DE1060866B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten

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DE1060866B
DE1060866B DES56008A DES0056008A DE1060866B DE 1060866 B DE1060866 B DE 1060866B DE S56008 A DES56008 A DE S56008A DE S0056008 A DES0056008 A DE S0056008A DE 1060866 B DE1060866 B DE 1060866B
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DE
Germany
Prior art keywords
piperidyl
preparation
formula
pyrazolone derivatives
therapeutically useful
Prior art date
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Pending
Application number
DES56008A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Ernst Jucker
Dr Anton Ebnoether
Dr J Adolf Lindenmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
Es wurde gefunden, daß man zu neuen Pyrazolonderivaten der Formell
R3 ο
O = C
C-R2
NH
in der R1 einen niedrigen Alkyl-, R2 einen Aryl- und R3 einen Alidnylrest bedeutet, gelangen kann, wenn man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II
1-UT H >—NH-NH2
II
in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit /?-Ketosäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel III
R9-CO-CHRo-COX
III
in der R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und X für eine 0-Alkylgruppe, die Hydroxyl- oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
Als Ausgangsmaterialien können N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazine der Formel II verwendet werden, in denen die Alkylgruppe z. B. für Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.
In den /?-Ketosäuren bzw. deren Derivaten der Formel III kann R2 für einen Arylrest, wie z. B. die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, stehen. R3 steht für eine Alkinylgruppe, d. h. einen aliphatischen, eine acetylenisch-ungesättigte Bindung enthaltenden Rest, z. B. den Propin-(2)-ylrest. Es können jeweils die freien /J-Ketosäuren, ihre Ester oder Amide, gegebenenfalls die substituierten Amide wie Anilide, Anwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. so durchgeführt werden, daß man bei Zimmertemperatur ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II mit einem ß-Ketosäureester der Formel III mischt und dann die Reaktionsmischung erhitzt, wobei man den sich bildenden Alkohol, gegebenenfalls im Vakuum, entfernt. Das Reaktionsprodukt kann dann aus dem Rückstand durch Umkristallisieren oder Destillation im Hochvakuum gereinigt werden. Die Reaktion kann auch in einem inerten Verdünnungsmittel durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Pyrazolonderivate sind wertvolle Pharmazeutika. Sie wirken bei geringer Toxizität analgetisch und antipyretisch und Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wertvollen
Pyrazolonderivaten
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. September und 1. November 1957
Dr. Ernst Jucker, Binningen,
Dr. Anton Ebnöther und Dr. J. Adolf Lindenmann,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
übertreffen das Dimethylaminoantipyxin an Wirksamkeit um das Mehrfache. Auch sind sie in ihrer närkdsepdtenzierenden Wirkung dem Dimethyläminoäntipyrin über^ legen. Bemerkenswert ist ihre geringe Toxizität selbst bei chronischer Verabreichung und somit auch ihre gute Verträglichkeit. Da sich die neuen Verbindungen ohne weiteres in ihre wasserlöslichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführen lassen, eignen sie sich auch besonders zur Verabreichung per os oder in Form hochkonzentrierter Lösungen für parenterale Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
6,7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 11,9 g <z-(Propin-(2)-yl)-benzoyl·essigsäure-äthylester werden 1J2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, 2 Stunden auf 110° C und läßt das Gemisch anschließend noch 1Z2 Stunde bei dieser Temperatur im Vakuum bei 12 mm Hg. Das harte, dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann in Äthanol heiß gelöst, wobei sich beim Erkalten das l-(Nr-Methyl-piperidyl-(4'))-3-phenyl-4-(propin-(2") -yl) -pyrazolon- (5) kristallin ausscheidet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Pyrazolonderivat bei 134 bis 136°C (Zersetzung).
909 560/416
Durch Versetzen einer methanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge Naphthalin-l,5-disulfonsäure wird dasl-(N-Methyl-piperidyl-(4')-3-phenyl-4-(propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5)-naphthalin-l'",5/"-disulfonat erhalten. F. 180° C (Zersetzung) aus Methanol.
Zu einer methanolischen Lösung von 1-(N-Methylpiperidyl- (4')) -3-phenyl-4- (propin- (2") -yl) -pyrazolon- (5) wird eine methanolische Lösung der äquivalenten Menge Oxalsäure zugesetzt. Man engt die Lösung auf ein kleines Volumen ein und läßt einige Tage stehen, wobei das neutrale Oxalat kristallin erhalten wird. F. etwa 140° C (Zersetzung).
Beispiel 2
Man versetzt bei Zimmertemperatur 4,0 g <z-(Propin-(2)-yl)-benzoyl-essigsäure in 8 ecm abs. Chloroform mit 2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und erwärmt das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 80° C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf 110° C erhitzt und darauf noch 30 Minuten im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur gehalten. Die harte, dunkelbraune Reaktionsmasse wird sodann in Äthanol heiß gelöst und langsam abgekühlt, wobei sich das 1 - (N-Methyl-piperidyl-^')) -3-phenyl-4-(propin- (2") -yl)-pyrazolon-(5) kristallin ausscheidet. Nach weiterem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Pyrazolonderivat bei 134 bis 136° C (Zersetzung).
Beispiel 3
2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 5,3 g a-(Propin-(2) -yl) - (p-chlorbenzoyl) -essigsäureäthylester werden zusammengegeben und 1Z2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, 3 Stunden auf 100° C und anschließend noch χ/2 Stunde im Vakuum bei 12 mm Hg auf 110° C. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann mit Äther verrieben, filtriert und der Filterrückstand, das Pyrazolonderivat, aus Äthanol zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 1 - (N-Methyl-piperidyl-(4')) -3- (p-chlorphenyl)-4- (propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5) bei 265 bis 267° C (Zersetzung).
Beispiel 4
2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 4,9 g a-(Propin-(2)-yl)-(p-toluyl)-essigsäureäthylester werden zusammengegeben und 1Z2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, Stunden auf 100° C und anschließend noch 1Z2 Stunde im Vakuum bei 12 mm Hg auf 110° C. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann mit Äther verrieben, filtriert, und der Filterrückstand, das Pyrazolonderivat, aus Benzol-Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther schmilzt das 1-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-3-(p-tolyl)-4-(propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5) bei 131 bis 134° C (Zersetzung) .

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten der Formel I
    C —R9
    NH
    in der R1 einen niedrigen Alkyl-, R2 einen Aryl- und R3 einen Alkinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II
    >—NH-NH9
    in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit /?-Ketosäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel III
    R2-CO-CHR3-COX
    in der R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und X für eine O-Alkylgruppe, die Hydroxyl- oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
    © 909 560/416 6.59
DES56008A 1957-09-25 1957-11-25 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten Pending DE1060866B (de)

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DE1236514B (de) * 1962-05-15 1967-03-16 Kali Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirksamen 4-Phenyl-5-n-propyl-pyrazolidon-(3)

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