DE102012005695A1

DE102012005695A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acylaminosäure

Info

Publication number: DE102012005695A1
Application number: DE102012005695A
Authority: DE
Inventors: Toshiaki Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2012-09-27
Also published as: ES2401907A1; CN102690216A; SG184676A1; FR2973026A1; JP2012197256A; ES2401907B1; US20120245381A1

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I) bereitgestellt:wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeuten, welches Zufuhr einer Aldehydverbindung der Formel (II):wobei R1 wie vorstehend definiert ist, einer Amidverbindung der Formel (III):wobei R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und eines Lösungsmittels in einen Reaktor umfasst, der mit einem Lösungsmittel, einer Palladiumverbindung, einer Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid beschickt ist.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure, welche als Rohmaterial für Pharmazeutika, Agrochemikalien und Methionin nützlich ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
WO 98/04518 lehrt eine Carbonylierungsreaktion einer Aldehydverbindung und einer Amidverbindung in einem Lösungsmittel in der Gegenwart eines Gemisches, als Katalysator, von einer Palladiumverbindung, einem Halogenidion und einer Säure, beschickt in einem Reaktor, in welchen Kohlenmonoxid eingebracht wird, wobei eine N-Acylaminosäure hergestellt wird. Das Reaktionsverfahren ist nicht immer zufriedenstellend, dadurch dass es nicht einfach abläuft wie offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur einfachen Herstellung einer N-Acylaminosäure in einer gut reproduzierbaren Weise.
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:

1. ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I):
wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeuten, welches Zufuhr einer Aldehydverbindung der Formel (II):
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist, einer Amidverbindung der Formel (III):
wobei R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und eines Lösungsmittels in einen Reaktor umfasst, der mit einem Lösungsmittel, einer Palladiumverbindung, einer Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid beschickt ist;
2. ein Verfahren nach Punkt 1, wobei die Menge des Lösungsmittels, mit dem der Reaktor beschickt wurde, 50 bis 90 Masse-% der Gesamtmenge des zuzuführenden Lösungsmittels und des beschickten Lösungsmittels beträgt;
3. ein Verfahren nach Punkt 1 oder 2, wobei die Halogenidverbindung eine aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhalogenid, Ammoniumhalogenid und einem quartären Ammoniumhalogenid ausgewählte Halogenidverbindung ist;
4. ein Verfahren nach Punkt 1 oder 2, wobei die Halogenidverbindung ein Alkalimetallhalogenid ist;
5. ein Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, wobei die Palladiumverbindung Palladiumhalogenid ist;
6. ein Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, wobei das Lösungsmittel ein aprotisches polares Lösungsmittel ist;
7. ein Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, wobei das Lösungsmittel 1-Methyl-2-pyrrolidinon ist;
8. ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I) wie vorstehend definiert, welches Inkontaktbringen einer katalytischen Menge einer Palladiumverbindung und einer Halogenidverbindung in einem Lösungsmittel unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre, um ein Katalysatorgemisch herzustellen, und Zufuhr der Aldehydverbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert und der Amidverbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert in das resultierende Gemisch umfasst;
9. ein Verfahren nach Punkt 8, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylthioalkylrest, ein Alkenylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten;
10. ein Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein (C1-C6)-Alkylrest, ein (C1-C4)-Alkyl-thio-(C1-C4)-alkylrest, ein (C2-C4)-Alkenylrest, ein (C6-C14)-Arylrest oder ein (C7-C14)-Aralkylrest ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-C6)-Alkylrest, einen (C6-C14)-Arylrest oder einen (C7-C14)-Aralkylrest bedeuten; und
11. ein Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, wobei R¹ eine 2-Methylthioethylgruppe ist, R² eine Methylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Eine Beschreibung der Substituenten, welche durch die Reste R¹, R² und R³ dargestellt werden, wird durchgeführt.
