DE1027201B - Verfahren zur Herstellung von auf das Zentralnervensystem beruhigend wirkenden Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von auf das Zentralnervensystem beruhigend wirkenden VerbindungenInfo
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Description
DEUTSCHES
BiBUOTHEK
DES DSUTSCHEH
PATEHTAMTES
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen, die keine Hormonwirkung
haben, jedoch eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen folgende allgemeine Strukturformel:
E
CH,
CH,
Verfahren zur Herstellung von auf das
Zentralnervensystem beruhigend
wirkenden Verbindungen
C = O
CHS
(I)
die sowohl Verbindungen der normalen als auch der allo-Reihe umfaßt.
In der obigen Formel bedeutet E eine ionische Estergruppe der Formel
-0-C-L-C-CTM+
Il Il "
Anmelder:
Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 16. Mai 1955
V. St. v. Amerika vom 16. Mai 1955
oder der Formel
- O - C - L - NR3 +Z"
in der L-(CHj)n-, -O- (CH2)„-oder-NH-(CH2)„-darstellt,
η eine Zahl zwischen 1 und 6 ist, M+ die
Kationen Na+, K+ oder NR4 + bedeutet und R in
den angegebenen Formeln Wasserstoff, eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Aminoalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
mit bis zu je 10 Kohlenstoffatomen darstellt und Z~ ein pharmakologisch verträgliches Anion ist.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man Pregnan-21-ol-3,20-dion- und allo-Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-acylate
der allgemeinen Formel
CH,OR
C = O
Gerald David Laubach, Jackson Heights, N. Y.
(V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
in der R eine Estergruppe bedeutet. Aus diesen Verbindungen wird die 3ständige Ketogruppe entfernt, und
zwar durch Umsetzung mit z. B. Äthandithiol und einem Säurekatalysator und 1- bis 12stündige Behandlung des
erhaltenen Thioketals mit etwa der äquivalenten Menge bis dem zehnfachen Überschuß an Raneynickel bei einer
Temperatur zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie Alkohol oder Dioxan oder Gemischen dieser Lösungsmittel.
Die während der beschriebenen Umsetzungen vorhandene Acylgruppe wird sodann z. B. mit Kaliumcarbonat
hydrolysiert und anschließend unter Einführung der oben beschriebenen Reste in 21-Stellung
verestert. Ist als ionische Estergruppen eine Succinatgruppe erwünscht, so kann man als Ausgangsstoff eine
Verbindung verwenden, die von vornherein in 21-Stellung den Bernsteinsäurerest enthält, der dann durch das ganze
Verfahren mitgeführt wird.
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3 4
Es ist bereits ein Verfahren bekannt, wonach man leitete man 3 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff
eine Ketogruppe durch Überführung in ein Thioketal hindurch und rührte anschließend 14 Stunden in einem
und reduktive Entschwefelung des erhaltenen Thioketals Kühlschrank. Das überschüssige Äthandithiol wurde
entfernen kann. Ebenso ist es bekannt, daß man die in einem Vakuumexsikkator über NaOH entfernt. Das
21ständige Hydroxylgruppe von Steroidverbindungen 5 entstandene feste Produkt, das 3-Äthylenthioketal des
verestern und die gebildete .Estergruppe wieder ver- Pregnan^l-ol-S^O-dion^l-methylhemisuccinats, wurde
seifen kann. Die erfindungsgemäß angewandte Kombi- in einer Ausbeute von 1,9 g gewonnen,
nation von Verfahrensschritten ist jedoch neu und konnte Es wurde in einem Äthanol-Dioxan-Gemisch 4 Stunden
auch nicht aus dem Stand der Technik abgeleitet werden, bei 60° C mit einem fünffachen Überschuß an Raneyda
sie zu neuen Verbindungen führt, die überdies er- io nickel behandelt. Dann wurde nitriert und das Filtrat
wünschte und wertvolle Eigenschaften als Beruhigungs- zur Trockne eingedampft. Der entstandene feste Rückmittel
für das Zentralneryensystem besitzen. stand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Pregnan-21-01-20-0^21-methylhemisuccinat wurde mit
wasserlöslich und besitzen- überraschenderweise keine wäßrigem Natriumbicarbonat umgesetzt, wobei man das
Hormonwirksamkeit, aber gute Wirksamkeit als Be- 15 Natriumsalz des Pregnan^l-ol^O-on^l-methylhemiruhigungsmittel
für das Zentralnervensystem. Sie eignen succinats erhielt. Durch Gefriertrocknung der Lösung
sich als Betäubungs-, Krampflösungs-, Beruhigungs-, -gewann man 1,2 g Produkt, das über 300° C schmolz
Schmerzstillungs- und Schlafmittel und sind allein oder und im infraroten Bereich des Spektrums charakteristische
zusammen mit anderen Beruhigungsmitteln für das Banden bei 3,2, 5,7, 5,85 und 8,5 μ aufwies.
