ES2401907B1 - Método para producir un N-acilaminoácido - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

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Abstract

Se proporciona un método para producir un N-acilaminoácido de fórmula (I):#****IMAGEN-01****#en la que R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir,#que comprende suministrar un compuesto de aldehído de fórmula (II):#****IMAGEN-02****#en la que R{sup,1} es como se ha definido anteriormente,#un compuesto de amida de fórmula (III):#****IMAGEN-03****#en la que R{sup,2} y R{sup,3} son como se han definido anteriormente,#y un disolvente a un reactor en el que habían cargado un disolvente, un compuesto de paladio, un compuesto de haluro y monóxido de carbono.

Description

Método para producir un N-acilaminoácido
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para producir N-acilaminoácido, que es útil como material de partida de productos farmacéuticos, químicos agrícolas y metionina.
10 Antecedentes de la invención
El documento WO98/04518 enseña una reacción de carbonilación de un compuesto de aldehído, un compuesto de amina en un disolvente, en presencia de una mezcla, como catalizador, del compuesto paladio, ión haluro y un ácido cargado en un reactor en el que se introduce monóxido de carbono para producir N-acilaminoácido. El
15 método de reacción no es siempre satisfactorio porque no se desarrolla fácilmente según se describe.
Sumario de la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar un método para producir fácilmente un N-acilaminoácido de una 20 manera fácilmente reproducible. La presente invención proporciona:
1. un método para producir un N-acilaminoácido de fórmula (I):
25
en la que R1, R3 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir,
30
que comprende suministrar un compuesto de aldehído de fórmula (II):
en la que R1 es como se ha definido anteriormente, un compuesto de amida de fórmula (III):
en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
40 y un disolvente a un reactor en el que se habían cargado un disolvente, un compuesto de paladio, un compuesto de haluro y monóxido de carbono;
2. un método de acuerdo con el punto 1, en el que la cantidad del disolvente que se había cargado en el reactor
es del 50 al 90% en masa de la cantidad total del disolvente que debe suministrarse y el disolvente cargado; 45
3. un método de acuerdo con el punto 1 ó 2, en el que el compuesto de haluro es un compuesto de haluro seleccionado entre el grupo que consiste en un haluro de metal alcalino, haluro de amonio y un haluro de amonio cuaternario;
5 4. un método de acuerdo con el punto 1 ó 2, en el que el compuesto de haluro es un haluro de metal alcalino;
5. un método de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 4, en el que el compuesto de paladio es un haluro de paladio;
10 6. un método de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que el disolvente es un disolvente aprótico polar;
7. un método de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que el disolvente es 1-metil-2-pirrolidinona;
15 8. un método para producir un N-acilaminoácido de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que comprende poner en contacto una cantidad catalítica de un compuesto de paladio y un compuesto de haluro, en un disolvente, en una atmósfera de monóxido de carbono para producir una mezcla de catalizador, y suministrar el compuesto de aldehído de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y el compuesto de amida de fórmula
(III) como se ha definido anteriormente a la mezcla resultante; 20
9. un método de acuerdo con el punto 8, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo;
25 10. un método de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 8, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alquil (C1-C4)-tioalquilo (C1-C4), un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo arilo (C6-C14) o un grupo aralquilo (C7-C14), y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo arilo (C6-C14) o un grupo aralquilo (C7-C14); y
30 11. un método de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 8, en el que R1 es un grupo 2-metiltioetilo, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno.
Descripción de las realizaciones preferidas
35 Se hará una descripción para el sustituyente representado por los grupos R1, R2 y R3.
Los ejemplos del grupo hidrocarbilo sin sustituir incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo, grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo alquinilo y un grupo arilo.
40 Los ejemplos del grupo alquilo incluyen, por ejemplo, grupos alquilo (C1-C24), tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, haxadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo, henicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo.
