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Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-11-oxy-(bzw. -keto)-progesteronen,
deren 21-Oxysowie 21-Acyloxyverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung von 2-Alkyl-11-oxy-(bzw. -keto)-progesteronen und deren 21-Oxy-
sowie 21-Acyloxyverhindung en.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Stoffe haben die folgende allgemeine
Strukturformel:
in der R eine a- oder ß-ständige Oxygruppe oder Ketosauerstoff, Ri Wasserstoff,
eine Oxygruppe oder den Acyloxyrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
und Alk ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
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Obgleich diese Verbindungen keine Dioxyacetonseitenkette aufweisen,
besitzen sie entzündungswidrige Wirkung und eignen sich daher zur Behandlung von
Gelenkentzündungen sowie zur Bekämpfung von Entzündungen, die durch. bakterielle
Infektionen oder Allergien der Haut oder Schleimhaut hervorgerufen werden. Sie können
oral in Form von Tabletten oder äußerlich, z. B. in Form von Salben, Lotionen oder
Cremes angewendet werden, wobei man ihnen zur Verstärkung ihrer Wirksamkeit noch
Antibiotika oder Sulfonamide zumischen kann. Sie eignen sich ferner als Nervenstärkungs-
und Beruhigungsmittel. So hat 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron etwa die gleiche entzündungswidrige
Wirkung wie Hydrocortison. 2-Alkyl-11ß,21-dioxyprogesteron und 2-Alkyl-11-keto-21-oxyprogesteron
sowie deren 21-Acylate besitzen außerdem ausgeprägte mineralcorticoide Wirkung.
Injizierbare Suspensionen dieser Verbindungen eignen- sich außerdem in -ausgezeichneter
Weise zur Behandlung der Addinsonschen Krise und des Addinsonschen Schocks.
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Die neuen 2-Alkyl-11-oxy- bzw. 2-Alkyl-11-ketoprogesterone und deren
21-Derivate werden über die folgenden Verfahrensstufen aus 11-Oxy- oder 11-Ketoprogesteron
hergestellt:
CH, CH, |
G |
CHOH Y CHOR |
CH,; R CH,1 |
CH3) CH, |
I |
L |
IV @ III |
0 R'N |
C H3 CH, |
CHOH CHOH |
R CH, R CH, |
0 \/\ / 0 \/\ / |
CHF 1 i@ _ ff Alk CH, |
R C R C \/\ / |
/ V I VI |
CH, CH, |
C=O CHOR |
C H3 1 R CH, |
i |
Alk CH3 Alk CH, |
\/\ /'\/ \ / |
Ir |
VIII ViI |
0 |
0M |
f |
i H=C-R,. CH,-X |
C= 0 u= O |
CH R CH |
R 31 CH, |
CH |
Alk \/\# ./ \/\/ / |
t # #ix Alk X |
In den oben angegebenen Strukturformeln bedeutet CH2-0- |
R eine c:- oder ,-ständige Oxygruppe oder Ketosauer- f |
stoff, Alk eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1
C=O |
bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, |
Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Octylgruppe, R' einen R CH@I |
Alkylen-oderAlkoxy alkylenrestmit 4bis 5 Kohlenstoff- |
atomen in der Alkylenkette und vorzugsweise insge- |
samt weniger als 9 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Alk\/\/\/ |
den 1,4-Butylenrest, wobei der Alkylenrest zusammen |
mit dem Aminstickstoff eine cyclische Aminogruppe |
bildet, R" Wasserstoff, eine Trifluormethyl- oder eine / / |
niedermolekulare Carbalkoxygruppe, in der die nieder- 0 |
molekulare Alkoxygruppe z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Octyloxygruppe ist, M Wasserstoff
oder ein Alkalimetall, X ein Halogen vom Atomgewicht 35 bis 127 und R"' Wasserstoff
oder den Acylrest einer Carbonsäure.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 11ß-Oxy- bzw. 11-1,Z-etoprogesteron
(1) wird, nach dem Verfahren von Hey 1 und Herr, J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1935,
S.1918, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen Amin, z. B. Pyrrolidin, einem
C-Alkylpyrrolidin, Piperidin oder einem C-Alkylpiperidin zum entsprechenden 3-Enamin
(II) umgesetzt. Das erhaltene Enamin wird mit einem Reduktionsmittel, das Ketogruppen
ohne Beeinträchtigung von Doppelbindungen zu reduzieren vermag, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumaluminiumhydrid, Diboran usw., zum 3-Enamin des 4-Pregnen-11 ß,20-diol-3-ons
(III) reduziert. Anschließend wird die Enamingruppe in bekannter Weise hydrolysiert,
z. B. mit einer wäßrigen Base, vorzugsweise mit Alkanol-Alkalimetallhydroxyd, wobei
4-Pregnen-11 ß,20-diol-3-on (IV) entsteht. Dieses, das gewöhnlich in Form eines
Gemisches aus 20a- und 20ß-Epimerem erhalten wird, wird sodann in Gegenwart eines
Alkalimetallalkylats, Alkalimetalls, Alkalimetallhydrids, Alkalimetallamids oder
von Triphenylmethylnatrium mit einer Verbindung kondensiert, die eine reaktionsfähige
Carbonylgruppe in 2-Stellung des Steroids einzuführen vermag, z. B. einem Alkylformiat,
einem Dialkyloxalat oder einem Alkyltrifluoracetat, in denen die Alkylgruppen aus
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen bestehen.
Hierbei wird das Alkalimetallenolat eines 2-Carbonyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-ons
(V) erhalten, das anschließend mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid, zum entsprechenden 2-Alkyl-2-carbonyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-on (VI) umgesetzt wird. Die 2-Carbonylgruppe der erhaltenen Verbindung
wird dann z. B. durch Umsetzung mit einem Alkanol und einer Base oder mit Wasser
und einer Base, z. B. Natriummethylat und Methanol, unter Bildung eines 2-Alkyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-ons (VII) wieder entfernt. Dieses wird anschließend nach Oppenauer selektiv
zum 2-Alkyl-11ß-oxyprogesteron (VIII, R=-OH) oder mit einem starken Oxydationsmittel,
z. B. Chromsäure oder Natriumdichromat, vollständig zum 2-Alkyl-11-ketop.rogesteron
(VIII, R = = O) oxydiert.
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Geht man bei der obigen Reaktionsfolge vom 11 a-Oxyprogesteron aus,
so gibt die Oppenauer-Oxydation 2-Alkyl-11 a-oxyprogesteron. Bei Verwendung eines
starken Oxydationsmittels wie Chromsäure oder Natriumdichromat wird aus dem 2-Alkyl-4-pregnen-11
a,20-diol-3-on 2-Alkyl-11-ketoprogesteron erhalten. Dieses kann durch Diketalisierung
mit z. B. Athylenglyko,1 zum 3,20-Diketal und anschließende Reduktion mit z. B.
Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie Hydrolyse der Ketalgruppe mit
wäßriger Lösung, z. B. mit verdünnter Salzsäure, in das 2-Alkyl-11 ß-oxyprogesteron
umgewandelt werden.
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Setzt man das auf diese Weise hergestellte 2-Alkyl-11-oxy- oder 2-Alkyl-11-ketoprogesteron
in Gegenwart eines Alkalimetallkondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallalkylats,
Alkalimetalls, Alkalimetallhydrids, Alkalimetallamids oder in Gegenwart von Triphenylmethylnatrium
mit einer Verbindung um, die in 21-Stellung eine reaktionsfähige Carbonylgruppe
einzuführen vermag, z. B. mit einem Alkylformiat, einem Dialkyloxalat oder einem
Alkyltrifiuoracetat, in denen die Allcylgruppe aus Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Amyl-, Hexyl, Hepty 1- oder Octylgruppen bestehen, so erhält man das Alkalimetallenolat
eines 2-Alkyl-11-oxy-(bzw. -keto)-21-carbonylprogesterons (IX). Dieses oder das
entsprechende freie Enol wird bei etwa -40 bis 20° C mit einem Moläquivalent eines
Halogens vom Atomgewicht 35 bis 127, vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung
halogeniert, die den bei Verwendung des freien Enols entstehenden Halogenwasserstoff
zerstört, z. B. in Gegenwart von Kaliumacetat, wobei man ein 2-Alkyl-11-oxy-(bzw.
