DE1070163B - Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Diketoverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von aliphatischen DiketoverbindungenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
kl. 12 ο 10 * φ
B 49479 IVb/12 ο
Il E KANNTMACH UNG
DER ANitfELütJNG
UND AUSGABE DEK
AUSLEGESCHRIPT:
3. DEZEMBER 1959
Es ist bekannt, daß man das Enamin aus Cyclohexanon und Pyrrolidin mit Benzoylchlorid acylieren und durch
hydrolytische Abspaltung des Pyrrolidin» in das 2-Benzoylcyclohexanon überführen kann. Es wurde auch schon
vorgeschlagen, solche Umsetzungen in einem indifferenten
Lösungsmittel durchzufuhren, das eine Reaktion im
homogenen System ermöglicht.
Es wurde nun gefunden, daß man wertvolle, aliphatische Diketovcrbindungen erhält, wenn man Enamine
aus cycloaliphatischen Ketonen und sekundären Aminen in einem indifferenten, homogenes Reaktionsmedium
schaffenden Lösungsmittel bei mäßig erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines tertiären Amins mit aliphatischen
Carbonsäurehalogenide!! oder Dicarbonsäuredihalogenidcn
in einem solchen Mengenverhältnis umsetzt, daß auf ein Molekül Enamin mindestens drei, vorzugsweise
aber vier Säurehalogenidgruppen entfallen, den Aminrest durch Säurehydrolyse abspaltet, die so erhaltene
1,3,5-Triketoverbindung, vorteilhaft in Gegenwart eines Glykolmonoalkyläthers, einer Alkalispaltung unterwirft
und die entstehende /?-Ketosäure decarboxyliert.
Man erhält aus den 1,3,5-Trikctovcrbindiingen durch
Alkalispaltung und Decarboxylierung symmetrische oder asymmetrische Diketone, wenn die Diacylierung des
cycloaliphiitischen Enamins mit zwei gleichen oder verschiedenen
Monocarbonsäurehalogeniden vorgenommen war. Die Spaltung der 1,3,5-Triketoverbindung führt zu
einer Diketocarbonsäure, wenn das Enamin mit einem Monocarbonsäurechlorid und einem Dicarbonsäuredichlorid
umgesetzt wurde, und zu einer Diketodicarbonsäure, wenn die Diacylierung mit 2 Molekülen Dicarbonsäurcdichlorid
vorgenommen war.
Man sollte erwarten, daß bei der Diacylierung der Enamine, der Reaktionsgleichung entsprechend, zwei Säurehalogenidgruppen
je Molekül Enamin nötig sind. Es zeigte sich jedoch überraschend, daß bei einem solchen
Moiverhältnis nur geringe Ausbeuten an diacylierten Enaminen erhalten werden. Bessere Ergebnisse erzielt
man, wenn man drei, und optimale, wenn man vier Säurehalogenidgruppen je Molekül Enamin anwendet.
Für die Herstellung der Enamine geeignete cyclische Ketone sind z. B. Cyclopentanon und Cyclohexanon.
Auch alkylsubstituierte j Ketone können verwendet werden,
sofern die Kohlenstoffatome in α- und a'-Stellung
unsubstituiert sind.
Als Aminkomponenten kommen sekundäre aliphatisch« und besonders cycloaliphatische Amine, wie Pyrrolidin
und Piperidin, in Frage. Auch Ringamine mit Heteroatomen,
wie Morpholin, sind geeignet.
Als indifferente, homogenes Reaktionsmedium schaffende Lösungsmittel kommen vornehmlich Chlorkohlenwasserstoffe,
wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Betracht.
Als Säurehalogenide werden vorzugsweise die Chloride Verfahren zur Herstellung
von aliphatischen Diketoverbindungen
Anmelder:
Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft,
Ludwigshafen/Rhein
Dr. Siegfried Hünig, Marburg/Lahn, ist als Erfinder genannt worden
von gesättigten oder iingcsättigten, geradkettigen oder
verzweigten Fettsäuren, z. B. Propionylchlorid, Capronsäurechlorid oder Laurinsäurcchlorid, verwendet. Geeignete
Dicarbonsäuredihalogenide sind z. B. Adipinsäuredichlorid und Korksäuredichlorid. Man kann auch substituierte
Carbonsäurehalogenide oder Dicarbonsäuredihalogenide umsetzen, sofern die Substituenten die Reaktion nicht stören. Als Beispiel hierfür sei Adipinsäureäthylesterchlorid
genannt.
Als Amine, in deren Gegenwart die Acylierung stattfindet, eignen sich tertiäre aliphatische Amine, wie Tnäthylamin,
Tripropylamin und Tributylamin.
Die Abspaltung des Aminrestes nimmt man vorteilhaft
mit 10- bis 30°/0iger Salzsäure oder Schwefelsäure vor.
Bei der Alkalispaltung der 1,3,5-Triketoverbindung
kommen als Glykolmonoalkyläther vorzugsweise diejenigen mit niederen Alkylresten, wie Äthylcnglykolmonomethyläther
und Äthylenglykolmonoäthyläther, in Frage.
Ztir Decarboxylierung der /?-Ketosäuren genügt im
allgemeinen kurzzeitiges Erhitzen mit verdünnter Mineralsäure.
Man führt die Umsetzung beispielsweise so durch, daß man zu einer Lösung des nach bekannten Methoden hergestellten
Enamins und der äquimolekularen Menge einer tertiären Base in der 5- bis I5fachcn Menge trockenen
Chloroforms die doppelte molare Menge des Carbonsäurechlorids langsam zugibt. Man rührt und sorgt dafür, daß
die Temperatur etwa 40° C nicht überschreitet. Dann erhitzt man auf Rückflußtemperatur und läßt nacheinander
die molare Menge tertiäres Amin, die doppelte molare Menge Carbonsäurechlorid und noch einmal die
doppelte molare Menge tertiäres Amin — alle in Chloroform gelöst — im Verlauf einiger Stunden zufließen.
Danach wird zur Beendigung der lirfM^
weitere Stunden erhitzt.
Durch die eben beschriebene Arbeitsweise ist es möglich, die beiden Acylierungen in u- und a'-SteUung
getrennt durchzuführen. Auf diese Weise lassen sich Enamine mit zwei verschiedenen Acylresten substituieren.
Im Beispiel 2 werden in Cyclohexanon auf diese Weise der Propionyl- und der Lauroylrest eingeführt. Man
kommt auf diese Weise durch Alkalispaltung des Trikot ons zu eitiem unsymmetrischen Diketon. Zur Erzielung
guter Ausbeuten ist es vorteilhaft, die Zugabe des Säurechlorids und des tertiären Amins so vorzunehmen, daß
möglichst nicht beide gleichzeitig in hohen Konzentrationen vorliegen. Die Reaktionszeiten bei der zweiten
Acylierung lassen sich durch Verwendung eines höhersiedenden Lösungsmittels oder durch Umsetzung unter
Druck bei erhöhter Temperatur verkürzen.
Die Hydrolyse des diacylierten Enamins zum Triketon
kann man z. B. so vornehmen, daß man das Reaktionsgemisch einige Stunden in Gegenwart von 20- bis 3O°/Oiger
Salzsäure am Rückfluß erhitzt. In manchen Fällen, z. B. bei der Umsetzung von Enaminen mit Dicarbonsäuredichloridcn,
ist es empfehlenswert, vor der Säurehydrolyse eine Behandlung mit verdünnter Alkalilauge bei Raumtemperatur
oder mäßig erhöhter Temperatur vorzunehmen.
Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase verdampft man das Lösungsmittel und gewinnt das 1,3,5-Triketon,
im allgemeinen durch Destillation unter vermindertem Druck. Häufig erhält man als höhersiedendes Nebenprodukt
einen Enolester des 1,3,5-Triketons mit der vermutlichen
Formel
Il
R —C —O O O
! I Il R — c =r^>— c—R
(CH2)M
der durch vorsichtige Verseifung mit verdünnter Alkalilauge
praktisch quantitativ in das 1,3,5-Triketon übergeht. Aus diesem Grunde ist es empfehlenswert, die
Lösung, die man nach der Säurehydrolyse erhält, noch vor der Destillation mit verdünnter Alkalilauge zu behandeln.
Auf diese Weise geht der Enolester sicher in die 1,3,5-Triketoverbindung über.
Die Alkalispaltung der auf die beschriebene Weise erhältlichen 1,3,5-Triketone mit verdünnter Natronlauge
oder konzentrierter Kalilauge läßt sich beträchtlich erleichtern, wenn man die Spaltung in Gegenwart eines
Glykolmonoalkyläthers vornimmt. Zweckmäßig isoliert man zunächst das sich abscheidende Natriumsalz der
/β-Ketosäure, das meistens schon beim Lösen in heißer, stark verdünnter Mineralsäure unter Decarboxylierung
in das Diketon übergeht. Die Abscheidung des Natriumsalzes der /?-Ketosäure läßt sich durch Zugabe anderer
Natriumsalze, z. B. Natriumacetat, vervollständigen.