45 Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo (C2-C24), tales como grupos vinilo, alilo, 2-metilalilo, isopropenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2propenilo, 2-metilo-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2 butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metill pentenilo, 4-metilo-3-pentenilo, 2-etil
50 1-butenilo, 2-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo, 2-undecenilo, 2-dodecenilo, 2-tridecenilo, 2tetradecenilo, 2-pentadecenilo, 2-hexadecenilo, 2-heptadecenilo, 2-oxtadecenilo, 2-nonadecenilo, 2icosenil, 2henicosenil, 2-docosenilo, 2-tricosenilo y 2-tetracosenilo.
Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen, por ejemplo, grupos alquinilo (C2-C24), tales como grupos etinilo, 1
55 propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2 propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4pentinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 2-heptinilo, 2-octinilo, 2-noninilo, 2-decinilo, 2-undecinilo, 2-dodecinilo, 2-tridecinilo, 2-tetradecinilo, 2-pentadecinilo, 2-haexadecinilo, 2-heptadecinilo. 2-octadecinilo, 2nonadecinilo, 2-icosinilo, 2-henicosinilo, 2-docosinilo, 2-tricosinilo; y 2-tetracosinilo.
60 Los ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen, por ejemplo, grupos alquilo (C3-C8), tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen, por ejemplo, grupos cicloalquenilo (C3-C8), tales como grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
65 Los ejemplos del grupo arilo incluyen, por ejemplo, grupos arilo (C6-C18), tales como grupos fenilo, naftilo, antranilo, fenantrorilo, tolilo y xililo.
Los ejemplos del grupo heterocíclico incluyen, por ejemplo, grupo heteroarilo (C3-C9), tales como grupos piridilo, 5 quinolilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, tienilo y oxazolilo.
El grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo alquinilo representados por R1 R2 o R3 puede tener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen, por ejemplo, un átomo o átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo alquil (C1-C4)-tio, un grupo alqueniloxi (C3-C4),
10 grupo aralquiloxi (C7-C20), grupo arilo (C6-C14), grupo ariloxi (C6-C18), grupo alcanoílo (C2-C7), grupo aril (C7C19)-carbonilo, grupo alcanoiloxi (C2-C7), grupo arilcaboniloxi (C7-C19), grupo alcanoilamino (C2-C7), grupo alquil (C1-C6)-sulfonilamino, grupo alcoxicarbonilamino (C2-C6), grupo bencilcarbonilamino, grupo aril (C6-C18)sulfonilamino y grupo aminocarbonilo, grupo alcoxi (C1-C6)-carbonilo.
15 Los ejemplos del grupo alquilo sustituido con grupo arilo (C6-C14) incluyen, por ejemplo, grupo aralquilo (C7-C20) (por ejemplo, grupos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, benzhidrilo, tritilo, trifeniletilo, (1-naftil)metilo y (2naftil)metilo).
El grupo cicloalquilo, el grupo cicloalquenilo y el grupo arilo representados por R1 R2 o R3 puede tener uno o más
20 sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomo o átomos de halógeno, grupo cicloalquilo C3-C6, grupo alcoxi (C1-C4), grupo alquil (C1-C4)-tio, grupo alqueniloxi (C3-C4), grupo aralquiloxi (C7-C20), grupo arilo (C6-C18), grupo ariloxi (C6-C18), grupo alcanoílo (C2-C7), grupo aril (C7-C19)-carbonilo, grupo alcanoilamino (C2-C7), grupo alquil (C1-C6)-sulfonilamino, grupo alcoxicarbonilamino (C2-C6), grupo bencilcarbonilamino, grupo aril (C6-C18)-sulfonilamino, grupo aminocarbonilo, grupo alcoxi (C1-C6)-carbonilo,
25 grupo alquenilo (C2-C6) como se ha definido anteriormente y grupo aralquilo (C7-C20).
El grupo arilo representado por R1 R2 o R3 puede estar sustituido con un grupo o grupos hidroxilo, o grupo o grupos hidroxilo protegido.