Beispiele des unsubstituierten Kohlenwasserstoffrests schließen zum Beispiel einen Alkylrest, Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest, einen Alkinylrest und einen Arylrest ein.
Beispiele des Alkylrests schließen zum Beispiel (C1-C24)-Alkylreste wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Icosyl-, Henicosyl-, Docosyl-, Tricosyl- und Tetracosylgruppen ein.
Beispiele des Alkenylrests schließen zum Beispiel (C2-C24)-Alkenylreste wie Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Isopropenyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-1-butenyl-, 1-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1-Methyl-1-pentenyl-, 2-Methyl-1-pentenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl-, 2-Ethyl-1-butenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 2-Nonenyl-, 2-Decenyl-, 2-Undecenyl-, 2-Dodecenyl-, 2-Tridecenyl-, 2-Tetradecenyl-, 2-Pentadecenyl-, 2-Hexadecenyl-, 2-Heptadecenyl-, 2-Octadecenyl-, 2-Nonadecenyl-, 2-Icosenyl-, 2-Henicosenyl-, 2-Docosenyl-, 2-Tricosenyl- und 2-Tetracosenylgruppen ein.
Beispiele des Alkinylrests schließen zum Beispiel (C2-C24)-Alkinylreste wie Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 1-Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 4-Pentinyl-, 1-Methyl-3-butinyl-, 2-Methyl-3-butinyl-, 1-Hexinyl-, 2-Heptinyl-, 2-Octinyl-, 2-Noninyl-, 2-Decinyl-, 2-Undecinyl-, 2-Dodecinyl-, 2-Tridecinyl-, 2-Tetradecinyl-, 2-Pentadecinyl-, 2-Hexadecinyl-, 2-Heptadecinyl-, 2-Octadecinyl-, 2-Nonadecinyl-, 2-Icosinyl-, 2-Henicosinyl-, 2-Docosinyl-, 2-Tricosinyl- und 2-Tetracosinylgruppen ein.
Beispiele des Cycloalkylrests schließen zum Beispiel (C3-C8)-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen ein.
Beispiele der Cycloalkenylreste schließen zum Beispiel (C3-C8)-Cycloalkenylreste wie Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl- und Cyclooctenylgruppen ein.
Beispiele des Arylrests schließen zum Beispiel (C6-C18)-Arylreste wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthranyl-, Phenanthrolyl-, Tolyl- und Xylylgruppen ein.
Beispiele des heterocyclischen Rests schließen zum Beispiel einen (C3-C9)-Heteroarylrest wie Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Indolyl-, Thienyl- und Oxazolylgruppen ein.
Der Alkylrest, der Alkenylrest und der Alkinylrest, welche durch R¹, R² oder R³ dargestellt werden, können (einen) Substituenten aufweisen. Beispiele der Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatom(e), (C3-C6)-Cycloalkylrest, (C1-C4)-Alkoxyrest, (C1-C4)-Alkylthiorest, (C3-C4)-Alkenyloxyrest, (C7-C20)-Aralkyloxyrest, (C6-C14)-Arylrest, (C6-C18)-Aryloxyrest, (C2-C7)-Alkanoylrest, (C7-C19)-Aryl-carbonylrest, (C2-C7)-Alkanoyloxyrest, (C7-C19)-Aryl-carbonyloxyrest, (C2-C7)-Alkanoylaminorest, (C1-C6)-Alkyl-sulfonylaminorest, (C2-C6)-Alkoxy-carbonylaminorest, Benzylcarbonylaminogruppe, (C6-C18)-Aryl-sulfonylaminorest, Aminocarbonylgruppe und (C1-C6)-Alkoxy-carbonylrest ein.
Beispiele des mit (C6-C14)-Arylrest substituierten Alkylrests schließen zum Beispiel (C7-C20)-Aralkylrest (z. B. Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Triphenylethyl-, (1-Naphthyl)methyl- und (2-Naphthyl)methylgruppen) ein.