Zentralnervensystem verwendbar. Sie sind so gut wasser- 20
löslich, daß sie als sterile-Wäßrige Lösungen intravenös Beispiel III
injiziert werden können. Die Injektionslösungen können
dabei leicht durch Filtrieren durch einen Seitzfilter 2 g des Natriumsalzes von Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-
sterilisiert werden. Die neuen Verbindungen lassen sich hemiphthalat wurden einer äquivalenten Menge Äthanauch
in Form wäßriger Lösungen anwenden, die noch 25 dithiol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer
andere gelöste Stoffe enthalten, z. B genügend Kochsalz Eis-Kochsalz-Mischung unter 0° C gekühlt. Dann leitete
oder Glukose, um sie isotonisch zu machen. Sie sind auch man 3 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff hindurch
in anderer Weise verabreichbar, z. B. subkutan und und rührte anschließend in einem Eisschrank 14 Stunden,
intramuskulär. Ferner können sie mit einer Reihe ver- Das überschüssige Äthandithiol wurde in einem Vakuumschiedener
pharmakologisch verträglicher Zusätze ver- 30 exsikkator über Natriumhydroxyd entfernt. Das entmischt
werden, deren Auswahl von der gewünschten standene feste Produkt, das 3-Äthylenthioketal des
Anwendung abhängt und durch die übliche pharma- Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-hemiphthalats, wurde in
zeutische Praxis bestimmt wird; so kann man die neuen einer Ausbeute von 1,9 g erhalten.
Verbindungen z. B. als Tabletten verabreichen, die einen Es wurde in einem Äthanol-Dioxan-Gemisch 4 Stunden
inerten Träger, wie Stärke, enthalten, oder auch in Form 35 bei 60° C mit einem fünffachen Überschuß an Raneynickel
eines Elixiers oder einer Suspension in einem Träger. behandelt. Dann wurde nitriert und das Filtrat zur
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Trockne eingedampft. Der rohe feste Rückstand wurde
Verfahren. aus Äthanol umkristallisiert. Das gebildete Pregnan-
B eis · el j 21 -ol-20-on-21 -hemiphthalat wurde mit wäßrigem Na-
40 triumbicarbonat umgesetzt. Durch Gefriertrocknung der
2 g des Natriumsalzes von Pregnan-21-ol-3,20-dion- Lösung erhielt man 0,9 g des Natriumsalzes von Pregnan-21-hemisuccinat
setzte man einer äquivalenten Menge 21-ol-20-on-21-hemiphthalat, das über 300° C schmolz
Äthandithiol zu und kühlte das Gemisch mit einer und im infraroten Bereich des Spektrums charakte-Eis-Kochsalz-Mischung
unter 0° C. Dann leitete man ristische Banden bei 3,2, 5,8, 5,85, 6,3 und 6,6 μ und eine
3 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff hindurch und 45 Doppelbande bei 8,0 und 8,2 μ aufwies,
rührte das Gemisch anschließend 14 Stunden in einem
Kühlschrank. Das überschüssige Äthandithiol wurde in Beispiel IV
einem Vakuumexsikkator über Natriumhydroxyd entfernt. Das feste Produkt, das 3-Äthylenthioketal des 2 g des Natriumsalzes von Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-Pregnan-21-ol-S^O-dion^l-hemisuccinats,
wurde in 50 hemiglutarat wurden einer äquivalenten Menge Äthaneiner Ausbeute von 2,1 g gewonnen. dithiol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer
Diese Verbindung behandelte man dann 4 Stunden Eis-Kochsalz-Mischung unter 0° C gekühlt. Dann leitete
in einer Äthanol-Dioxan-Mischung bei 60° C mit einem ■ man 3 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff hindurch
fünffachen Überschuß an Raneynickel. Die filtrierte und rührte anschließend 14 Stunden in einem Kühl-Lösung
wurde zur Trockne eingedampft und der rohe 55 schrank. Das überschüssige Äthandithiol wurde in einem
feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das Vakuumexsikkator über Natriumhydroxyd entfernt. Das
■erhaltene Produkt bestand aus Pregnan^l-ol^O-on^l- entstandene feste Produkt, das 3-Äthylenthioketal des
hemisuccinat. Es wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat Pregnan^l-ol-S^O-dion^l-hemiglutarats, wurde in einer
umgesetzt; durch Gefriertrocknung der Lösung erhielt Ausbeute von 1,9 g erhalten.
man 1,4 g des Natriumsalzes von Pregnan^l-ol^O-on^l- 60 Es wurde in einem Äthanol-Dioxan-Gemisch 4 Stunden
hemisuccinat, das oberhalb 300° C schmolz und im infra- bei 60° C mit einem fünffachen Überschuß an Raneyroten
Bereich des Spektrums charakteristische Banden nickel behandelt. Dann wurde filtriert und das Filtrat
bei 3,2, 5,7, 5,85 und 8,6 μ besaß. zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde
als Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Pregnan-
Beispiel II 65 21 -ol-20-on-21 -hemiglutarat wurde mit wäßrigem Natri
umbicarbonat umgesetzt. Durch Gefriertrocknung der
2 g Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-(a- oder /S-methyl- Lösung erhielt man 1,2 g des Natriumsalzes von Pregnan-'hemisuccinat)
wurden einer äquivalenten Menge Äthan- 21-ol-20-on-21-hemiglutarat, das über 300° C schmolz
dithiol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde mit und im infraroten Bereich des Spektrums charakteeiner
Eis-Kochsalz-Mischung unter 0° C gekühlt. Dann 70 ristische Banden bei 3,8, 5,8, 5,85, und 8,8 μ aufwies.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung einer auf das Zentralnervensystem
beruhigend wirkenden Steroidverbindung der allgemeinen Formel
10
in der E eine ionische Estergruppe der Formel
-O-C-L-C-0"M+
il Il
ο ο
oder der Formel
-0-C-L-NR3 +Z"
bedeutet, in der L= — (CH2)„—, —O—(CH2)Ä— oder
—NH(CH2)„— darstellt, η eine ganze Zahl zwischen
1 und 6 ist, M+ die Kationen Na+, K+ oder NR4 +
bedeutet, R in den angegebenen Formeln Wasserstoff, eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Aminoalkyl-,
Aryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu je 10 C-Atomen darstellt und Z~ ein pharmakologisch verträgliches
Anion ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH9OR
C = O
CH3
CH3
O =
in der R eine Estergruppe bedeutet, in bekannter Weise mit einem Mercaptan in Gegenwart eines
Säurekatalysators behandelt, das erhaltene 3-Thioketal in bekannter Weise hydriert, gegebenenfalls
die 21 ständige Estergruppe hydrolysiert und mit einem geeigneten Acylierungsmittel erneut acyliert
und das erhaltene Pregnan-21-ol-20-on-21-acylat mit einer Alkaliverbindung behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-natriumhemisuccinat
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei einer Temperatur
zwischen 20 und 100° C innerhalb etwa 1 bis 12 Stunden durchführt.
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| US (1) | US2820737A (de) |
| DE (1) | DE1027201B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3467652A (en) * | 1966-03-25 | 1969-09-16 | Herchel Smith | Synthesis of gonane derivatives |
-
1955
- 1955-05-16 US US508803A patent/US2820737A/en not_active Expired - Lifetime
- 1955-08-01 DE DEP14583A patent/DE1027201B/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US2820737A (en) | 1958-01-21 |
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