30 El grupo heterocíclico representado por R1 R2 o R3 puede tener uno o más sustituyentes. Los ejemplos del sustituyente o sustituyentes incluyen, por ejemplo, un átomo o átomos de halógeno, grupo alquilo (C1-C6), grupo cicloalquilo (C3-C6), grupo alcoxi (C1-C4), grupo alquil (C1-C4)-tio, grupo alqueniloxi (C3-C4), grupo aralquiloxi (C7-C20), grupo arilo (C6-C18), grupo ariloxi (C6-C18), grupo alcanoílo (C2-C7), grupo arilo (C7-C19)-carbonilo, grupo alcanoilamino (C2-C7), grupo alquil (C1-C6)-sulfonilamino, grupo alcoxi (C2-C6)-carbonilamino, grupo
35 bencilcarbonilamino, grupo aril (C6-C18)-sulfonilamino, grupo aminocarbonilo, grupo alquenilo (C2-C6) y grupo aralquilo (C7-C20).
Los ejemplos específicos del compuesto de aldehído de fórmula (II) incluyen, por ejemplo, formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, valeraldehído, 3-(metiltio)propionaldehído, 2-etilhexanal,
40 isobutiraldehído, furfural, crotonaldehído, acroleina, benzaldehído que puede estar sustituido con el sustituyente como se ha descrito anteriormente para el sustituyente que puede estar presente en el grupo arilo anterior, fenilacetoaldehído, 2,4-dihidroxifenilacetaldehído, ácido glioxílico y α-acetoxipropionaldehído. El grupo aldehído preferido de fórmula (II) es 3-(metiltio)propionaldehído.
45 Los ejemplos específicos del compuesto de amida de fórmula (III) incluyen, por ejemplo, acetamida, benzamida, propionamida, N-metilacetamida, amida alifática, acrilamida, cinnamilamida, fenilacetamida y acetanilida. Se prefiere acetamida.
El compuesto de amida de fórmula (III) se usa preferentemente en una cantidad de 1 mol o más, más 50 preferentemente de 1,05 a 2 moles por mol del compuesto de aldehído de fórmula (I).
Los siguientes son ejemplos preferentes de las combinaciones del compuesto de aldehído de fórmula (II) y el compuesto de amida de fórmula (III).
55 Una combinación del compuesto de aldehído de fórmula (II), en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo, y el compuesto de amida de fórmula (III), en el que R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo.
60 Combinaciones más preferentes incluyen el compuesto de aldehído de fórmula (II) en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alquil (C1-C4)-tioalquilo (C1-C4), un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo arilo (C6-C12) o un grupo aralquilo (C7-C14) y amida de fórmula (III), en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo arilo (C6-C12) o un grupo aralquilo (C7-C14).
65 Una combinación aún más preferida es el compuesto de aldehído de fórmula (II), en la que R1 representa grupo 2-metiltioetilo y la amida de fórmula (III), en la que R2 representa un grupo metilo y R3 representa un átomo de hidrógeno.
5 Los ejemplos del disolvente que puede usarse incluyen, por ejemplo, disolvente prótico polar, disolvente aprótico polar y líquido iónico. Se prefiere un disolvente aprótico polar. Los ejemplos del disolvente prótico polar incluyen, por ejemplo, ácido acético, metanol, etanol e isopropanol.
Los ejemplos del disolvente aprótico polar incluyen, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, N-etilpirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilsulfóxido, dimetil éter de etilenglicol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, benzonitrilo, metil t-butil éter, dibutil éter, sulfolano, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, tolueno. Se prefiere N-metilpirrolidinona. El disolvente puede usarse solo, o pueden usarse dos
o más de ellos juntos.
15 El disolvente se usa preferentemente en una cantidad de 0,5 a 20 partes en masa, más preferentemente de 2 a 10 partes en masa por parte en masa del compuesto de aldehído de fórmula (II). Cuando se combinan dos o más disolventes, las cantidades totales de los disolventes se ajustan preferentemente en el intervalo de cantidades prescrito.