Der Cycloalkylrest, der Cycloalkenylrest und der Arylrest, welche durch R¹, R² oder R³ dargestellt werden, können (einen) Substituenten aufweisen. Beispiele der Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatom(e), (C3-C6)-Cycloalkylrest, (C1-C4)-Alkoxyrest, (C1-C4)-Alkyl-thiorest, (C3-C4)-Alkenyloxyrest, (C7-C20)-Aralkyloxyrest, (C6-C18)-Arylrest, (C6-C18)-Aryloxyrest, (C2-C7)-Alkanoylrest, (C7-C19)-Aryl-carbonylrest, (C2-C7)-Alkanoylaminorest, (C1-C6)-Alkyl-sulfonylaminorest, (C2-C6)-Alkoxy-carbonylaminorest, Benzylcarbonylaminogruppe, (C6-C18)-Aryl-sulfonylaminorest, Aminocarbonylgruppe, (C1-C6)-Alkoxy-carbonylrest, (C2-C6)-Alkenylrest wie vorstehend definiert und (C7-C20)-Aralkylrest ein.
Der Arylrest, welcher durch R¹, R² oder R³ dargestellt wird, kann mit (einer) Hydroxylgruppe(n) oder geschützten Hydroxylgruppe(n) substituiert sein.
Der heterocyclische Rest, welcher durch R¹, R² oder R³ dargestellt wird, kann (einen) Substituenten aufweisen. Beispiele des/der Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatom(e), (C1-C6)-Alkylrest, (C3-C6)-Cycloalkylrest, (C1-C4)-Alkoxyrest, (C1-C4)-Alkyl-thiorest, (C3-C4)-Alkenyloxyrest, (C7-C20)-Aralkyloxyrest, (C6-C18)-Arylrest, (C6-C18)-Aryloxyrest, (C2-C7)-Alkanoylrest, (C7-C19)-Aryl-carbonylrest, (C2-C7)-Alkanoylaminorest, (C1-C6)-Alkyl-sulfonylaminorest, (C2-C6)-Alkoxy-carbonylaminorest, Benzylcarbonylaminogruppe, (C6-C18)-Aryl-sulfonylaminorest, Aminocarbonylgruppe, (C2-C6)-Alkenylrest und (C7-C20)-Aralkylrest ein.
Spezielle Beispiele der Aldehydverbindung der Formel (II) schließen zum Beispiel Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, 3-(Methylthio)propionaldehyd, 2-Ethylhexanal, Isobutyraldehyd, Furfural, Crotonaldehyd, Acrolein, Benzaldehyd, welcher substituiert sein kann mit dem Substituenten wie vorstehend. für die Substituenten beschrieben, welche an dem Arylrest vorstehend vorhanden sein können, Phenylacetoaldehyd, 2,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd, Glyoxalsäure und α-Acetoxypropionaldehyd ein. Eine bevorzugte Aldehydverbindung der Formel (II) ist 3-(Methylthio)propionaldehyd.
Spezielle Beispiele der Amidverbindung der Formel (III) schließen zum Beispiel Acetamid, Benzamid, Propionamid, N-Methylacetamid, aliphatisches Amid, Acrylamid, Cinnamylamid, Phenylacetamid und Acetanilid ein Bevorzugt ist Acetamid.
Die Amidverbindung der Formel (III) wird bevorzugt in der Menge 1 Mol oder mehr, stärker bevorzugt 1,05 bis 2 Mol pro Mol der Aldehydverbindung der Formel (II) verwendet.
Die folgenden sind bevorzugte Beispiele der Kombinationen der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III).
Eine Kombination der Aldehydverbindung der Formel (II), wobei R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkylthioalkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, und der Amidverbindung der Formel (III), wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten.
