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Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Verbindungen der 12eserpsäurereihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Verbindungen
der Reserpsäurereihe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Reserpsäurereihe,
die das Gerüst der allgemeinen Formel
enthalten und die in der 3-,15-und20-Stellungdem stereochemischen Aufbau des Reserpins
entsprechen und mindestens einen Substituenten im Ring E enthalten, mit N-oxydierenden
Mitteln, besonders Peroxyden, behandelt.
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Es ist bekannt, daß Brucin und Strychnin sich in N-Oxyde überführen
lassen (vgl. z. B. H.-G. B oi t, Fortschritte der Alkaloidchemie seit 1933, 1950,
S. 274, oder Journal of the Chemical Society [London, Bd.1948, S. 703 bis 705).
Diese Alkaloide besitzen nach Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, Auflage 1954,
S. 872, die allgemeine Formel
Diese weicht jedoch wesentlich von derjenigen der beim Verfahren der Erfindung verwendeten
Ausgangsstoffe ab. So sind darin beide Stickstoffatome tertiär gebunden, ferner
sind sie nicht in einem Pyridoindolring miteinander verknüpft, und es fehlt diesen
Verbindungen die a,ß-ständige Doppelbindung. Durch die Arbeiten von Witkop und Mitarbeitern
(vgl. z. B. Elderfield's Heterocyclic Compounds, Bd. 3, Ausgabe 1952, S. 66, 67,
101 und 241, und Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 3371
bis 3376) ist andererseits bekanntgeworden, daß Indol- und Tetrahydroharmangerüste
mit dem charakteristischen Aufbau
bei der Behandlung mit N-oxydierenden Mitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Perbenzoesäure,
Ozon oder katalytisch angeregtem Sauerstoff, tiefgreifende Änderungen an der a,ß-ständigen
Doppelbindung erleiden, wobei Oxydationsprodukte entstehen, die am (-ständigen Kohlenstoffatom
eine sauerstoffhaltige Gruppe angelagert enthalten. So beschreiben Witkop und Fiedler
in den Annalen der Chemie, Bd.558, 1947, S.91 bis 98, die folgende Umsetzung.
wobei sie als erwähnenswert hervorheben, daß bei dieser Reaktion kein N-Oxyd entsteht.
Es war deshalb überraschend,
festzustellen, daß nach dem Verfahren
der Erfindung N-Oxyde erhalten werden, die den folgenden Aufbau
besitzen. Als Ausgangsstoffe dienen solche Verbindungen, die dem vorstehenden formelmäßigen
Aufbau entsprechen, besonders solche, die in mindestens einer der 16-, 17- oder
18-Stellung einen Substituenten, wie eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine freie oder abgewandelte, z.
B. ketalisierte Ketogruppe, enthalten. Diese Verbindungen können noch weitere Substituenten,
z. B. in 11-Stellung eine niedermolekulare Alkoxy-, wie eine Methoxygruppe, enthalten.
Vorzugsweise verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R gleich Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R2 eine Hydroxylgruppe und
R1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, oder R2 eine veresterte Hydroxylgruppe
und R1 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet. Solche Verbindungen sind die Reserpsäure
und ihre Ester mit Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, das
Reserpsäurelacton, die entsprechenden Verbindungen der Derserpidinsäure, Ester der
Reserpsäure, bei denen sowohl die Oxygruppe als auch die Carboxylgruppe verestert
sind, wie Reserpin, Rescinnamin, niedermolekulare Reserpsäurealkylester mit Säuren,
wie Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Carbonsäuren, wie aliphatischen,
besonders unsubstituierten oder substituierten niedermolekularen Alkancarbonsäuren,
z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure oder Halogenessigsäuren, aromatischen
Carbonsäuren, in ersterLinieBenzoesäure, p-Chlor-, p-Methyl-, p-Acetylaminobenzoesäure,
Salicylsäure, 3,4-Dihydroxy-, 3,5-Dihydroxy-, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-, 2,3,4-Trihydroxybenzoesäure,
Benzoesäuren, die mindestens eine Alkoxygruppe enthalten, wie 4-:@Tethoxy-, 3,4-Dimethoxy-,
3,4-Methylendioxy-, 3,4,5-Triäthoxy- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuren, Syringa-,
O-Carbäthoxy- oder Propoxysyringasäure, Vanillin- oder Isovanillinsäure, araliphatischen
Carbonsäuren, wie Mandel-, Tropa-, Zimt- oder 3,4,5-Trimethoxyzimtsäuren, oder monocyclischen
heterocyclischen Carbonsäuren, wie Furan-, Thiophen-, Pyrrol- oder Pyridincarbonsäuren,
z. B. Furan-(2)-carbonsäure, Thiophen-(2)-carbonsäure, Nicotin-, Isonicotin- oder
Chinolincarbonsäuren, oder die entsprechenden Diester der Deserpidinsäure, wie Deserpidin,
ferner 18-Halogendesoxyreserpsäure und ihre Ester, Reserpinol, Deserpidinol, Reserpindiol
oder Deserpidindiol und ihre Ester, 3-Epiallo-yohimbin, 3-Epi-a-yohimbinsäure und
ihre Ester und Anhydro-reserpsäureaJkylester.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden. So lassen sich die Reserpsäure und deren Mono- und
Diester z. B. nach dem in den deutschen Patentanmeldungen C 9319 IVb/12 p und C
12448 IVb/12 p, die Deserpidinsäure und ihre Mono- und Diester nach den in den deutschen
Patentanmeldungen C 12034 IVb/12p und C 14335 IVb/12 p beschriebenen Verfahren erhalten.
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Das Verfahren der Erfindung läßt sich mit N-oxydierenden Mitteln,
wie Wasserstoffperoxyd oder Ozon, durchführen; vorteilhaft verwendet man dazu jedoch
anorganische oder organische Persäuren, wie Monoperschwefelsäure, p-Toluolpersulfonsäure,
in erster Linie organische Percarbonsäuren, wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure
und besonders Perbenzoesäuren, wie die Perbenzoesäure selbst. Die Oxydation kann
in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol,
Äthylenchlorid, Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können als freie Basen oder als Salze verwendet werden. Um eine
Oxydation des Kerns der Verbindung zu verhindern, vermeidet man vorzugsweise erhöhte
Temperaturen und einen Überschuß an Oxydationsmitteln.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen N-Oxyde in freier Form
oder als Salze. Aus den freien Verbindungen lassen sich in üblicher Weise, z. B.
durch Zufügen von Säuren, Salze gewinnen. Aus den Salzen erhält man, z. B. durch
Behandeln mit Alkali, die freien Basen. Falls die erhaltenen Verbindungen freie
Carbonsäuren enthalten, lassen sich davon auch Salze mit Metallen, wie mit Alkali-oder
Erdalkalimetallen, herstellen.
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Die entstandenen N-Oxyde, die veresterte Hydroxyl-und bzw. oder Carboxylgruppen
im Ring E enthalten, wie die Reserpsäure- oder Deserpidinsäuremono- und -diester-N-oxyde,
lassen sich alkalisch verseifen und solche, die freie Oxy- und bzw. oder Carboxylgruppen
enthalten, mit veresternd wirkenden Mitteln in die Ester überführen. Je nach der
Arbeitsweise ist es möglich, entweder beide Estergruppen oder aber nur die veresterte
Hydroxylgruppe zu verseifen. Um diesen oder jenen Zweck zu erreichen, kann man mit
verschiedenen, stärker oder schwächer alkalisch verseifend wirkenden Mitteln oder
mit den gleichen unter verschieden starken Bedingungen arbeiten, wie in Gegenwart
oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während
einer kürzeren oder längeren Zeitdauer. Durch längeres Erhitzen lassen sich beide
Estergruppen der Diester-N-oxyde mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd,
in einem Alkohol, wie Methanol, verseifen. Wird mit demselben Mittel unter milderen
Bedingungen z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird nur die veresterte Oxygruppe verseift.