Se usan compuestos de paladio como un componente catalizador. Los ejemplos del compuesto de paladio incluyen, por ejemplo, compuestos de paladio divalentes, tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), yoduro de paladio (II), nitrato de paladio (II), sulfato de paladio (ll), acetato de paladio (II); compuestos de paladio de valencia cero, tales como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), bis(dabencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona-cloroformo)dipaladio (0); y complejo de paladio fosfina, tal como un complejo que
25 comprende el compuesto de paladio divalente como se ha descrito anteriormente y un compuesto de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, bis(difenilfosfino)-etano). El compuesto de paladio pude usarse en forma de un catalizador formado (catalizador compuesto de paladio formado) o en forma de un catalizador soportado en un soporte (catalizador soportado de compuesto de paladio) o puede estar soportado sobre un polímero.
El compuesto de paladio se usa preferentemente en una cantidad de 0,0001 a 0,5 moles, más preferentemente de 0,001 a 0,05 moles por mol del compuesto de aldehído de fórmula (II).
En la reacción de carbonilación del compuesto de aldehído de fórmula (II) y el compuesto de amida de fórmula
(III) con monóxido de carbono, el compuesto de haluro se usa preferentemente junto con el compuesto de
35 paladio. Preferentemente, el compuesto de haluro empleado es un compuesto de haluro seleccionado entre el grupo que consiste un haluro de metal alcalino, haluro de amonio y haluro de amonio cuaternario.
Se prefiere un haluro de metal alcalino seleccionado entre el grupo que consiste en yoduro de litio, yoduro sódico, yoduro potásico, bromuro de litio, bromuro sódico, bromuro potásico, cloruro de litio y cloruro potásico. Se prefiere más bromuro de litio.
Se emplea normalmente una cantidad catalítica del compuesto de haluro. El compuesto de haluro se usa preferentemente en una cantidad de 0,01 a 0,5 moles, más preferentemente de 0,2 a 0,4 moles por mol del compuesto de aldehído de fórmula (II).
45 La reacción de carbonilación del compuesto de aldehído de fórmula (II), y el compuesto de amida de fórmula (III) se realiza en una atmósfera de monóxido de carbono, sin que necesite un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo, haluro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) o un ácido orgánico. En algunas realizaciones de la invención, la reacción puede realizarse en ausencia de un ácido.
El método de la invención, la reacción de carbonilación, se realiza típicamente como se indica a continuación.
El proceso de producción comprende suministrar un compuesto de aldehído de fórmula II como se ha definido anteriormente, un compuesto de amida de fórmula (III) como se ha definido anteriormente y un disolvente, a un
55 reactor en el que se habían cargado un disolvente, un catalizador de paladio, un compuesto haluro y monóxido de carbono, de esta manera se produce el N-acilaminoácido de fórmula I.
El disolvente, el compuesto de paladio, el compuesto haluro y monóxido de carbono se cargan en un reactor en el que el orden de la carga de los mismos no está limitado. Preferentemente, después de que se haya cargado el disolvente, el compuesto de paladio y el compuesto haluro, se carga monóxido de carbono en el mismo. Después, se suministran (alimentan) el compuesto de aldehído de fórmula (II), el compuesto de amida de fórmula
(III) como reactantes y el disolvente cada uno independientemente o junto con otro reactante o reactantes, o disolvente, en una forma de co-alimentación, o se suministran todos juntos en forma de una sola solución que contiene los reactantes y el disolvente al reactor en el que se habían cargado el disolvente, el compuesto de
65 paladio, el compuesto de haluro y monóxido de carbono de antemano. Preferentemente, el compuesto de aldehído de fórmula (II), el compuesto de amida de fórmula (III) y el disolvente se suministran a un reactor, en el que se hayan cargado el disolvente, el compuesto de paladio, el compuesto de haluro y monóxido de carbono de antemano. Preferentemente, la cantidad del disolvente que se había cargado en el reactor era del 50 al 90% en masa de la cantidad total del disolvente cargado y el disolvente que debe suministrarse.
