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Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen mit blutzuckersenkender
Wirkung Es sind bereits Sulfonylurethane der Formel R-SOz-NH-COOC,H9 bekannt, worin
R z. B. einen p-Aminobenzol- oder Octylrest bedeutet. Diese Sulfonylurethane sollen
unter anderem als Heilmittel Verwendung finden.
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Es wurde nun gefunden, daß man Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender
Wirksamkeit erhält, wenn man Sulfonylisocyanate, die einen Naphthyl-(2)- bzw. einen
5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2)-rest enthalten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4
bis 8 Kohlenstoffatomen behandelt oder entsprechende Sulfonylurethane, die sich
von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen
umestert oder entsprechende Sulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert
ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen spaltet oder entsprechende
Sulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern,
die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, umsetzt.
Zur Umsetzung mit den Naphthyl-(2)- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthvl-(2)-sulfonylisocyanaten,
-sulfonylurethanen, -sulfonylharnstoffen bzw. -sulfonamiden können beispielsweise
die in der Patentschrift 1014 099 erwähnten aliphatischen Alkohole herangezogen
werden, etwa Butanol-(1), Butanol-(2), Methylpropanol-(1), Methylpropanol-(2), Pentanol-(1),
Pentanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, ferner Hexylalkohole, Heptyl-
und Octylalkohole.
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Die Verfahrenserzeugnisse bilden, was bisher noch nicht bekannt ist,
sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze,
eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika
besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch große Stabilität
und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
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Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer
Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet
werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere
durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch läßt sich die Wirkung
auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Die
genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden
bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des
Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der
Zuckerharnruhr dienen.
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Die Verfahrenserzeugnisse, beispielsweise das N-(Naphthyl-2-sulfonyl)-n-butyl-urethan
und dasN-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-n-butyl-urethan, sind als orale
Antidiabetika erheblich besser geeignet als die bekannten Verbindungen N-(n-Octan-sulfonyl)-n-butylurethan
und N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-n-butyl-urethan. So wurde nach vergleichender Prüfung
auf blutzuckersenkende Wirksamkeit durch Verabreichung von jeweils 400 mg/kg der
genannten Verbindungen am Kaninchen festgestellt, daß die Verfahrenserzeugnisse
eine stärkere und länger anhaltende Blutzuckersenkung bewirken. Dazu kommt, daß
das bekannte N-(n-Octan-sulfonyl)-n-butyl-urethan ganz erheblich toxischer ist als
beispielsweise das N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-n-butyl-urethan.
Weiterhin wurde bei vergleichender Prüfung nach subcutaner und oraler Verabreichung
an Mäuse, die mit einem pathogenen Stamm von Streptokokkus haemolyticus infiziert
worden waren, festgestellt, daß dem bekannten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-butylurethan-natriumsalz
im Gegensatz zu den Verfahrenserzeugnissen, beispielsweise dem N-(Naphthyl-2-sulfonyl)-butyl-urethan-natriumsalz,
ein chemotherapeutischer Effekt im Sinne einer Sulfonamidwirkung zukommt.
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Beispiel 1 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-n-butylurethan 44,2g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester,
16,8 g Triäthylamin und 400 ccm n-Butanol werden 20 Stunden zum Sieden erhitzt,
und anschließend wird das Butanol im Vakuum möglichst vollständig abdestilliert.
Der Rückstand wird mit einem Überschuß von verdünnter Salzsäure versetzt und die
organischen Anteile in Essigester aufgenommen. Die vereinigten Essigesterauszüge
werden nacheinander mit 2n-Salzsäure und
Wasser ausgeschüttelt.
Die Essigesterlösung wird anschließend mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) durchgeschüttelt,
wobei das gebildete Sulfonylurethan wieder in die wäßrige Phase übergeführt wird.
Die wäßrige Lösung klärt man mit Kohle und versetzt das schwachgelbliche Filtrat
unter Kühlung und unter Umschütteln mit konzentrierter Natronlauge. Der ausfallende
weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus 400 ccm Wasser
unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz
des N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-n-butylurethans in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt
221 bis 223° C.
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Beispiel 2 N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin 2-sulfonyl)-n-butylurethan
20 g N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester,7,5 gTriäthylaminund160ccm
n-Butanol werden 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. :Ulan engt die Reaktionsmischung
im Vakuum möglichst weitgehend ein, versetzt nach dem Abkühlen mit 2n-Salzsäure
und nimmt die organischen Anteile in Essigester auf. Die vereinigten Essigesterlösungen
werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser durchgeschüttelt. Durch
Ausschütteln der Essigesterlösung mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) bringt man das
gebildete Sulfonylurethan wieder in die wäßrige Phase. Man klärt mit Kohle und versetzt
das Filtrat unter Kühlung und Umschütteln mit konzentrierter Natronlauge. Es scheidet
sich langsam ein in Blättchen kristallisierender Niederschlag ab. Nach dem Abkühlen
wird der Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit wenig Eiswasser gewaschen und anschließend
aus 50 ccm Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Das in guter Ausbeute
erhaltene Natriumsalz des N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-n-butylurethans
schmilzt bei 184 bis 186°C.