Stärker bevorzugte Kombinationen schließen die Aldehydverbindung der Formel (II), wobei R¹ ein Wasserstoffatom, einen (C1-C6)-Alkylrest, einen (C1-C4)-Alkyl-thio-(C1-C4)-alkylrest, einen (C2-C4)-Alkenylrest, einen (C6-C12)-Arylrest oder einen (C7-C14)-Aralkylrest bedeutet, und ein Amid der Formel (III), wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-C6)-Alkylrest, einen (C6-C12)-Arylrest oder einen (C7-C14)-Aralkylrest bedeuten, ein.
Eine noch stärker bevorzugte Kombination ist die Aldehydverbindung der Formel (II), wobei R¹ einen 2-Methylthioethylrest bedeutet, und das Amid der Formel (III), wobei R² eine Methylgruppe bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Beispiele des Lösungsmittels, welches verwendet werden kann, schließen zum Beispiel protisches polares Lösungsmittel, aprotisches polares Lösungsmittel und ionische Flüssigkeit ein. Bevorzugt ist ein aprotisches polares Lösungsmittel. Beispiele des protischen polaren Lösungsmittels schließen zum Beispiel Essigsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol ein.
Beispiele des aprotischen polaren Lösungsmittels schließen zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, N-Ethylpyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldimethylether, Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Benzonitril, t-Butylmethylether, Dibutylether, Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Toluol ein. Bevorzugt ist N-Methylpyrrolidinon. Das Lösungsmittel kann alleine verwendet werden oder zwei oder mehr davon können zusammen verwendet werden.
Das Lösungsmittel wird bevorzugt in der Menge 0,5 bis 20 Masseteile, stärker bevorzugt 2 bis 10 Masseteile pro Masseteil der Aldehydverbindung der Formel (II) verwendet. Wenn zwei oder mehr Lösungsmittel kombiniert werden, wird die Gesamtmenge der Lösungsmittel bevorzugt in dem vorbeschriebenen Mengenbereich angesetzt.
Palladiumverbindungen werden als eine Katalysatorkomponente verwendet. Beispiele der Palladiumverbindung schließen zum Beispiel zweiwertige Palladiumverbindungen wie Palladiumchlorid(II), Palladiumbromid(II), Palladiumiodid(II), Palladiumnitrat(II), Palladiumsulfat(II), Palladiumacetat(II); nullwertige Palladiumverbindungen wie Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Dipalladium(0)tris(dibenzylidenaceton-Chloroform); und Palladium-Phosphin-Komplex wie ein Komplex, umfassend die zweiwertige Palladiumverbindung wie vorstehend beschrieben und eine Phosphinverbindung (z. B. Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Bis-(diphenylphosphino)-ethan), ein. Die Palladiumverbindung kann in einer Form eines gebildeten Katalysators (gebildeter Palladiumverbindungskatalysator) oder in einer Form eines Trägergetragenen Katalysators (getragener Palladiumverbindungskatalysator) verwendet werden oder kann auf einem Polymer getragen werden.
Die Palladiumverbindung wird bevorzugt in der Menge 0,0001 bis 0,5 Mol, stärker bevorzugt 0,001 bis 0,05 Mol pro Mol der Aldehydverbindung der Formel (II) verwendet.
In der Carbonylierungsreaktion der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III), mit Kohlenmonoxid wird die Halogenidverbindung bevorzugt zusammen mit der Palladiumverbindung verwendet. Eine bevorzugte verwendete Halogenidverbindung ist eine Halogenidverbindung, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkalimetallhalogenid, Ammoniumhalogenid und quartäres Ammoniumhalogenid besteht.
Bevorzugt ist ein Alkalimetallhalogenid, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lithiumiodid, Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumbromid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid und Kaliumchlorid besteht. Stärker bevorzugt ist Lithiumbromid.
Eine katalytische Menge der Halogenidverbindung wird normalerweise verwendet. Die Halogenidverbindung wird bevorzugt in der Menge 0,01 bis 0,5 Mol, stärker bevorzugt 0,2 bis 0,4 Mol pro Mol der Aldehydverbindung der Formel (II) verwendet.