5 El suministro de cada compuesto de aldehído de fórmula (II) y compuesto de amida de fórmula (III) puede ser continuo con o sin intervalos o intermitencia. El inicio del suministro del compuesto de aldehído de fórmula (II) y el compuesto de amida de fórmula (III), y la finalización del suministro del compuesto de aldehído de fórmula (II) y el compuesto de amida de fórmula (III) no tiene por qué coincidir exactamente, pero pueden variarse siempre y cuando no surja el efecto adverso.
El compuesto aldehído compuesto de fórmula (II) se suministra, preferentemente según se está enfriando, de esta forma la reacción entre dos moléculas de aldehído, condensación de aldol, puede suprimirse, lo que significa que un subproducto o subproductos del producto condesado pueden controlarse. La temperatura de refrigeración del compuesto de aldehído de fórmula (II) puede ajustarse adecuadamente para el aldehído, y es
15 preferentemente de -20 a 5 ºC.
La temperatura de reacción para producir un N-acilaminoácido de formula (I) es preferentemente de 60 a 140 ºC, más preferentemente de 80 a 120 ºC. La reacción puede realizarse a presión normal, preferentemente a una presión de 0, 1 a 25 MPa (absoluta), más preferentemente a presión presurizada de 5 a 15 MPa (absoluta). La reacción puede realizarse de manera discontinua, semicontinua o continua.
Después, el tratamiento de la mezcla de reacción que contiene N-acilaminoácido de fórmula (I) producido de esta forma puede seleccionarse adecuadamente y el producto puede purificarse mediante un tratamiento opcional, tal como lavado, destilación o cristalización, si fuera necesario, para los diversos usos del mismo.
25 El método de producción también puede realizarse mediante las etapas de poner en contacto una cantidad catalítica del compuesto de paladio y el compuesto de haluro, en un disolvente, en una atmósfera de monóxido de carbono, preferentemente monóxido de carbono a presión, para producir una mezcla de catalizador, y suministrar el compuesto de aldehído de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y el compuesto de amida de fórmula (III) como se ha definido anteriormente a la mezcla resultante. Dichas realizaciones del método de producción abarcan combinaciones posibles de las condiciones de reacción y las modalidades de las reacciones como se ha descrito anteriormente.
A continuación, la invención se explica por medio de ejemplos, pero no debe interpretarse que se limita a los 35 ejemplos.
El contenido de N-acetilmitiona, que corresponde al compuesto de fórmula (I), en la que R1 es metiltioetilo, R2 es un átomo de hidrógeno y Ra es un grupo metilo, se analizó por cromatografía líquida de alta resolución usando el método de patrón interno, y el rendimiento se calculó a partir de los valores analizados.
Análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento
Aparato de HPLC: Agilent LC-1100, producido por Agilent Technologies.
45 Columna: Scherzo C18 (φ 4,6 mm x 150 mm, diámetro de partícula: 3 μm; producto de Imtakt)
Sol. de elusión. Solución A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua Solución B: ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo
Proporción de cantidad (vol) de Solución B con respecto a la cantidad total de las Soluciones A y B, como se define por % de B, se empleó como se indica a continuación:
% de B (min): 5%/0 min -5%/5 min -90%/25 min -90%/30 min -5%/30,1 min -5%/40 min.
55 Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura del horno: 40 ºC
Detector UV: 210nm
Solución de enjuague; H2O/acetonitrilo = 1/1 (vol/vol)
Ejemplo 1
65 Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 0,33 g (0,0013 mol) de bromuro de paladio (II), 1,54 g (0,0175 mol) de bromuro de litio y 41,20 g de 1-metil-2-pirrolidinona (80% en masa de la cantidad total de 1-metil-2pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor de presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC en agitación momento en el que presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta),
5 Después, en el reactor se añadió gota a gota durante 3 h una solución de mezcla de 5,26 g (0,050 mol) de 3(metiltio)propionaldehído, que corresponde al compuesto de aldehído de fórmula (II), en el que R1 es un grupo metiltio, y 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, que corresponde al compuesto de amida de fórmula (III), en el que R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno, en 10,30 g de 1-metil-2-pirrolidinona, que corresponde al 20% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona usada en esta reacción. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 3 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 60,92 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3-(metiltio)propionaldehído de 82,74%.