-keto)-21-halogenprogesteron (X) erhält. Durch Behandlung dieser Verbindung mit
einem Alkalimetallsalz einer niedermolekularen aliphatischen oder aromatischen Säure,
vorzugsweise einer Carbonsäure, mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen entsteht ein 2-Alkyl-11-oxy-(bzw.
-keto)-21-acyloxyprogesteron (XI). Die Hydrolyse dieser Verbindungen mit z. B. wäßrigem
Natriurnbicarbonat-Natriumhydroxyd führt zum 2-Alkyl-11-oxy-(bzw. -keto)-21-oxyprogesteron
(XI).
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Das Alkalimetallsalz der zur Umwandlung der Verbindung X in die Verbindung
XI verwendeten Säure kann aus dem Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz einer unsubstituierten
oder substituierten Fettsäure, einer acyclischen oder cycloaliphatischen Säure,
einer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylsäure, einer zweibasischen Säure, einer Oxy-,
Amino- oder Carbaminsäure, einer durch ein Heteroatom substituierten Säure oder
einer heterocyclischen Säure bestehen.
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Entsteht bei der oben beschriebenen Reaktionsfolge ein 2-Alkyl-11-oxy-21-acyloxyprogesteron
(XI, R=-OH), so kann dieses in saurem Medium unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes
der Chromsäure, wie Natriumdichromat, Kaliumdichromat oder mit Chromtrioxyd in Essigsäure,
ferner mit N-Halogenamiden oder N-Halogenimiden in einem inerten Lösungsmittel,
wie Aceton oder einem tert. Butanol-Pyridin-Gemisch zu einem 2-Allcyl-11-keto-21-acyloxyprogesteron
oxydiert werden; die Acyloxygruppe besteht hier vorzugsweise aus einer Acetoxygruppe.
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Beispiele für geeignete N-Halogenamide sind N-Bromacetamid, N-Chloracetamid;
geeignete N-Halogenimide sind z. B. hT-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiele a) 3-Pyrrolidylenamin des 11-Ketoprogesterons Einer heißen
Lösung von 3,28 g 11-Ketoprogesteron in 20 ccm Methanol wurden 3 ccm Pyrrolidin
zugesetzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, schreckte sie anschließend
auf 5° C ab und ließ sie dann 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Der gebildete
kristalline NTiederschlag wurde abfiltriert und mit 20 ccm kaltem Methanol gewaschen.
Auf diese Weise erhielt man 3,77 g des 3-Enamins von 11-Ketoprogesteron mit einem
Schmelzpunkt von 184 bis 187°C (Heyl und Herr, J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1935,
S. 1918), was einer Ausbeute von 99% der Theorie entspricht.
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In gleicher Weise lassen sich auch das 3-Morpholinyl-, 3-Piperidyl-,
3-(2'-Methylpyrrolidyl)-, 3-(3'-Methylpyrrolidyl)-enamin sowie andere 3-(ring-alkylierte
Pyrrolidyl)- oder 3-(ring-alkylierte Piperidyl)-enamine, des 11-Ketoprogesterons
herstellen. An Stelle des 11-Ketoprogesterons kann in diesem Verfahren auch 11ß-
oder 11 a-Oxyprogesteron als Ausgangsstoff verwendet werden.
b)
3-Pyrrolidylenamin von 4-Pregnen-11 ß,20-diol-3-on Einer Lösung von 0,914g Lithiumaluminiumhydrid
in Trockenem Äther unter Stickstoff wurde langsam unier Rühren eine Lösung von 3,81
g (0,01 Mol) des 3-Enamins von 11-Ketoprogesteron (3-Pyrrolidyl-3,5-pregnadien-3,20-dion)
in 40 ccm trockenem Benzol zugesetzt. Nach 11/4stündigem Rühren der Lösung wurden
tropfenweise 3,8 ccm Äthylacetat zugesetzt, wobei ein gallertartiger Niederschlag
ausfiel. Danach wurden 10 ccm Wasser zugesetzt und der Äther abdestilliert. Der
Rückstand bestand aus anorganischen Verbindungen und einem Gemisch des 3-Pyrrolidylenamins
von 4-Pregnen-11 ß,20 a-diol-3-on und 4-Preä nen-ll ß,20 ß-diol-3-on. Dieses Gemisch
kann isoliert werden, indem man die Feststoffe abfiltriert, den Filterkuchen bei
Raumtemperatur trocknet und ihn anschließend gründlich mit Methanol extrahiert.
