DE1071086B

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Publication number: DE1071086B
Application number: DENDAT1071086D
Authority: DE
Publication date: 1959-12-17

Description

CO 7D

DEUTSCHES

kl. 12 ρ 4

INTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

B 47148 IVb/12p

ANMELDETAG: 14. DEZEMBER 1957

BEKANNTMACHUNG
DERANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 17. DEZEMBER 1959

Es wurde gefunden, daß man neue Hydrochloride basischer Carbaminsäureester erhält, wenn man Phenthiazin oder seine am Iminstickstoffatom nicht substituierten Derivate mit Salzen der Chlorkohlensäureester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

ClCO-R₁-N:

,H

¹R,

umsetzt. In der Formel bedeutet R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cyaraliphatischen Rest. R₁ und R₂ können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring geschlossen sein.

Außer Phenthiazin selbst seien z. B. durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkylreste oder Halogenatome substituierte Phenthiazine, wie 2-Chlorphenthiazin, 3-Chlorphenthiazin, 2-Methoxyphenthiazin, 3-Methoxyphenthiazin, 2-Acetylphenthiazin, 3-Acetylphenthiazin, genannt.

Aminoalkohole, von denen sich die Ester der oben angegebenen allgemeinen Formel herleiten, können z. B. Äthanolamin oder das am Stickstoffatom durch einen Alkvlrest substituierte Äthanolamin, die unsubstituierten und am Stickstoffatom durch einen Alkylrest substituierten Propanolamine, Butanolamine und noch längerkettige Alkanolamine sein. Der Alkylsubstituent kann aliphatisch oder cycloaliphatisch sein, R₁ und R₂ können aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, wie es z. B. im Hydroxypyrrolidin oder -piperidin der Fall ist. Die Heterocyclen können noch weitere Heteroatome enthalten. Gemeinsam ist den Aminoalkoholen die primäre oder sekundäre Aminogruppe. Im einzelnen seien beispielsweise genannt: Äthanolamin, N-Methyläthanolamin, N-Äthyläthanolamin, N-Propyläthanolamin, N-Butyläthanolamin, y-Propanolamin, Isopropanolamin, /S-Oxäthylimidazol.

Die Salze der Chlorkohlensäureester von Aminoalkoholen, die mit den Phenthiazinen umgesetzt werden, erhält man z. B. nach dem Verfahren des Patentes 860063, indem man die Aminoalkohole in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, löst oder emulgiert und mit Verbindungen, wie Halogenwasserstoff, Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren, umsetzt. Das so erhaltene Salz des Aminoalkohols wird nun in der Kälte mit Phosgen in den Chlorkohlensäureester übergeführt. Nach Entfernen des überschüssigen Phosgens und des Lösungsmittels erhält man die Hydrochloride der basisch substituierten Chlorkohlensäureester als in der Kälte beständige Substanzen.

Verfahren zur Herstellung

von Hydrochloriden basischer

Carbaminsäureester

Anmelder: ;

Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Dr. Herbert Friederich, Worms,

Johanna Bindig, Frankenthal (Pfalz),

und Dr. med. August Amann, Ludwigshafen/Rhein, sind als Erfinder genannt worden

Entsprechend der Reaktionsgleichung

Phenthiazinrest 'NB +Cl-C-O-R₁-N;

Phenthiazinrest /N-C-O-R₁-N:

,H

■R.

■HC1 +HCl

werden die Reaktionsteilnehmer in molarem Verhältnis angewandt; doch kann im Einzelfalle zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit auch der Überschuß eines Reaktionsteilnehmers vorteilhaft sein. Überschüssiges Phenthiazin oder, wenn der Chlorkohlensäureester im Überschuß vorhanden war, der Aminoalkohol können in reiner Form zurückgewonnen werden. Daher ist es auch bei äquimolekularen Mengen nicht erforderlich, die Umsetzung bis zum völligen Verbrauch der Reaktionsteilnehmer zu treiben. Wenn man noch schonendere Bedingungen einhalten will, kann es sogar zweckmäßig sein, von quantitativer Umsetzung abzusehen.

Die Phenthiazine können mit den Chlorkohlensäureestern zwischen Raumtemperatur und 200° C — je nach Reaktionsfreudigkeit der Reaktionsteilnehmer — umgesetzt werden. Man muß jedoch berücksichtigen, daß sich die Chlorkohlensäureester der Hydrochloride von

909 689/557

Aminoalkoholen bei höheren Temperaturen zersetzen können.