15 Ejemplo 2
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 0,33 g (0,0013mol) de bromuro de paladio (II), 1,54 g (0,0175 mol) de bromuro de litio y 41,20 g de 1-metil-2-pirrolidinona (80% en masa de la cantidad total de 1-metil-2pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, al reactor se le añadió gota a gota durante 2 h una solución de mezcla de 5,26 g (0,050 mol) de 3-(metiltio)propionaldehído y 3,01 g (0,050 mol) de acetamida en 10,30 g de 1-metil-2-pirrolidinona, que
25 corresponde al 20% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona usada en esta reacción. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 60,34 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3(metiltio)propionaldehído fue 77,84%.
Ejemplo 3
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 0,67 g (0,0025 mol) de bromuro de paladio (II), 3,07 g (0,035 mol) 35 de bromuro de litio y 41,20 g de 1-metil-2-pirrolidinona (80% en masa de la cantidad total de 1-metil-2pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, al reactor se le añadió gota a gota durante 3 h una solución de mezcla de 10,52 g (0,10 mol) de 3-(metiltio)propionaldehído y 6,03 g (0,10 mol) de acetamida en 20,60 g de 1-metil-2-pirrolidinona, que corresponde al 20% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona usada en esta reacción. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 3 h a 98 a 102 ºC y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 81,27 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3
45 (metiltio)propionaldehído fue 77,80%.
Ejemplo comparativo 1
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 5,26 g (0,050 mol) de 3-(metiltio)propionaldehído, 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 0,33 g (0,00l3mol) de bromuro de paladio (II), 1,54 g (0,0175 mol) de bromuro de litio y 51,50 g de 1-metil-2-pirrolidinona (100% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que
55 le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 61,07 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3-(metiltio)propionaldehído fue 52,22%.
Ejemplo Comparativo 2
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 5,26 g (0,050mol) de 3-(metiltio)propionaldehído, 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 1,04 g (0,0013 mol) de un complejo de bromuro de paladio (II) y trifenilfosfina, 1,54 g (0,0175 65 mol) de bromuro de litio y 51,50 g de 1-metil-2-pirrollidinona (100% en masa de la cantidad total de 1-metil-2pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de
carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 61,16 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de
5 cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3-(metiltio)propionaldehído fue 46 98%.
Ejemplo Comparativo 3
10 Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 5,26 g (0,050 mol) de 3 (metiltio)propionaldehído, 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 0,33 g (0,0013 mol) de bromuro de paladio (II), 1,54 g (0,0175 mol) de bromuro de litio, 0,05 g (0,00051 mol) de ácido sulfúrico y 51,50 g de 1-metil-2-pirrolidinona (100% en masa de la cantidad total de 1metil-2-pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido
15 de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 60,82 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en
20 3-(metiltio)propionaldehído fue 46,77%.
Ejemplo Comparativo 4
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y
25 una línea de suministro de líquido se cargó con 5,26 g(0,050 mol) de 3-(metiltio)propionaldehído, 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 1,04 g (0,0013 mol) de un complejo de bromuro de paladio (II) y trifenilfosfina, 1,54 g (0,0175mol) de bromuro de litio, 0,05 g (0,00051mol) de ácido sulfúrico y 51,50 g de 1-metil-2-pirrolidinona (100% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la
30 mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 61,42 g de una solución de N-acetilmetionina en 1metil-2-pirroIidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3 (metiltio)propionaldehído fue 52,22%.
35 Ejemplo Comparativo 5
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 0,33 g (0,0013 mol) de bromuro 40 de paladio (II), 1,54 g (0,0175 mol) de bromuro de litio, 0,05 g (0,00051 mol) de ácido sulfúrico y 51,50 g de 1metil-2-pirrolidinona (100% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 10 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 98 a 102 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 10 MPa (presión absoluta). Después, se añadieron 5,26 g
45 (0,050 mol) de 3-(metiltio)propionaldehído al reactor durante 2 h, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 h a 98 a 102° C y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 60,42 g de una solución de N-acetilmetionina en 1-metil-2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3-(metiltio)propionaldehído fue 38,38%.