Die bei der Durchführung des neuen Verfahrens erhältlichen
Diketone, Diketocarbonsäurcn und Diketodicarbonsäuren sind wertvolle Zwischenprodukte für Synthesen
pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Zu der Lösung von 8,4 Teilen 1-Morpholino-cyclohexen-(l)
und 5,0 Teilen Triäthylamin in 150 Teilen trockenem Chloroform wird im Laufe l/2 Stunde bei 35° C
eine Lösung von 9,3 Teilen Propionylchlorid in 40 Teilen Chloroform gegeben. Man erhitzt zum Sieden und gibt
nacheinander im Verlauf von 3 Stunden 5,0 Teile Triäthylamin, gelöst in 45 Teilen Chloroform, 9,3 Teile Propionylchlorid
in 60 Teilen Chloroform und 10,1 Teile Triäthylamin in 75 Teilen Chloroform zu dem Gemisch.
Das Erhitzen unter Rückfluß wird weitere 4 Stunden fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man dann
82 Teile 20°/^β Salzsäure und erhitzt 6a/2 Stunden unter
Rückfluß. Man schüttelt die Chloroformschicht mit
ίο Wasser bis zur annähernd neutralen Reaktion. Die
wäßrige Phase wird mit so viel verdünnter Natronlauge versetzt, daß sie einen pn-Wert von 5 bis 6 besitzt, und
mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chlotoformlösungcn werden vereinigt, das Chloroform verdampft
1S und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält 8,1 Teile 2,6-Dipropionyl-cyclohexanon vom
Siedepunkt 127 bis 135° C/0,3 Torr. Die Ausbeute beträgt 77°/0 der Theorie.
Eine Lösung von 1,05 Teilen 2,6-Dipropionyl-cyclohexanon,
1 Teil Natriumhydroxyd und 1 Teil Natriumacetat in 4 Teilen Wasser und 6 Teilen Äthylenglykolmonomethyläther
wird 3 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man den ausgeschiedenen
Niederschlag ab, erhitzt das Filtrat weitere 30 Minuten zum Sieden und vereinigt den auf diese Weise gewonnenen
geringen zweiten Anteil mit der Hauptmenge. Das so gewonnene Produkt wird in 150 Teilen 0,5 n-Salzsäure
heiß gelöst und die Lösung 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach
alkalischen Reaktion und schüttelt nach dem Erkalten mit Chloroform aus. Man erhält nach dem Verdampfen
0,3 Teile eines erstarrenden Rückstandes, aus den Mutterlaugen lassen sich noch weitere 0,04 Teile gewinnen. Das
. Undecandion-(3,9) hat nach Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 65 bis 660C, die Ausbeute beträgt
37% der Theorie.
Äquivalentgewichtsbestimmung durch Carbonylgruppentitration:
Berechnet 92,15
Berechnet 92,15
gefunden 92
Zu einer Lösung von 16,7 Teilen 1-Morpholinocyclohexen-(l)
und 10,1 Teilen Triäthylamin in 300 Teilen
♦5 Chloroform werden bei 350C unter Rühren innerhalb
1 Stunde zunächst eine Lösung von 26,3 Teilen Lauroylchlorid in 60 Teilen Chloroform und dann eine Lösung
von 9,3 Teilen Propionylchlorid in 60 Teilen Chloroform gegeben. Man erhitzt zum Sieden und setzt nacheinander
innerhalb von 21I2 Stunden Lösungen von 10,1 Teilen
Triäthylamin in 90 Teilen Chloroform, von 18,5 Teilen Propionylchlorid in 120 Teilen Chloroform und von
20,2 Teilen Triäthylamin in 150 Teilen Chloroform zu. Dann hält man das Gemisch noch 2 Stunden am Sieden.
Man fügt dem Gemisch 50 Teile Wasser zu und rührt es 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur, versetzt dann
mit 120 Teilen konzentrierter Salzsäure und setzt das Rühren unter Rückfluß noch 6 Stunden fort. Nach dem
Erkalten arbeitet man auf wie im Beispiel 1, löst jedoch den Eindampfrückstand vor der Vakuumdestillation noch
einmal in Alkohol, gibt η-Natronlauge bis zur bleibenden alkalischen Reaktion dazu und läßt 2 Stunden stehen.