Die Carbonylierungsreaktion der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III) unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre läuft ab, ohne eine Säure wie anorganische Säure (z. B. Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder eine organische Säure zu erfordern. In einigen Ausführungsformen der Erfindung kann die Umsetzung in der Abwesenheit einer Säure durchgeführt werden.
Das Verfahren der Erfindung, die Carbonylierungsreaktion, wird typischerweise wie folgt durchgeführt.
Das Herstellungsverfahren umfasst Zufuhr einer Aldehydverbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert, einer Amidverbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert und eines Lösungsmittels in einen Reaktor, der mit einem Lösungsmittel, einer Palladiumverbindung, einer Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid beschickt ist, wobei eine N-Acylaminosäure der Formel (I) hergestellt wird.
Das Lösungsmittel, die Palladiumverbindung, Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid werden in einen Reaktor beschickt, wobei die Beschickungsreihenfolge davon nicht eingeschränkt ist. Bevorzugt, nachdem das Lösungsmittel, die Palladiumverbindung, Halogenidverbindung in einen Reaktor beschickt wurden, wird Kohlenmonoxid dazu beschickt. Dann werden die Aldehydverbindung der Formel (II), die Amidverbindung der Formel (III) als Reaktanden und das Lösungsmittel jeweils unabhängig oder zusammen mit (einem) anderen Reaktanden oder Lösungsmittel zugeführt (eingespeist), in einer Form von Coeinspeisung, oder insgesamt in den Reaktor zugeführt als eine einzelne Lösung, welche die Reaktanden und das Lösungsmittel enthält, wobei das Lösungsmittel, die Palladiumverbindung, Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid vorher beschickt wurden. Bevorzugt werden die Aldehydverbindung der Formel (II), die Amidverbindung der Formel (III) und das Lösungsmittel in einen Reaktor zugeführt, wobei das Lösungsmittel, die Palladiumverbindung, Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid vorher beschickt wurden. Bevorzugt beträgt die Menge des Lösungsmittels, mit dem der Reaktor beschickt wurde, 50 bis 90 Masse-% der Gesamtmenge des beschickten Lösungsmittels und des zuzuführenden Lösungsmittels.
Das Zuführen der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III) können jeweils kontinuierlich sein mit oder ohne jedwede Intervalle oder Unterbrechung. Der Start der Zufuhr von jeder der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III) und der Abbruch der Zufuhr von jeder der Aldehydverbindung der Formel (II) und der Amidverbindung der Formel (III) müssen nicht genau übereinstimmen, sondern können variiert werden solange keine nachteilige Wirkung auftritt.
Die Aldehydverbindung der Formel (II) wird zugeführt, bevorzugt als gekühlt, wobei eine Umsetzung zwischen zwei Aldehydmolekülen, Aldolkondensation, unterdrückt werden kann, was bedeutet, dass Nebenprodukt(e), abgeleitet von dem Kondensat, kontrolliert werden können. Die Kühltemperatur der. Aldehydverbindung der Formel (II) kann geeigneterweise für den Aldehyd angesetzt werden und beträgt bevorzugt –20 bis 5°C.
Die Reaktionstemperatur zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I) liegt bevorzugt bei 60 bis 140°C, stärker bevorzugt 80 bis 120°C. Die Umsetzung kann unter normalem Druck durchgeführt werden, bevorzugt unter einem Druck von 0,1 bis 25 MPa (absolut), stärker bevorzugt unter erhöhtem Druck von 5 bis 15 MPa (absolut). Die Umsetzung kann chargenweise, in halb-kontinuierlicher Weise oder kontinuierlicher Weise durchgeführt werden.
Eine Nachbehandlung des Reaktionsgemisches, welches eine so hergestellte N-Acylaminosäure der Formel (I) enthält, kann geeigneterweise gewählt werden und das Produkt kann durch eine optionale Behandlung wie Waschen, Destillieren oder Kristallisieren gegebenenfalls für unterschiedliche Verwendung davon gereinigt werden.
Das Herstellungsverfahren kann auch durchgeführt werden durch die Schritte von Inkontaktbringen einer katalytischen Menge der Palladiumverbindung und der Halogenidverbindung in einem Lösungsmittel unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre, bevorzugt Kohlenmonoxid unter erhöhtem Druck, um ein Katalysatorgemisch herzustellen, und Zuführen der Aldehydverbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert und der Amidverbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert in das resultierende Gemisch. Solche Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens umfassen mögliche Kombinationen der Reaktionsbedingungen und der Arten der Umsetzungen wie vorstehend beschrieben.
Nun wird die Erfindung durch Beispiele erklärt, sie soll aber nicht durch die Beispiele eingeschränkt werden.
Der Gehalt von N-Acetylmithion, welcher der Verbindung der Formel (I) entspricht, wobei R¹ Methylthioethyl ist, R² Wasserstoffatom ist und R³ eine Methylgruppe ist, wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Verfahren mit internem Standard analysiert und die Ausbeute wurde aus den analysierten Werten berechnet.
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse

HPLC-Gerät: Agilent LC-1100, hergestellt von Agilent Technologies.
Säule: Scherzo C18 (4,6 mm Φ × 150 mm, Teilchendurchmesser: 3 μm; Produkt von Imtakt)
Elutionslös. Lösung A: 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser
Lösung B: 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril
Mengenverhältnis (bezogen auf das Volumen) von Lösung B zur Gesamtmenge der Lösungen A und B, wie durch B% definiert, wurde wie folgt verwendet:
B% (min): 5%/0 min – 5%/5 min – 90%/25 min – 90%/30 min – 5%/30,1 min – 5%/40 min.
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Ofentemperatur: 40°C
UV-Detektor: 210 nm
Spüllösung: H₂O/Acetonitril = 1/1 (Vol./Vol.)

Beispiel 1
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid und 41,20 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (80 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde zu dem Reaktor tropfenweise über 3 h ein Lösungsgemisch von 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, welches der Aldehydverbindung der Formel (II) entspricht, wobei R¹ eine Methylthiogruppe ist, und 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, welches der Amidverbindung der Formel (III) entspricht, wobei R² eine Methylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist, in 10,30 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon, was 20 Masse-% der Gesamtmenge von in dieser Umsetzung verwendetem 1-Methyl-2-pyrrolidinon entspricht, gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 3 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 60,92 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 82,74% war.
Beispiel 2
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid und 41,20 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (80 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde zu dem Reaktor tropfenweise über 2 h ein Lösungsgemisch von 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd und 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid in 10,30 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon, was 20 Masse-% der Gesamtmenge von in dieser Umsetzung verwendetem 1-Methyl-2-pyrrolidinon entspricht, gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 60,34 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 77,84% war.
Beispiel 3
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 0,67 g (0,0025 Mol) Palladiumbromid(II), 3,07 g (0,035 Mol) Lithiumbromid und 41,20 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (80 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde zu dem Reaktor tropfenweise über 3 h ein Lösungsgemisch von 10,52 g (0,10 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd und 6,03 g (0,10 Mol) Acetamid in 20,60 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon, was 20 Masse-% der Gesamtmenge von in dieser Umsetzung verwendetem 1-Methyl-2-pyrrolidinon entspricht, gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 3 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 81,27 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 77,80% war.
Vergleichsbeispiel 1
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 61,07 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 52,22% war.
Vergleichsbeispiel 2
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 1,04 g (0,0013 Mol) eines Komplexes von Palladiumbromid(II) und Triphenylphosphin, 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 61,16 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 46,98% war.
Vergleichsbeispiel 3
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid, 0,05 g (0,00051 Mol) Schwefelsäure und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 60,82 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 46,77% war.
Vergleichsbeispiel 4
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 1,04 g (0,0013 Mol) eines Komplexes von Palladiumbromid(II) und Triphenylphosphin, 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid, 0,05 g (0,00051 Mol) Schwefelsäure und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 61,42 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 52,22% war.
Vergleichsbeispiel 5
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid, 0,05 g (0,00051 Mol) Schwefelsäure und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 10 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 98 bis 102°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 10 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurden 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd zu dem Reaktor über 2 h gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 h bei 98 bis 102°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 60,42 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 38,38% war.
Vergleichsbeispiel 6
Ein aus Edelstahl hergestellter Reaktor, ausgerüstet mit einem Thermoelement, Rührer, Gaszufuhreinrichtung und Flüssigkeitszufuhreinrichtung, wurde mit 5,26 g (0,050 Mol) 3-(Methylthio)propionaldehyd, 3,01 g (0,050 Mol) Acetamid, 0,33 g (0,0013 Mol) Palladiumbromid(II), 0,068 g (0,050 Mol) Triphenylphosphin, 1,54 g (0,0175 Mol) Lithiumbromid, 0,05 g (0,00051 Mol) Schwefelsäure und 51,50 g 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 Masse-% der Gesamtmenge von 1-Methyl-2-pyrrolidinon) beschickt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und die Gasphase des Reaktors wurde mit Kohlenmonoxidgas durch 6 MPa (Manometerdruck) auf erhöhten Druck gebracht. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 118 bis 122°C unter Rühren erhöht, wobei der Druck im Reaktor als 6 MPa (Manometerdruck) gefunden wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 12 h bei 118 bis 122°C vorgehalten und dann auf 5 bis 35°C gekühlt, wobei 59,70 g einer Lösung von N-Acetylmethionin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse der Lösung zeigte, dass die Ausbeute von N-Acetylmethionin bezogen auf 3-(Methylthio)propionaldehyd 8,74% war.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 98/04518 [0002]

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I):
wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest bedeuten, welches Zufuhr einer Aldehydverbindung der Formel (II):
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist, einer Amidverbindung der Formel (III):
wobei R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und eines Lösungsmittels in einen Reaktor umfasst, der mit einem Lösungsmittel, einer Palladiumverbindung, einer Halogenidverbindung und Kohlenmonoxid beschickt ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge des Lösungsmittels, mit dem der Reaktor beschickt wurde, 50 bis 90 Masse-% der Gesamtmenge des zuzuführenden Lösungsmittels und des beschickten Lösungsmittels beträgt.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Halogenidverbindung eine aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhalogenid, Ammoniumhalogenid und einem quartären Ammoniumhalogenid ausgewählte Halogenidverbindung ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Halogenidverbindung ein Alkalimetallhalogenid ist.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Palladiumverbindung Palladiumhalogenid ist.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lösungsmittel ein aprotisches polares Lösungsmittel ist.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lösungsmittel 1-Methyl-2-pyrrolidinon ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer N-Acylaminosäure der Formel (I), wie vorstehend definiert, welches Inkontaktbringen einer katalytischen Menge einer Palladiumverbindung und einer Halogenidverbindung in einem Lösungsmittel unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre, um ein Katalysatorgemisch herzustellen, und Zufuhr der Aldehydverbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, und der Amidverbindung der Formel (III), wie vorstehend definiert, in das resultierende Gemisch umfasst.
Ein Verfahren nach Anspruch 8, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylthioalkylrest, ein Alkenylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein (C1-C6)-Alkylrest, ein (C1-C4)-Alkyl-thio-(C1-C4)-alkylrest, ein (C2-C4)-Alkenylrest, ein (C6-C12)-Arylrest oder ein (C7-C14)-Aralkylrest ist, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-C6)-Alkylrest, einen (C6-oder einen (C7-C14)-Aralkylrest bedeuten.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R¹ eine 2-Methylthioethylgruppe ist, R² eine Methylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist.