DE1048583B - Verfahren zur Herstellung von Äthyleniminverbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bereits bekannt, Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurc-tris-diatkylamide bzw. Monohalogen-phosphorsäure- und -thiophosphorsäurc-bis-dialkylamide durch Umsetzung von N-mono- oder -bis-dialkvl-substituierten Aminophosphorsäure- oder -thiophosphorsäure-di- oder -monohalogenidcn mit entsprechenden Mengen eines sekundären aliphatischen Amins, z. B. Äthylenimin, herzustellen. Die Reaktion wird in Gegenwart organischer Lösungsmittel und säurebindender Stoffe bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Darüber hinaus hat man bereits Phosphorsäurcester-di-äthylenimide durch Reaktion von Phosphorsäurcester-dihalogeniden mit Äthyleniminen aufgebaut.

Es wurde nun gefunden, daß man Äthyleniminverbindüngen der allgemeinen Formel

(R-O)_n-P-N

CH,

CH,

in der η für 1 oder 2, m für 3 minus η steht und R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryhest bedeutet, erhält, wenn man die entsprechenden Thiophosphorsäureester-halogcnide in an sich bekannter Weise mit Äthylenimin in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt.

Als säurebindendn Mittel kommen anorganische oder organische Stoffe, z. B. tertiäre Amine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, wasserfreies Ammoniak, Soda, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Natriumhydroxyd in Frage.

Als Thiophosphorsäureester-halogenide können beispielsweise die Chlor- oder Brom verbindungen verwendet werden. Die Umsetzung mit Äthylenimin kann in wäßrigem Medium oder in organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden. Als solche eignen sich beispielsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe bzw. Gemische, wie Benzin, Benzol, Toluol, cTilorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, und Äther, wie Diäthyläther.

Verfahren zur Herstellung
von Äthyleniminverbindungen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Helmut Diery und Dr. Johannes Heyna,

Frankfurt/M.-Höchst,
sind als Erfinder genannt worden

Die neuen Äthyleniminverbindungen hemmen das Wachstum maligner Tumoren sehr stark und sind hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit bekannten Verbindungen überlegen. So ist die Dos. toi. max. des Thiophosphorsäurc-O-äthylester-diäthylenimids mit 2 mg/20 g Maus zehnmal höher als diejenige des als tumorhemmendes Mittel bekannten TMophosphorsäure-triäthylenimids mit 0,2 mg/20 g Maus.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Überlegenheit des Thiophosphorsäurc - O - äthyJcster - diäthylcnimids gegenüber dem Thiophosphorsäurc-triäthylenimid bei der Prüfung an einigen Ratten-Transplantations-Tumoren bei einer der Verträglichkeit entsprechenden Dosierung. In der Tabelle ist die durch die Äthyleniminverbindungen verursachte Hemmung des Tumorwachstums gegenüber unbehandclten Kontrolltieren in Prozenten angegeben.

Dos pro 100 g Ratte

2-Aminofluoien
Sarkom

TJtcrtis-Epitheliom

Walkcr-Carcinom

Jenscli-Sarkom

Benzpyren-Sarkom

5 · 2 mg se.
10 · 1 mg se.
10 · 0,4 mg se.

10 · 0,1 mg se.

	Thiophosphorsäure-äthylester-di äthyleninu d	teilweise 100%	teilweise 100%	69%	teilweise 160%
81%		teilweise 100%		53%	■·.··. 71%
54%		78%		45%	55%
60%
	74%			47%	40%
14%				809 729/263
	67%°	Thiophosphorsäure-triäthylenimid
57%

Beispiel 1

Durch ein Gemisch von 46 Gewichtsteilen Äthylenimin und 400 Gewichtsteüen Toluol läßt man unter Kühlung 10 Minuten lang einen Strom von trockenem Ammoniak durchperlen. Dann tropft man Unter gutem Rühren lang-. sam eine Lösung von 89,4 Gewichtsteilen Thiophosphorsäure-äthylester-dichlorid in 200 Gewichtsteüen Toluol zu. Die Temperatur soll 20 bis 30° C betragen. Während der Reaktion wird das Einleiten von Ammoniak fortgesetzt. Wenn die Zugabe des Thiophosphorsäure-O-äthylesterdichlorids beendet ist, leitet man noch 15 Minuten lang Ammoniak ein und rührt 2 bis 3 Stunden nach. Anschließend wird von dem ausgeschiedenen Ammoniumchlorid abgesaugt. Das klare Filtrat wird der Destillation unterworfen, wobei zuerst das Toluol bei einer Badtemperatur von 50 bis 70° C im partiellen Vakuum abdestilh'ert wird. Am vollen Vakuum wird das Toluol ganz entfernt. Die zurückbleibende, fast farblose Flüssigkeit stellt das Thiophosphorsäure-O-äthylester-diäthylenimid dar. Die Ausbeute beträgt 92 bis 97% der Theorie. Das Produkt kann durch Destillation als wasscrhelle Flüssigkeit erhalten werden; Kp.₀,₄ — 96 bis 98° C.

Beispiel 2

In die Lösung von S3 Gewichtsteüen Soda in 400 Gewichtsteüen Wasser gibt man 23 Gewichtsteüe Äthylenimin. Unter Rühren läßt man bei einer Temperatur von 10 bis 20° C langsam 44,7 Gewichtsteüe Thiophosphorsäure-0-äthylester-dichlorid zutropfen. Man rührt 1 Stunde nach und schüttelt mit Benzol mehrmals aus. Nach dem Abdestülieren des Benzols verbleibt das Thiophosphorsäure-O-ätliylester-diäthylenimid als farblose Flüssigkeit. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

/· Beispiel 3

( Durch das Gemisch von 5 Gewichtsteüen Äthylenimin in 120 Gewichtsteüen Toluol leitet man unter Rühren einige Minuten lang einen schwachen Strom von trockenem Ammoniak. Dann läßt man bei 20 bis 3O⁰C eine Lösung von 28,4 Gewichtsteüen Thiophosphorsäure-O-diphenylester-monochlorid in 100 Gewichtsteüen Toluol zutropfen. Das Einleiten von Ammoniak wird dabei fortgesetzt. Nach dem Eintropfen wird noch 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet und 1 Stunde nachgerührt. Nach dem Absaugen des Ammoniumchlorids wird das Toluolfiltrat zuerst am teilweisen, zuletzt am vollen Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, der aus Thiophosphorsäure-O-diphenylester-äthylenimid besteht, steUt eine farblose, nicht destillierbare Flüssigkeit dar, aus der nach Tagen einzelne Kristalle auskristallisieren. Die Ausbeute beträgt 80 bis 88 % der Theorie. ,

Beispiel 4

Durch eine Lösung von 35 Gewichtsteüen Äthylenimin in 300 Volumteilen Toluol leitet man unter Rühren und Kühlen 10 Minuten lang trockenes Ammoniakgas. Dann tropft man eine Lösung von 75 Gewichtsteüen Thiophosphorsäure-O-butylcster-dichlorid in 150 Volumteilcn Toluol zu, wobei man das intensive Rühren und^; Einleiten von Ammoniak fortsetzt und durch Kühlung die Temperatur auf 20 bis 3O⁰C hält. Wenn die Zugabe des Thiophosphorsäure-O-butylester-dichlorids beendet ist, leitet man noch 15 Minuten lang Ammoniak ein und rührt 2 bis 3 Stunden nach. Anschließend saugt man vom ausgeschiedenen Ammoniumchlorid ab und destilliert aus dem Fütrat das Toluol im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50 bis 60⁰C ab. Es hinterbleiben 65 g Thiophosphorsäure-O-butylesterdiäthylenimid als fast farblose Flüssigkeit. Durch vorsichtige Destillation im Vakuum, die von Zersetzung begleitet ist, kann das Produkt als wasserklare Flüssigkeit erhalten werden; Kp._C(5 = 106 bis 1O8°C.

Beispiel 5

In eine Lösung von 19,5 Gewichtsteüen Äthylenimin und 68,7 Gewichtsteüen Triethylamin in 170 Volumteüen Toluol wird unter Rühren eine Lösung von 53 Gewichtsteüen Thiophosphorsäure-O-cyclohexylester-dichlorid in 100 Volumteüen Toluol eingetropft. Durch mäßige

ίο Kühlung hält man die Temperatur zwischen 20 und 3O⁰C. Anschließend rührt man noch 2 bis 3 Stunden nach, saugt vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid ab und destilliert das Toluol im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50 bis 6O⁰C vollkommen ab. Die zurückbleibende, fast farblose Flüssigkeit stellt das Thiophosphorsäure-O-cyclohexylester-diäthylenimid dar. Die Destillation im \^rakuum ist von starker Zersetzung begleitet und liefert das reine Produkt als wasserhelle Flüssigkeit in mäßiger Ausbeute; Kp._Oi7 = 128°C.

Beispiel 6

In eine Mischung von 500 Volumteilen Benzol, 43 Gewichtsteüen Äthylenimin und 101 Gewichtsteüen Triäthylamin läßt man unter gutem Rühren und Kühlen eine Lösung von 103,5 Gewichtsteüen Thiophosphorsäure-O-isobutylester-dichlorid in 200 Volumteüen Benzol zulaufen; die Temperatur wird bei 15 bis 2O⁰C gehalten. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei etwa 20° C nachrühren und saugt dann vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das klare Benzolfiltrat wird eingeengt, zuletzt am vollen Wasserstrahlvakuum, wobei die Badtemperatur unter 7O⁰C gehalten wird. Als Rückstand verbleibt das Thiophosphorsäure-O-isobutylester-diäthylenimid als fast farblose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Bei vorsichtiger Destülation im Hochvakuum läßt sich die Verbindung rein erhalten; Kp._0>, = 120 bis 123°C.

Wenn man an Stelle von Thiophosphorsäure-Oisobutylester-dichlorid die äquivalente Menge an Thiophosphorsäure-O-n-arnylesterdichlorid verwendet, so erhält man in guter Ausbeute das Thiophosphorsäure-O-namylester-diäthylenimid als farblose, nicht destillierbare Flüssigkeit.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 12 Gewichtsteilen Äthylenimin und 54,2 Gewichtsteüen Triäthylamin in 150 Volumteüen Toluol gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 40,7 Gewichtsteüen Thiophosphorsäure-O-phenylester-dichlorid in 150 Volumteilen Toluol. Durch zeitweiliges Kühlen wird die Temperatur dabei auf 20 bis 3O⁰C gehalten. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab und destilliert das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 60 bis 7O⁰C im Vakuum ab. Das Thiophosphorsäure - O - phenylester - diäthylenimid hinterbleibt als gelbgefärbtes, nicht destülierbares Öl. Ausbeute 36 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Äthyleniminverbindungen der allgemeinen Formel

   (R-O)_n-P=

   CH,

   CH₂/

   in der η für 1 oder 2, m für 3 minus η steht und R einen

   Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet, dadurch In Betracht gezogene Druckschriften:

   gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Tliio- Deutsche Patentschriften Nr. 854 651,888 853,900814;

   phosphorsäureesterhalogenide in an sich bekannter Proceedings of the Society for Experimental Biology

   Weise mit Äthylenimin in Gegenwart säurebindender and Medicine, Bd. 81 (1952), S. 614 bis 616, und Bd. 83

   Mittel umsetzt. 5 (1953), S. 438 bis 447.

   ©«09 729/263 1.