Es ist häufig vorteilhaft, besonders bei höheren Temperaturen, die Umsetzung , in Gegenwart eines Überscnusses von Chlorwasserstoff, Kohlenoxyd und/oder Kohlendioxyd vor sich gehen zu lassen. Durch diese Maßnahme wird eine Zersetzung der Chlorkohlensäureester zurückgedrängt. Chlorwasserstoff erhöht überdies die Umsetzungsgeschwindigkeit.

Die Konzentration an Chlorwasserstoff kann zwischen 5 und SO Gewichtsprozent der angewandten Menge Chlorkohlensäureesterhydrochlorid betragen. Der Kohlenoxyddruck kann in weiten Grenzen, zwischen Atmosphärendruck und beispielsweise 200 Atmosphären, variiert werden.

Die Umsetzung kann auch durch Friedel-Crafts-Katalysatoren gefördert werden. Von diesen ist Aluminiumchlorid besonders geeignet.

Die erforderlichen Reaktionszeiten hängen von der Reaktionsfreudigkeit der Teilnehmer, von der angewandten Temperatur und vom gewünschten Grad der Umsetzung ab. Im allgemeinen betragen sie bis 60 Stunden, können jedoch bei Umsetzungen bei Raumtemperatur verlängert werden und andererseits bei höheren Temperaturen verkürzt werden.

Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, daß man die Umsetzung in Halogenkohlenwasserstoffen,

z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, als Lösungs- oder Dispersionsmittel vornimmt. . :

Das Verfahren nach dieser Erfindung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich ausgeführt werden. Bei diskontinuierlichem Verfahren kann es vorteilhaft sein, den Chlorkohlensäureester entsprechend seinem Verbrauch dem Umsetzungsgemisch zuzugeben.

Die neuen Verbindungen sind therapeutisch wertvoll.

ίο So hat z. B. das Hydrochlorid des 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäure-(3'-amino)-propylesters bei narkotisierten Katzen, Kaninchen oder Ratten nach intravenöser Verabreichung in Dosen ab 0,1 mg starke und lang andauernde Blutdrucksteigerung zur Folge. Die Verbindungen wirken auch ausgezeichnet schmerzstillend.

Die Überlegenheit der neuen Verbindungen mit primärer oder sekundärer Aminogruppe in der Seitenkette über die bisher bekannten Substanzen mit tertiärer Aminogruppe zeigen die beiden folgenden Tabellen, in denen jeweils die Wirksamkeit der neuen Substanz derjenigen der entsprechenden bekannten Verbindung gegenübergestellt wird.

Die Versuche wurden bei mit Äthylurethan narkotisierten Ratten durchgeführt. Den 140 bis 180 g schweren

Tieren wurden je 1,5 g Äthylurethan/kg subkutan injiziert. Sodann wurde je Tier 1 mg einer der Testsubstanzen intravenös verabreicht.

Tabelle 1

	Bisher bekannt	^Xcr	/CH₃	•HC1	^XCH₃	y\/^s\/\	\/	\_c	Neu
		COO — CH₂- CH₂-n(		^. /\ -/	COO-	CH₂
Substanz	Ws/					ι _H
	keine Wirkung			10	-CH₂-N^ -HCl
			16	CH₃
Blutdrucksteige rung in mm Hg	ieine Wirkung
Dauer der Blut drucksteigerung in Minuten

Tabelle 2

	Bisher bekannt	\/	W	\_C1 /CH₃	50	Neu	C	CC	\ Cl
Substanz	COO-CH₂-CHg-CH₂-N^ -HCl		COO-CH₂-CH₂-CH₂-Nh₂-HCI
	CH₃
	.3	60 bis 70
Blutdrucksteige rung in mm Hg
Dauer der Blut drucksteigerung in Minuten
>60

Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

In 342 Teilen Chloroform werden 38 Teile y-Aminopropanol gelöst. Bei 0 bis + 5° C leitet man unter Rühren

19 Teile Chlorwasserstoff ein und anschließend bei — 10° C 60 Teile Phosgen. Nach beendetem Einleiten läßt man 1 bis 2 Stunden bei 0 bis +5⁰C nachreagieren und entfernt dann im Vakuum unter Stickstoff das Chloroform. Man erhält 86 Teile weißes kristallines y-Aminopropylchlorkohlensäureesterhydrochlorid.

35 Teile dieses Hydrochlorids werden mit 20 Teilen Phenthiazin und 120 Teilen Chloroform, in denen zuvor in der Kälte 5 Teile Chlorwasserstoff gelöst wurden, in einem säurefesten Autoklav 20 Stunden auf 75° C erhitzt. Nach Ab destillieren des Chloroforms vom dickflüssigen Reaktionsprodukt wird der Rückstand partieweise mit insgesamt 1300 Teilen 10%iger wäßriger Salzsäure heiß ausgezogen. Der Filterrückstand wird nach Waschen mit Wasser getrocknet. Man erhält 6,6 Teile Phenthiazin zurück.

Der nach Erkalten der salzsauren Auszüge ausfallende Niederschlag wird nach Absaugen und Trocknen in Methanol gelöst. Nach Reinigung mittels Tierkohle und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 17,5 Teile weißes Phenthiazin-10-carbonsäure-(3'-amino)-propylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227° C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

20 Teile Phenthiazin und 35 Teile y-Aminopropylchlorkohlensäureesterhydrochlorid werden zusammen mit 200 Teilen Chloroform 50 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß unter Rückflußkühlung gekocht. Nach Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum unter Stickstoff wird der Rückstand partieweise mit insgesamt 1300|Teilen 10°/₀iger wäßriger Salzsäure ausgekocht und abgesaugt. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11 Teile Phenthiazin zurück.

Die Niederschläge der wäßrig-salzsauren Auszüge werden nach dem Trocknen in Methanol gelöst. Nach Reinigung mit Tierkohle entfernt man das Lösungsmittel und erhält 11 Teile weißes Phenthiazin-10-carbonsäure-(3'-amino)-propylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 225° C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

23 Teile 3-Chlorphenthiazin und 35 Teile y-Aminopropylchlorkohlensäureesterhydrochlorid werden mit 120 Teilen Chloroform, in denen vorher 5 Teile Chlorwasserstoff gelöst wurden, in einem säurefesten Autoklav

20 Stunden auf 70° C erhitzt. Vom breiartigen Reaktionsprodukt entfernt man im Vakuum unter Stickstoff das Chloroform und kocht den Rückstand partieweise mit insgesamt 600 Teilen Wasser aus. Nach dem Trocknen des Filterrückstandes erhält man 10 Teile 3-Chlorphenthiazin zurück.

Die Niederschläge der wäßrigen Auszüge werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und man erhält 15,5 Teile weißes 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäure-(3'-amino)-propylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223° C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

11 Teile 3-Chlorphenthiazin, 17 Teile y-Aminopropylchlorkohlensäureester-hydrochlorid und 2,8 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden zusammen mit 120 Teilen Chloroform in einem säurefesten Autoklav 20 Stunden auf 75° C erhitzt.

Nach Abdestillieren des Chloroforms vom Reaktionsprodukt wird der Rückstand dreimal mit 100 Teilen Wasser ausgekocht und abgesaugt. Der Filterrückstand wird getrocknet, und man erhält 8 Teile 3-Chlorphenthiazin zurück.

Der nach Erkalten der wäßrigen Auszüge ausfallende Niederschlag wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und man erhält 3,5 Teile weißes kristallines 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäure- (3'-amino) -propylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218 bis 219° C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird in analoger Weise das Hydrochlorid des Methylaminoäthylchlorkohlensäureesters hergestellt.
35 Teile Methylaminoäthylchlorkohlensäureester-hydrochlorid, 23 Teile 3-Chlorphenthiazin und 120 Teile Chloroform, in denen zuvor 5 Teile Chlorwasserstoff in der Kälte gelöst wurden, werden in einem säurefesten Autoklav 10 Stunden auf 90° C erhitzt. Nach Abdestillieren des Chloroforms vom Reaktionsprodukt wird der Rückstand zweimal mit je 200 Teilen lO^ger wäßriger Salzsäure und zweimal mit je 100 Teilen Wasser ausgekocht und abgesaugt. Der Filterrückstand wird getrocknet, und man erhält 20 Teile 3-Chlorphenthiazin zurück.
Der Niederschlag der salzsauren und wäßrigen Auszüge wird getrocknet und aus Butanol umkristallisiert. Man erhält 2,0 Teile weißes kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 224° C (unter Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basischer Carbaminsäureester von Iminen, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenthiazin oder seine am Iminstickstoffatom nicht substituierten Derivate mit Salzen der Chlorkohlensäureester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

.H

ClCO-R₁-N:

umsetzt, worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest bedeutet oder worin R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Halogenkohlenwasserstoffen als Lösungs- bzw. Dispersionsmittel vornimmt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Chlorwasserstoff vornimmt.

In· Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 666 457;
österreichische Patentschrift Nr. 193 885.