50 Ejemplo Comparativo 6
Un reactor hecho de acero inoxidable equipado con un termopar, un agitador, una línea de suministro de gas y una línea de suministro de líquido se cargó con 5,26 g(0,050 mol) de 3(metiltio)propionaldehído, 3,01 g (0,050 mol) de acetamida, 0,33 g (0,0013 mol) de bromuro de paladio (II), 0,068 g (0,050 mol) de trifenilfosfina, 1,54 g 55 (0,0175 mol) de bromuro de litio, 0,05 g (0,00051 mol) de ácido sulfúrico y 51,50 g de 1-metil-2-pirrolidinona (100% en masa de la cantidad total de 1-metil-2-pirrolidinona), la mezcla resultante se agitó y la fase de gas del reactor se presurizó con gas de monóxido de carbono a 6 MPa (presión absoluta). Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 118 a 122 ºC con agitación, momento en el que le presión interna del reactor se encontró que era 6 MPa (presión absoluta). Después, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante
60 12 h a 118 a 122 ºC, y después se enfrió a 5 a 35 ºC para dar 59,70 g de una solución de N-acetilmetionina en 1metil 2-pirrolidinona. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución de la solución mostró que el rendimiento de N-acetilmetionina basado en 3-(metiltio)propionaldehído era 8,74%.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para producir N-acilaminoácido de fórmula (I):
    5 en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, 10 que comprende suministrar un compuesto de aldehído de fórmula (II):
    en la que R1 es como se ha definido anteriormente, un compuesto de amida de fórmula (III):
    20 en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y un disolvente a un reactor en que hayan cargado un disolvente, un compuesto de paladio, un compuesto de haluro y monóxido de carbono.
  2. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad del disolvente que se había cargado en el
    25 reactor era del 50 al 90% en masa de la cantidad total del disolvente que debe suministrarse y el disolvente cargado.
  3. 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de haluro es un compuesto de
    haluro seleccionado entre el grupo que consiste en un haluro de metal alcalino, haluro de amonio y un haluro de 30 amonio cuaternario.
  4. 4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de haluro es un haluro metal alcalino.
    35 5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de paladio es haluro de paladio.
  5. 6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolventes un disolvente
    aprótico polar. 40
  6. 7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente es 1-metil-2pirrolidinona.
  7. 8. Un método para producir un N-acilaminoácido de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que 45 comprende poner en contacto una cantidad catalítica de un compuesto de paladio y un compuesto de haluro, en un disolvente, en una atmósfera de monóxido de carbono para producir una mezcla de catalizador y suministrar el compuesto de aldehído de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y el compuesto de amida de fórmula
    (III) como se ha definido anteriormente a la mezcla resultante.
    5 9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquiltioalquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo.
  8. 10. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es un átomo de
    10 hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alquil (C1-C4)-tioalquilo (C1-C4), un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo arilo (C6-Cl2) o un grupo aralquilo (C7-C14), R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo arilo (C6-C12) o un grupo aralquilo (C7-C14).
    15 11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es un grupo 2metiltioetilo, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201230424
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 21.03.2012
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    X
    US 20010007911 A1 (H. GEISSLER et al.) 12.07.2001, página 1, párrafos [0009]-]0016]; página 2, párrafos [0023],[0024],[0027],[0029],[0031]; página 3, párrafos [0036],[0038],[0040]; reivindicaciones. 1-11
    X
    JP 2005314234 A (NIPPON SODA) 10.11.2005, (resumen), World Patent Index [en línea]. Londres (Reino Unido): Derwent Publications Ltd. [recuperado el 08.03.2013]. Recuperado de: EPODOC, EPO, DW 200578, Nº de acceso: 2005-763535. 1-11
    X
    JP 2004277338 A (NIPPPON SODA) 07.10.2004, (resumen), World Patent Index [en línea]. Londres (Reino Unido): