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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylurethanen Gegenstand des
Patents 1014 099 ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylurethanen,indem
man Benzolsulfonylisocyanate, die im Benzolkern gegebenenfalls durch einen oder
zwei gleiche oder verschiedene Methyl- bzw. Methoxygruppen substituiert sein können,
mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen behandelt, oder entsprechend
substituierte Benzolsulfonv1uretliane, die sich von anderen Alkoholen ableiten,
mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatome n umestert oder entsprechend
substituierte Benzolsulfonvlliarnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert
ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen spaltet oder entsprechend
substituierte Benzolsulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern,
die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, umsetzt.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patent 1014
099 wurde nun gefunden, daß man Benzolsulfonylurethane mit ebenfalls guter blutzuckersenkender
Wirksamkeit erhält, wen man an Stelle von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen
araliphatische Alkohole verwendet, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält.
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Die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt entsprechend
den im Hauptpatent 1014 099 enthaltenen Angaben.
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Als araliphatische Alkohole können beispielsweise Phenyläthanol, Phenylpropanole,
wie 3-Phenylpropanol-(1), oder Pliznylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(1), herangezogen
werden. Als Halogenameisensäureester können Verbindungen verwendet werden, die sich
von den vorstehenden Alkoholen ableiten.
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Die Verfahrensmzeugnisse bilden sehr gut kristallisierende, leicht
zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die
Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll
ist, um so mehr, als sich diese Salze durch große Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit
bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
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Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer
Salz<" aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen,
verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere
durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch läßt sich die Wirkung
auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Die
genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden
bekannten Nebenwirkungen, wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des
Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der
Zuckerharnruhr dienen. Beispiel 1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-y-phenyl-propylurethan
59,1 g 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat und 40,8 g 3-Phenylpropanol-(1) werden vermischt
und das Gemisch nach dem Abklingen der Wärmeentwicklung noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Man löst das Reaktionsprodukt in 20,pigem wäßrigem Ammoniak, klärt
die Lösung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene,
zähflüssige Öl wird mit Essigester gesammelt, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Essigesters löst man
den Rückstand in 150 ml Methanol und tropft Natriummethylatlösung zu, bis die Lösung
eben alkalisch reagiert. Das auskristallisierte Natriumsalz des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-y
-plienyl-propylurethans wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt
beträgt 2-11 bis 2-12' C.
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In analoger Weise erhält man bei Verwendung von ß-Phenyläthylalkohol
das Natriumsalz des N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-ß-phenyläthylurethans, das nach dem
Umkristallisieren aus ß-Phenyläthylalkoliol bei 254° C unter teilweiser Zersetzung
schmilzt.
Beispiel 2 N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-carbäminsäure-(2-phenyläthyl)-ester
27,5 g N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester, 10,1 g Triäthylamin
und 200 ccm 2-Phenyläthanol-(1) werden 7 Stunden auf 150° C erhitzt. Man dampft
das überschüssige Phenyläthanol unter vermindertem Druck möglichst vollständig ab,
schüttelt den verbleibenden festen Rückstand mit verdünnter Salzsäure durch und
äthert aus. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat der Äther abdestilliert. Man löst den Rückstand
in wenig Äthanol, neutralisiert durch Zugabe einer Natriumäthylatlösung und fällt
durch langsamen Zusatz von trockenem Äther das Natriumsalz des N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäure-(2-phenyläthyl)-esters
in kristallisierter Form aus. Dieses zeigt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem
Äthanol den Schmelzpunkt 248° C.