Man erhält durch Destillation 15,6 Teile 2-Lauroyl-6-propionyl-cyclohexanon,
dessen Hauptmenge zwischen 170 und 1950C bei 0,05 Torr übergeht.
Eine Lösung von 3,0 Teilen 2-Lauroyl-6-propionylcyclohexanon und 0,92 Teilen Natriumhydroxyd in einem
Gemisch von 4 Teilen Wasser und 11 Teilen Dialkylenglykolmonomethyläther wird 1 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Die nach dem Erkalten ausgeschiedene halbfeste
Claims (1)
- 5 6Masse wird in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Öles. Sein Spektrum entspricht dem der anderenSalzsäure angesäuert und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. 2,6-Diacylcyclo-hexanone.Man gibt verdünnte Natronlauge bis zur schwach alka- 7,1 Teile dieses Produktes werden in einer Lösung vonlischen Reaktion hinzu und läßt erkalten. Man isoliert 4,8 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gelöst1,4 Teile kristallisiertes Eicosandion-(3,9), das nach S und die Lösimg 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. ManKristallisation aus Petroläther einen Schmelzpunkt von schüttelt zweimal mit Äther aus und säuert die wäßrige78 bis 810C besitzt. Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält 3,2 TeileÄquivalentgcwichtsbestimmung durch Carbonylgrup- eines hellbraunen Produktes, das nach Umkristallisierenpenetration: aus Benzol fast farblose Kristalle ergibt. Die 6,12-Dioxo-Berechnet 155,3 io heptadecandisäure schmilzt bei 131,5 bis 1330C.gefunden 155 Äquivalentgewichtsbestimmungen_ . . , , durch Carbonylgruppentitration:Beispiel 3 berechnet 165Zu der siedenden Lösung von 36,6 Teilen Adipin- gefunden 164säuredichlorid in 600 Teilen Chloroform wird im Verlauf 15 durch Caiboxylgruppentitration:von 2 Stunden eine Lösung von 16,7 Teilen 1-Morpholino- berechnet 165cyclohexen-(l) in 75 Teilen Chloroform und danach inner- gefunden 164halb von 4 Stunden eine Lösung λ'οη 4,0 Teilen Triäthyl-amin in 105 Teilen Chloroform gegeben. Man hält das Patentanspruch:braungefärbte Gemisch weitere lx/2 Stunden am Sieden. »0Das erkaltete Reaktionsgemisch wird dreimal mit Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Di-0,5 o/oiger Salzsäure ausgeschüttelt und dann 1 Stunde mit ketoverbindungcn, dadurch gekennzeichnet, daß man100 Teilen 2 η-Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt. Enamine aus cycloaliphatischen Ketonen und sekun-Danach setzt man 30 Teile Wasser und 325 Teile konzen- dären Aminen in einem indifferenten, homogenestrierte Salzsäure zu und erhitzt 6 Stunden unter Rück- 25 Reaktionsmedium schaffenden Lösungsmittel beifluß, wobei gut gerührt wird. mäßig erhöhter Temperatur und in Gegenwart einesNach dem Verdampfen des Chloroforms erhält man tertiären Amins mit aliphatischen Carbonsäure-30 Teile eines viskosen Produktes, das in 350 Teilen halogeniden oder Dicarbonsäuredihalogeniden in einem Äthanol gelöst wird. Aus dieser Lösung fällt man durch solchen Mengenverhältnis umsetzt, daß auf ein Mole-Zugabe einer Lösung von 40 Teilen Kupfer(II)-acetat in 30 kül Enamin mindestens drei, vorzugsweise aber vier heißem Wasser und anschließendes Verdünnen mit Wasser Säurehalogenidgruppen entfallen, den Aminrest durch 14 Teile des Kupfersalzes des 2,6-Bis-(ft>-carboxy-vale- Säurehydrolyse abspaltet, die so erhaltene 1,3,5-Triroyl)-cyclohexanons. Durch Zersetzung mit verdünnter ketoverbindung einer Alkalispaltung, vorteilhaft in Schwefelsäure erhält man 8,0 Teile 2,6-Bis-(eo-carboxy- Gegenwart eines Glykolmonoalkylätners, unterwirft valeroyl)-cyclohexanon in Form eines hochviskosen 35 und die entstehende /?-Ketosäure decarboxyliert.© 909 687/408 11.59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1070163B true DE1070163B (de) | 1959-12-03 |
Family
ID=595122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1070163D Pending DE1070163B (de) | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Diketoverbindungen |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1070163B (de) |
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0
- DE DENDAT1070163D patent/DE1070163B/de active Pending
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