Zur teilweisen Verseifung läßt man jedoch als alkalisches, verseifend wirkendes
Mittel besonders ein, solches einwirken, das aus einer veresterten Hydroxylgruppe
die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, also durch Alkoholyse, in Freiheit
setzt, wobei je nach den angewandten Bedingungen eine Umsetzung der Carbalkoxygruppe
erfolgt. Man arbeitet deshalb vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen in Gegenwart
von Alkoholaten, wie Alkalimetall- oder Aluminiumalkoholaten oder anderen die Alkoholyse
bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin. In wasserfreiem Methanol,
z. B. in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylates, wie Natriummethylat oder Aluminiumtertiär-butylat,
Piperidin oder Natriumcarbonat, entsteht der Methylester. Wird die Alkoholyse in
anderen
wasserfreien Alkoholen, wie Äthanol oder Butanol, in Anwesenheit
der entsprechenden Alkoholate, z. B. Natriumäthylat bzw. -butylat oder anderen die
Alkoholyse bewirkenden Mitteln, durchgeführt, so erhält man die entsprechenden Äthyl-
bzw. Butylester-N-oxyde. Die Ester-N-oxyde lassen sich durch weitere Behandlung
mit einem alkalisch stärker verseifend wirkenden Mittel in die entsprechender. Säure-N-oxyde
überführen.
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N-Oxyde mit veresterter Carboxylgruppe können auch erhalten werden,
indem man ein Säure-N-oxyd unmittelbar oder über seine funktionellen Derivate mit
einem Alkohol in den Ester überführt. Dazu kann man das Säure-N-oxyd oder eines
seiner Salze mit solchen veresternden Mitteln behandeln, die eine Carboxylgruppe
in eine veresterte Carboxylgruppe überzuführen vermögen. Vorzugsweise setzt man
ein Säure-N-oxyd mit Diazoalkanen, wie Diazomethan, um, oder man verestert mit Alkoholen,
besonders Alkanolen, z. B. in Gegenwart starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen können
als Zudschenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen. Sie wirken teilweise
bereits selbst beruhigend und sind als Heilmittel verwendbar. Ganz besonders wirken
die N-Oxyde der Diester der Reserpsäure und Deserpidinsäure beruhigend und können
als Heilmittel zur Behandlung von nervösen Zuständen verwendet werden. Ein besonderer
Vorteil dieser N-Oxyde gegenüber den entsprechenden tertiären Aminen ist ihre erhöhte
Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Beispiel
l Zu 640 mg Deserpidin, gelöst in 30 cm3 Methylenchlorid, gibt man tropfenweise
bei 0°C 3,62 cm3 einer 0,61 n-Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform. Nach 15 Minuten
wäscht man die Reaktionsmischung mit verdünntem Ammoniak, dann mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert
man aus einer Mischung aus Methylenchlorid und feuchtem Essigsäureäthylester um
und erhält das Deserpidin-N-oxyd vom F. = 215 bis 217°C unter Zersetzung.
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Durch Zufügen von Salzsäure zu einer methanolischen Lösung des Deserpidin-N-oxyds
gewinnt man das kristalline Deserpidin-N-oxyd-hydrochlorid, F. = 217 bis
220'C
unter Zersetzung. Auf die gleiche Weise können das entsprechende Sulfat,
Nitrat, Perchlorat oder Phosphat erhalten werden. Beispiel 2 204 mg 0-(3',4',5'-Trimethoxycinna.moyl)-deserpidinsäuremethylester
löst man in 50 cm3 Methylenchlorid und tropft in die Lösung 1,1 cm3 einer 0,61 n-Lösung
von Perbenzoesäure in Methylenchlorid bei O' C ein. Man läBt die Mischung
15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit verdünntem wäBrigem Ammoniak, dann mit
Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Den Rückstand
kristallisiert man aus feuchtem Essigester um und erhält das 0-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-deserpidinsäuremethylester-N-oxyd,
das bei 214 bis 216°C unter Zersetzung schmilzt.
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In der gleichen Weise entsteht aus dem 0-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-deserpidinsäuremethylester
das 0-(3',4'-Dimethox-ybenzoyl)-deserpidinsäuremethylester-N-oxyd, F. = 212 bis
213°C unter Zersetzung; aus dem 0-Furoyl-(2')-deserpidinsäuremethylester das 0-Furovl-(2')-deseipidinsäuremethylester-N-oxyd,
F. _ 218 bis 220°C unter Zersetzung; aus dem Reserpin das Reserpin-N-oxyd, F. =218
bis 220°C unter Zersetzung; aus dem Rescinnamin das Rescinnamin-N-oxyd, F ._ 217°C
unter Zersetzung; aus dem 0-Acetyl-reserpsäuremethylester das 0 .,#-cetylreserpsäuremethylester-N-oxyd,
F. = 258°C unter Zersetzung; aus dem 0-(0'-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester
das 0-(0'-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester-N-oxyd, F. = 208 bis 209°C
unter Zersetzung, und aus dem 0-Nicotinoyl-reserpsäuremethylester das 0-Nicotinoyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd,
F. = 206 bis 208°C unter Zersetzung. Beispiel 3 Man behandelt 89 mg O Acetyl-deserpidinsäuremethylester,
gelöst in 10 cm3 Methylenchlorid, tropfenweise mit 0,676 cm3 einer 0,615 n-Lösung
von Perbenzoesäure in Chloroform bei O' C und arbeitet die Reaktionsmischung
in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise auf. Man erhält 0-Acetyl-deserpidinsäuremethylester-N-oxyd
vom F. _ 220°C unter Zersetzung. Beispiel 4 Zu 47 mg 0-Acetyl-deserpidinsäure-n-butylester,
gelöst in 20 cm3 Methylenchlorid, gibt man 0,212 cm3 einer 0,945 n-Lösung von Perbenzoesäure
in Methylenchlorid, wäscht die Reaktionsmischung mit verdünntem Ammoniak, dann mit
Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand, das 0-Acetyl-deserpidinsäure-n-butylester-N-oxyd, in Methanol
aufgenommen. Durch Zugabe von Salzsäure erhält man das kristalline Hydrochlorid
des 0-Acetyl-deserpidinsäure-n-butylester-N-oxyds vom F. = 235 bis 236°C unter Zersetzung.
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Verwendet man an Stelle der Salzsäure Schwefelsäure, Salpetersäure,
Perchlorsäure oder Phosphorsäure, so erhält man die entsprechenden schwefelsauren,
salpetersauren, perchlorsauren oder phosphorsauren Salze.
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In gleicher Weise gewinnt man aus dem O-Nicotinoyldeserpidinsäuremethylester
das 0-Nicotinoyl-deserpidinsäuremethylester-N-oxyd, F. = 208 bis 209°C unter Zersetzung
und aus dem 0-Acetyl-reserpsäure-n-butylester das 0-Acetyl-reserpsäure-n-butylester-N-oxyd,
F. = 225 bis 227°C unter Zersetzung. Beispiel 5 Eine Lösung von 6,5 g Reserpin in
200 cm3 Methylenchlorid wird tropfenweise mit 24,2 cm3 einer 0,892 n-Lösung von
Monoperphthalsäure in Chloroform bei -5'C versetzt. Man zieht die Reaktionslösung
mit verdünntem Ammoniak aus, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus feuchtem Äthylacetat umkristallisiert
und das erhaltene Reserpin-N-oxyd durch Chromatographie über aktivem Aluminiumoxyd
weitergereinigt. Es schmilzt bei 218 bis 220°C unter Zersetzung; Ausbeute
20,50/,.
Beispiel 6 a) 22,8 cm3 einer 0,03 Ti-Lösung von Ozon in Essigsäureäthylester
werden zu einer Lösung von 204 mg Reserpin in 50 cm3 Chloroform gegeben. Man läBt
die Mischung 2 Stunden im Eisbad stehen, filtriert die entstandenen Kristalle ab,
löst sie in einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol und schüttelt die Lösung
stark mit verdünntem
Ammoniak. Man wäscht sie dann mit Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Das entstandene
Reserpin-N-oxyd wird aus einer 3lischung aus Methylenchlorid und feuchtem Äthylacetat
umkristallisiert, F. = 218 bis 220°C unter Zersetzung.
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b) Zu 0,20g Reserpin-N-oxyd, gelöst in 5 cm3 Methanol, gibt man 0,4
g Kaliumhydroxyd in 1 cm3 Wasser. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 2 Stunden
unter Rückfluß und unter Stickstoff gekocht. Nach dem Abkühlen fügt man 0,6 cm3
Eisessig zu, dampft die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, behandelt den Rückstand
3mal mit je 10 em3 Aceton und filtriert sie nach jeder Behandlung. Die vereinigten
Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das erhaltene
Reserpsäure-I"'-oxyd aus Methanol umkristallisiert, F. = 240 bis 242°C unter Zersetzung.
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c) Zu einer Aufschlämmung von 0,46 g Reserpsäure-N-oxyd in 15 cm:'
Methanol, welche zur teilweisen Lösung erc:ärrnt und dann im Eisbad gekühlt wird,
gibt man 120 cm"- einer ätherischen Lösung von Diazomethan, erhalten aus 3,3 g Nitrosomethylharnstoff.
Man läßt die Reaktionsmischung mehrere Stunden unter teilweisem Schütteln im Eisbad,
dann bei Eisbadtemperatur weitere 11/2 Stunden und bei Raumtemperatur ungefähr 16
Stunden stehen, dampft die Lösung unter Normaldruck auf 30 cm-und im Vakuum zur
Trockne ein. Man erhält rohes Reserpsäuremethylester-',\'-oxyd.
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0,1 g davon werden in 1 cm3 Methanol gelöst und mit 0,1 cm3 einer
17 °/jgen Salpetersäure versetzt. Das entstandene Reserpat-N-oxyd-nitrat wird abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 250 bis 253'C unter Zersetzung.
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Auf die gleiche Weise, ausgehend von anderen Diazoalkanen, wie Diazoäthan
oder Diazopropan, erhält man die entsprechenden Reserpsäureäthyl- bzw. -propylester-\-oxy
de. Geht man an Stelle von Reserpsäure-I\T-oxyd vom Deserpidinsäure-N-oxyd aus,
so erhält man die entsprechenden Deserpidinsäurealkylester-N-oxyde.
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d) Zu 0,19g Reserpin-N-oxyd gibt man eine Lösung von 0,02 g N atrium
in 10 cm3 Methanol, kocht die Mischung unter Rückfluß '/,Stunde, kühlt und verdünnt
sie mit 10 cm3 Wasser. Man macht die Mischung durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter
Salzsäure stark sauer, extrahiert sie mit 20 cm3 Äther und dann noch 2mal mit je
10 cm3 Äther. Die Ätherextrakte werden für sich je 2mal mit je 5 cm3 einer 5 a/oigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Man gibt die beiden Natriumchloridlösungen zu der
bei der Extraktion erhaltenen wäßrigen Schicht, macht diese wäßrige Lösung mit konzer_triertem
wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert sie 3mal mit je 10 cm3 Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äthylacetat, filtriert die Lösung
von ungelösten Anteilen ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und löst den festen
Rückstand erneut in 1 cm- Methanol. Zu dieser Lösung gibt man 0,1 cm3 17°/oiger
Salpetersäure und erhält nach dem Abfiltrieren der entstandenen Kristalle das Reserpsäuremethylester-N-oxyd-nitrat,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 249 bis 251°C unter Zersetzung
schmilzt.
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In der gleichen Weise erhält man mit Natriumäthylat das @thyl-reserpsäureäthylester-N-oxyd.
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e) Das Reserpin-N-oxy d läßt sich auf folgende Weise in seine Salze
überführen.
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Zu einer Lösung von Reserpin-N-oxyd in Äthanol gibt man einen schwachen
Überschuß an Perchlorsäure, wodurch Reserpin-N-oxyd-perchlorat vom F. = 240 bis
242°C unter Zersetzung auskristallisiert. Zu einer Lösung von Reserpin-N-oxyd in
Methanol fügt man einen schwachen Überschuß verdünnter Salzsäure, filtriert das
entstandene Salz ab und kristallisiert es durch Lösen in einer Mischung aus heißem
Methylenchlorid und Methanol und Abdestilheren des Methylenchlorids um. Man erhält
das Reserpin-N-oxyd-hydrochlorid vom F. = 235 bis 238°C unter Zersetzung.
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In gleicher Weise werden das Reserpin-N-oxyd-sulfat, F. = 236 bis
237°C unter Zersetzung, Reserpin-N-nitrat, F. = 242 bis 250°C unter Zersetzung,
und Reserpin-N-oxyd-oxalat, F. --- 210 bis 212°C unter Zersetzung, erhalten. Beispiel
7 0,411 g Reserpsäuremethylester werden mit 2,06 cm3 einer 0,962 n-Lösung von Perbenzoesäure
in Methylenchlorid behandelt. Man läßt die Mischung 15 Minuten im Eisbad stehen,
dampft sie dann zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um.
Man erhält das Reserpsäuremethylester-N-oxyd-benzoat vom F. = 160°C unter Zersetzung.
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In der gleichen Weise läßt sich Deserpidinsäuremethylester oder Deserpidinsäure
zu Deserpidinsäuremethyester-N-oxyd bzw. Deserpidinsäure-N-oxyd oxydieren.
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Aus Reserpsäure erhält man in gleicher Weise das Reserpsäure-N-oxyd-benzoat
vom F. = 222 bis 225'C unter Zersetzung. Beispiel 8 0,321 g 3-Epi-a-yohimbin, gelöst
in 30 cm3 Methylenchlorid, werden bei O' C mit 2,92 cm3 einer 0,61 n-Lösung
von Perbenzoesäure in Chloroform behandelt. Nach 15 Minuten Stehen dampft man die
Reaktionsmischung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol-Wasser
um. Das erhaltene 3-Epi-a-yohimbin-N-oxyd-benzoat sintert bei 149°C und schmilzt
bei 160°C.
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Das 3-Epi-a-yohimbin, das als Ausgangsstoff verwendet wird, kann auf
folgende Weise erhalten werden. Man perkoliert 40 kg eines feingepulverten Wurzelmaterials
von Rauwolfia serpentina Benth. so lange, bis man mit Mayers Reagens keine Alkaloid-Reaktion
mehr erhält. Der Methanolextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Diatomeenerde
zugefügt und der Rückstand 3mal mit insgesamt 201 Wasser durchgearbeitet. Dann gibt
man 201 Äther, der 10 % Methanol enthält, zu, stellt den pA-VVert durch Zufügen
von wäßrigem Ammoniak auf 7 ein, rührt die Mischung 10 Minuten und trennt die organische
Schicht ab. Die wäßrige Lösung wird erneut mit 201 Äther, der 10)/, Methanol
enthält, überdeckt und der pg-Wert auf 9,2 gebracht. Nach 10 Minuten. Rühren trennt
man die wäßrige Schicht ab, klärt die organische Schicht durch Filtrieren und rührt
sie 30 Sekunden mit 350 cm3 2 n-Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird rasch abgetrennt
und die organische Schicht 4mal mit 150 cm3 2 n-Salzsäure extrahiert, wobei man
jedesmal Z Minuten rührt. Die beiden ersten Säureextrakte werden zum Extrakt I vereinigt
und die letzten drei zum Extrakt II. Nach 3stündigem Stehen bei 5°C werden aus Extrakt
I 35 g und aus Extrakt 1I 3,5 g einer kristallinen Verbindung erhalten. Eine weitere
Menge von 20 g kristalliner Verbindung wird aus den Filtraten nach 18 Stunden gewonnen.
Die Mutterlaugen werden vereinigt und die basischen Anteile durch Zufügen eines
Überschusses von wäßrigem Ammoniak ausgefällt. Man rührt die Mischung einige Stunden
gut durch und läßt sie über Nacht bei 5°C stehen, wobei der gummiartige Niederschlag
in eine granulierte Form übergeht. Man filtriert den schwachbraunen Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn, im Vakuum bei 40°C. 7 g dieses Rückstandes
werden in 50 cm3 Benzol gelöst, an 200 mäßig aktivem
Aluminiumoxyd,
das mit Säure gewaschen wurde, adsorbiert und aus der Kolonne mit Benzol, dann mit
Benzol, das in steigenden Mengen Aceton enthält, und schließlich nochmals mit je
50 cm3 Methanol eluiert. Man erhält das 3-Epi-a-yohimbin aus den ersten drei Methanolextrakten,
die vereinigt und zur Trockne eingedampft werden. Es läßt sich aus Methanol-Wasser
im Verhältnis 1:1 umkristallisieren und schmilzt bei 124 bis 128°C;
(in Pyridin).