Aus dem 11ethanolextrakt entfernt man das Lösungsmittel, wobei als Rückstand das
3-Pyrrolidylenamin des 4-Pregnen-11 ß,20-diol-3-ons erhalten wird, das durch Umkristallisation
aus trockenem Methanol weitergereinigt werden kann.
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In gleicher Weise lassen sich auch andere 3-Enamine des 11-Ketoprogesterons
sowie solche des 11 a-Oxy- und 11 ß-Oxyprogesterons zum entsprechenden 3-Enamin
des 4-Pregnen-11,20-diol-3-ons reduzieren, wobei im letzteren Falle die Konfiguration
der llständigen Oxygruppe erhalten bleibt. c) 4-Pregnen-11 ß,20-diol-3-on Der ungereinigte
feste Rückstand aus der Reduktion des 3-Enamins des 11-Ketoprogesterons der aus
anorganischen Feststoffen sowie einem Gemisch des 3-Pyrrolidylenamins von 4-Pregnen-llß,20a-diol-3-on
und 4-Pregnen-11 ß,20ß-diol-3-on besteht, wurde mit 50 ccm Methanol gemischt. Nachdem
sich der größte Teil der Feststoffe gelöst hatte, wurden 40 ccm einer 5%igen wäßrigen
Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach 45minütigem Rühren des Gemisches wurde das
Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand mit verdünnter
Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die gewaschenen Feststoffe wurden
bei vermindertem Druck über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet und ergaben
3,29 g eines Gemisches aus 4-Pregnenll ß,20a-diol-3-on und 4-Pregnen-11 ß,20ß-diol-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 112°C, was einer Ausbeute von 99% der Theorie
entspricht.
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Als Ausgangsstoffe für die Hydrolyse können auch andere 3-Enamine,
z. B. das Piperidyl-, 2'-Methvlpyrrolidyl oder 2'-Methylpiperidylenamin des 4-Pregnen-11,20-diol-3-ons
verwendet werden.
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d) Natriumenolat von 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on Einer
Lösung von 3.25- 4-Pregnen-11 ß-diol-3-on (Schmelzpunkt 108 bis 112° C) in
50 ccm trockenem tert. Butylalkohol unter Stickstoff wurden unter Rühren 2,75 ccm
Diäthyloxalat und 4,5 ccm einer 25%igen methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt.
Sofort bildet sich ein dicker Niederschlag des Natriumenolats von 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-on. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt; anschließend setzte man 100
ccm trockenen Äther zu und filtrierte das Gemisch. Der erhaltene Filterkuchen wurde
mit weiteren 100 ccm trockenem Äther gewaschen. Auf diese Weise wurde in fast quantitativer
Ausbeute ein Gemisch aus dem Natriumenolat des 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-11ß,20
a-diol-3-ons und dem Natriumenolat des 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-1lß,20 ß-diol-3-ons
erhalten. Es gab eine positive Ferrichloridreaktion.
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Das freie Enol, das 2-Methoxyoxalyl-4-pregnenll ß,20-diol-3-on, wird
durch Neutralisieren einer kalten wäßrigen Lösung des Natriumenolats mit kalter
verdünnter Salzsäure, Abtrennen und Trocknen des ausgefällten 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-ons erhalten.
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In dem oben beschriebenen Verfahren kann als Ausgangsstoff auch 4-Pregnen-11
a,20-diol-3-on und an Stelle des Diäthyloxalats auch Athyltrifluoracetat oder Äthylformiat
verwendet werden.
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e) 2-Methyl-2-methoxyoxalyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on Das vorstehend
erhaltene 2-Methoxyoxalyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on wurde mit 100 ccm Aceton,
3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 7 ccm Methyljodid gemischt. Das Gemisch wurde
70 Stunden in einem geschlossenen Gefäß lebhaft geschüttelt. Der gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert und dreimal mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei als Rückstand 2-Methyl-2-methoxy-oxalyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-on erhalten wurde.
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In den oben beschriebenen Verfahren kann als Ausgangsstoff auch das
Natriumenolat von 2-Formyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on oder 2-Trifluoracetyl-4-pregnen-ll
ß,20-diol-3-on oder von deren 11 a-Isomeren und an Stelle des Methyljodids auch
Äthyljodid und Isopropyljodid verwendet werden. f) 2-Methyl-4-pregnen-1l ß,20-diol-3-on
Der als Produkt der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Rückstand wurde
in 50 ccm Methanol gelöst und anschließend mit 2 ccm einer 25 %igen methanolischen
Natriummethylatlösung l1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Schwefelsäure getrocknet.
Auf diese Weise erhielt man 2,1 g rohes 2-Methyl-4-pregnen-11ß,20-diol-3-on, -das
in Benzol gelöst wurde und dann auf eine mit 80 g synthetischem Magnesiumsilikat
gefüllte chromatographische Säule gegossen wurde. Die Säule wurde in der angegebenen
Reihenfolge mit jeweils 150 ccm der folgenden Lösungsmittelzusammensetzung entwickelt:
dreimal mit Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve
B) plus 7,5 % Aceton, fünfmal mit »Skellysolve B« plus 10% Aceton, fünfmal mit »Skellysolve
B« plus 12,5% Aceton und zweimal mit »Skellysolve B« plus 15 % Aceton.
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Das weniger polare 2-Methyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on, das mit »Skellysolve
B« plus 1-0% Aceton ausgewaschen wurde, schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat
bei 205 bis 205,5° C und ergab die folgenden Analysenwerte: C22 H34 03 Berechnet
. . . .. . C 76,26, H 9,89; gefunden . . . . . . . . . C 76,61, H 9,67.
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Das stärker polare 2-Methyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on, das mit »Skellysolve
B« plus 12,5% Aceton ausgewaschen wurde, schmolz nach dem Umkristallisieren aus
Aceton bei 188 bis 189° C und ergab die folgenden Analysenwerte:
C22
H34 03 Berechnet ........ C 76,26, H 9,89; gefunden ......... C 76,42, H 9,64.
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Die Gesamtausbeute an 2-Methyl--l-pregnen-11 ß,20-diol-3-on aus 11-Ketoprogesteron
betrug 23 %. In ähnlicher Weise können nach dem oben beschriebenen Verfahren 2-Methyl-2-formyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-o-n und 2-Methyl-2-trifluo-racetyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-on umgewandelt
werden. Verwendet man als Ausgangsstoffe die entsprechenden 11 a-Oxyderivate, so
wird als Hydrolyseprodukt 2-Methyl-4-pregnen-11 a,20-diol-3-on erhalten. g) 2-Methyl-11-ketoprogesteron
Oxydiert man 2-Methyl-4-pregnen-11ß,20 a-diol-3-on, 2-Methyl-4-pregnen-11ß,20 ß-diol-3-on
oder ein Gemisch dieser beiden Epimeren in bekannter Weise 1 bis 11/2 Stunden bei
Raumtemperatur in Essigsäure mit einem 15- bis 20%igen Überschuß der theoretisch
erforderlichen Menge Chromtrioxyd, so erhält man bei Eingießen des Reaktionsgemisches
in Wasser oder durch Extraktion mit Äther oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel und nachfolgende Isolierung und Trocknung 2-Methyl-11-ketoprogesteron
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189° C. Eine aus Aceton-Äthylacetat umkristallisierte
Probe schmolz bei 193 bis 194° C und ergab die folgenden Analysenwerte: C22 H30
03 Berechnet ........ C 77,15, H 8,83; gefunden . . . . . . . . . C 77,3 1,
H 9,14.
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Die Verwendung von 2-Methyl-4-pregnen-11 a,20-diol-3-on als Ausgangsstoff
ergibt ebenfalls 2-Methyl-11-ketoprogesteron. h) 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron Eine
Lösung von 1,58 g eines Gemisches aus den Epimeren des 2-Methyl-4-pregnen-11,8,20-diol-3-ons
in 35 ccm Toluol und 15 ccm Cyclohexanon wurde zum Trocknen der Lösung erhitzt,
bis etwa 10 ccm überdestilliert waren. Der trockenen Lösung wurden 1,5 g Aluminiumphenolat
zugesetzt und die erhaltene gelbe Lösung dann 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Katriumkaliumtartrat im Überschuß
über die theoretisch erforderliche Menge zugegeben und die Lösungsmittel durch Dampfdestillation
entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das anschließend getrocknet
und auf eine chromatographische Säule aus 150 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen
wurde Das 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron wurde mit »Skellysolve B« plus 100% Aceton
aus der Säule ausge-,vaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Athylacetat
schmolz es bei 240 bis 243° C und ergab folgende Analysenwerte: C22 H32 03 Berechnet
. . . . . . . . . . ...... C 76,70, H 9,36; gefunden . . . . . . . . . .
. . . . . . C 76,75, H 9,50. 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron läßt sich auch durch Diforrnylierung
oder Di-(trifluoracetylierung) von 2-Methyl-4-pregnen-11 ß,20-diol-3-an herstellen,
wobei 2-Methyl-11 ß,20-diformyloxy-4-pregnen-3-on (Schmelzpunkt 183 bis 186°C) bzw.
2-Methyl-11 ß,20-di-(trifluoracetoxy)-4-pregnen-3-on entstehen, die mit einer milden
Base, z. B. Natriumbicarbonat, zu 2-Methyl-11 ß-formyloxy-4-pregnen-20-o-1-3-on
bzw. 2 - Methyl -11 ß-trifluoracetoxy-4 -pregnen -20-ol-3-on hydrolysiert werden.
Die Oxydation dieser Verbindungen mit Chromsäure, Natriumdichromat, N-Bromacetamid
in Pyridin usw. führt zu 2-Methyl-l l ß-formyloxyprogesteron (Schmelzpunkt 166,5
bis 167,5° C) bzw. 2-Methyl-11 ß-trifluoracetoxyprogesteron. Durch Hydrolyse dieser
Verbindungen mit starkem Alkali, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, erhält
man 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron.
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Nach dem oben angegebenen Verfahren läßt sich auch 2-Äthyl-4-pregnen-11
ß,20-diol-3-on in 2-Äthyl-11 ß-oxyprogesteron umwandeln. i) 2-Methyl-11 ß-oxy-21-acetoxyprogesteron
Einer Lösung von 2,06g (6 ccm) 2-Methyl-11 ß-oxyprogesteron in 120 ccm Benzol wurden
1,4 ccm Diäthyloxalat und anschließend 1,58 ccm 25%iges methanolisches Natriummethylat
zugegeben. Nach 1/2 Stunde schied sich aus der gelben Lösung ein geringer Niederschlag
ab. Zur Vervollständigung der Fällung wurden 50 ccm trockener Äther und 1 Stunde
später nochmals 40 ccm trockener Äther zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde
gesammelt, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei man
das Natriumenolat des 2-Methyl-11 ß-oxy-21-äthoxyoxalylprogesterons in quantitativer
Ausbeute erhielt.
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Außer etwa 25 mg des auf diese Weise erhaltenen Natriumenolats wurde
das gesamte Natriumenolat in 50 ccm Methanol gelöst, dem man bei ---10° C innerhalb
13 Minuten 1,52 g Jod in 30 ccm Methanol zusetzte. Die Jodfarbe verschwand sofort
und beim Stehen wurde die entstandene trübe gelblichgrüne Lösung dunkler. Das Gemisch
wurde 1 Stunde bei -10 bis 0° C gerührt, danach wurden 1,38 ccm 25%iges methanolisches
Natriummethylat (6 Millimol) und anschließend tropfenweise so viel Wasser, wie es
etwa dem Volumen des Gemisches entsprach, zugesetzt. Die erhaltene Lösung und der
Niederschlag wurden in 300 ccm einer wäßrigen Natriumchloridlösung gegossen. Der
blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator
getrocknet. Man erhielt 2,358 g 2-Methyl-11 ß-oxy-21-jodprogesteron, das bei etwa
100° C schmolz und sich bei 145 bis 148° C unter Schwarzfärbung zersetzte. Die Beilsteinprobe
auf Halogen war stark positiv.
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Das 2-Methyl-11 ß-oxy-21-jodprogesteron wurde über eine Säule aus
synthetischem Magnesiumsilikat (im Handel bekannt unter der Bezeichnung Florisil),
die mit »Skellysolire B« plus zunehmende Mengen Aceton entwickelt wurde, chromatographiert
und mit »SkellysolveB« plus 7,5%Aceton ausgewaschen. Man erhielt einen weißen amorphen
Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol--Wasser unter Zersetzung
bei 140 bis 141° C schmolz.
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Ein Gemisch aus 2 g rohem 2-Methyl-11 ß-oxy-21-jodprogesteron, 16,7g
Kaliumacetat, 10 ccm Eisessig und 385 ccm Aceton wurde 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur
des Gemisches erhitzt. Der größte Teil des Acetons wurde bei vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert, das anschließend mit Wasser
gewaschen, getrocknet und auf eine Säule aus 125 g »Florisil« gegossen wurde. Die
Säule wurde in der angegebenen Reihenfolge mit jeweils 300 ccm der folgenden Lösungsmittelzusammensetzungen
entwickelt: fünfmal mit »Skellysolve B « plus 7,5% Aceton, sechsmal mit »Skellysolve
B« plus 100% Aceton und zweimal mit »Skellysolve B« plus 15% Aceton. Das zweite
»Skellysolve B« plus 10% Aceton und das erste
»Skellysolve B « plus
15"/o Aceton Eluat enthielten 0,854g 2-Methyl-11 ß, oxy-21-acetoxy-progesteron,
wobei der Schmelzpunkt der am höchsten schmelzenden Fraktion 181 bis 182,5° C betrug.
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In gleicher Weise können 2-Methyl-11 a.-oxyprogesteron und 2-Methyl-11-ketoprogesteron
in die entsprechenden 21-Axetoxyderivate umgewandelt werden. Dabei kann man an Stelle
von Kaliumäcetat in der letzten Reaktionsstufe auch ein anderes Alkalimetallacetat
verwenden.
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Die 2-Methyl-11-oxy-(bzw. -lceto)-21-acyloxyprogesterone können auch
über folgende Verfahrensstufen hergestellt werden: Man setzt 11 a.-Oxy-, 11,B-Oxy-oder
11-Ketoprogesteron mit mindestens 2 Moläquivalenten eines Alkalimetallkondensationsmittels,
z. B. Natriummethylat, und einem Dialkyloxalat, z. B. Diäthyl- oder Dimethyloxalat
zum Natriumdienolat des 11-Oxy-(bzw. -keto)-2,21-diäthoxyoxalylprogesterons um.
Das erhaltene Natriumdienolat wird auf die unter i) beschriebene Weise monojodiert
und das gebildete Natriumenolat des 11-Oxy- (bzw. -keto) -2-äthoxyoxalyl-21-jodprogesterons
mit einem Alkalimetallacylat, z. B. Kaliumacetat, zum Natriumenolat des 11- Oxy
= (bzw, -keto) -2 - äthoxyoxalyl - 21- acyloxyprogesterons umgesetzt, das anschließend
auf die oben` beschriebene Weise mit Methyljodid zum 2-Methyl-2 - äthoxyoxalyl -11-
öxy - (bzw. - ketö) - 21- acyloxyprogesteron methyliert wird. Dieses wird anschließend
mit einer Alkalimetallbase, z. B. Natriummethylät und Methanol, zum 2-Methyl-11-oxy-(bzw.
-keto)-21=acyloxyprogesteron umgewandelt: