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Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Zubereitungen von dilorierten
Dioxydiphenylmethanen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
stabiler, wäßriger Zubereitungen chlorierter Dioxydiphenylmethane, z. B. von 2,2'-Dioxy-5,3'-dichlordiphenylmethan
oder von 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan.
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Die genannten Verbindungen werden infolge ihrer ausgezeichneten antibakteriellen
und antimykotischen Wirksamkeit bereits als Desinfektionsmittel verwendet. Ein Nachteil
für ihre therapeutische Verwendung in Form von Lösungen, Pudern, Salben usw. ist
jedoch ihre äußerst geringe Wasserlöslichkeit. Bei 25"C lösen sich in 100 ccm Wasser
nur 0,003 g 2,2'-Dioxy-5,5'dichlordiphenylmethan, von 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan
ist in der gleichen Menge Wasser weniger als 0,001 g löslich. Die Verbindungen lösen
sich zwar in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Aceton, Benzol, Toluol usw.
sowie in verdünnter wäßriger Lauge; solche Lösungen sind jedoch verständlicherweise
für therapeutische Zwecke nicht verwendbar.
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Die Haut besitzt normalerweise einen gewissen Säuremantel, der einen
physiologischen Schutz gegen Infektionen darstellt. Eine Verschiebung nach der alkalischen
Seite hin wird nur durch krankhafte Veränderungen, wie Pyodermien, Furunkulosen
und andere infizierte Dermatosen sowie durch Stoffwechselerkrankungen hervorgerufen.
Es ist daher zweckmäßig, in solchen Fällen den p-Wert der anzuwendenden Arzneimittelform
leicht sauer oder neutral zu erhalten. Es ist außerdem erforderlich, daß sich die
antibakteriell oder antimykotisch wirkende Substanz am Einwirkungsort in der vorhandenen
Körperflüssigkeit ohne weiteres auflöst, um eine optimale Wirkung entfalten zu können.
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Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß praktisch
unbegrenzt haltbare, neutrale oder schwach sauer reagierende wäßrige Lösungen, die
also den obengenannten Anforderungen völlig entsprechen, erhalten werden können,
wenn man Salze von aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel
in der Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen,
dessen Kohlenstoffkette durch Sauerstoffatome oder Iminogruppen unterbrochen sein
kann, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe
und R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen niederen Oxyalkylrest bedeutet,
als Lösungsvermittler verwendet. Sämtliche neutralen oder schwach sauren Salze mit
Salzsäure oder Schwefelsäure sind in gleicher Weise verwendbar; enthält der Rest
R, eine Carboxylgruppe, können Jelbstverständlich geeignete Salze mit anorganischen
Basen Verwendung
finden. Die Herstellung der Lösungen erfolgt am bequemsten in der
Weise, daß das chlorierte Dioxydiphenylmethan zusammen mit dem Lösungsvermittler
in wenig Alkohol vorgelöst und die alkoholische Lösung hierauf mit Wasser verdünnt
wird. Falls die Anwesenheit auch geringerer Mengen von Alkohol unerwünscht ist,
erreicht man eine Auflösung ohne weiteres durch längeres Schütteln. Unterwirft man
eine wäßrig-alkoholische Lösung des chlorierten Dioxydiphenylmethans und des Lösungsvermittlers
der Gefriertrocknung, so erhält man ein Produkt, das sich momentan in Wasser klar
löst.
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Erfindungsgemäß können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet
werden: N,N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-cocosfettaminhydrochlorid,
n-Octyl-di-(aminoäthyl) -glycin-hydrochlorid, N-dodecyl-aminoessigsaures Natrium
und N-dodecylß-aminopropionsaures Natrium. Im allgemeinen genügt die 2- bis 3fache
Menge an Lösungsvermittler, bezogen auf die Gewichtsmenge an Wirksubstanz. Es lassen
sich auf diese Weise bis zu 20/dge wäßrige Lösungen herstellen; für medizinische
Zwecke ist jedoch eine Erhöhung der Konzentration über 0,5 0/o nicht erforderlich,
da solche Lösungen bereits eine sehr hohe bakteriostatische un fungistatische Wirksamkeit
aufweisen und höhere Konzentrationen Reizerscheinungen hervorrufen können.
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Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösungsvermittler ist
die Tatsache, daß sie selbst antibakteriell und antimykotisch wirksam sind, so daß
die Wirkung der chlorierten Dioxydiphenylmethane noch wesentlich verstärkt werden
kann.
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Die erfindungsgemäßen Lösungsvermittler dienen nicht nur zur Herstellung
von wäßrigen Lösungen, sondern sie führen auch. wenn sie in Salben, Tabletten, Suppositorien
usw. eingearbeitet werden, zu einer sofortigen Lösung der
Wirksubstanz
am Applikationsort in der entsprechenden Iiörperflüssigkeit, wodurch im Verein mit
ihrer eigenen Wirksamkeit die C'irkung der Präparate erheblich verbessert wird.
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Beispiel 1 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden zusammen
mit 100 mg N.N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid in 0,5 ml Äthanol gelöst,
hierauf wird mit destilliertem Wasser auf lOml aufgefüllt. Es entsteht eine wasserklare,
praktisch unbegrenzt haltbare Lösung.
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Beispiel 2 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3'-4,Q'4,6'-hexachlordiphenylmethan
werden zusammen mit 100 mg N,N-Dimethyl äthoxydodecylamin-hydrochlorid in 0,5 ml
Äthanol gelöst; die alkoholische Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml
aufgefüllt.
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Beispiel 3 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in
0,ã ml Äthanol gelöst, 1 ml einer 200/igen wäßrigen Lösung von N,N-Dimethyl-cocosfettamin-hydrochlorid
zugegeben und hierauf mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 4 50 mg 2,2'-Dioxy-5 ,5'-dichlordiphenylmethan werden in
0,5 ml Äthanol gelöst, 2 ml einer 35°/Oigen wäßrigen Lösung von n-Octyl-di-<aminoäthyl)
-glycin-hydrochlorid zugegeben und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 5 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan
werden zusammen mit 65 mg N-dodecyl-ß-aminopropionsaurem Natrium in 0,5 ml Äthanol
gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 6 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in
2 ml einer 350igen wäßrigen Lösung von n-()ctyl-di-(aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid
unter leichtem Erwärmen und Schütteln gelöst, anschließend wird mit destilliertem
Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 7 250 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4' ,6,6'-hexachlordiphenylme
than werden mit 325 mg N-dodecyl-aminoessigsaurem Natrium in 5 ml Äthanol gelöst,
mit destilliertem Wasser auf 40 ml aufgefüllt und die Lösung der Gefriertrocknung
unterworfen. Die erhaltene Trockensubstanz löst sich leicht in 40 ml destilliertem
Wasser.
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Beispiel 8 50 mg 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenylmethan werden in
2 ml einer 350/gen wäßrigen Lösung von n-Octyl-di-(aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid
unter leichtem Er-
wärmen und Schütteln gelöst, mit 50 mg Neomycinsulfat ersetzt
und mit destilliertem Nasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 9 50 mg 2,2'-Diosy-S.S'-dichlordiphenylmethan werden mit
100 mg N,N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid und 30 mg Cetylpyridiniumchlorid
in 0,75 mol Äthanol gelöst, die Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt;
sie ist beliebig verdünnbar.
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Beispiel 10 50 mg 2,2'-Dioxy-ã,5'-dichlordiphenylmethan werden in
0,5 ml Äthanol gelöst; dazu wird eine Lösung von 105 mg N,N-Dimethyl-äthoxy-dodecyl-aminsulfat
in 9 ml destilliertem Wasser gegeben und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
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Beispiel 11 50 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan
werden zusammen mit 65 mg des Ammoniumsalzes der N-Dodecyl-,B-aminopropionsäure
analog Beispiel 3 in 0,5 ml Äthanol gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ml
aufgefüllt.
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Beispiel 12 250 mg 2,2'-Dioxy-3,3',4,4',6,6'-hexachlordiphenylmethan
werden mit 330 mg des Magnesiumsalzes des N-Dodecylglycins in 5 ml Alkohol gelöst
und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt.
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Beispiel 13 50 mg 2,2'-Dioxv-ã,5'-dichlordiphenylmethan werden mit
700 mg des Calciumsalzes des n-Octyl-di-(aminomethyl)-glycins in 2,5 ml Alkohol
gelöst und mit Wasser auf 20 ml aufgefüllt.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger
Zubereitungen chlorierter Dioxydiphenylmethane, dadurch gekennzeichnet, daß als
Lösungsvermittler Salze aliphatischer Amine der allgemeinen Formel
in der Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen,
dessen Kohlenstoffkette durch Sauerstoffatome oder Iminogruppen unterbrochen sein
kann, R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe
und R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder einen niederen Oxyalkylrest bedeutet,
verwendet werden.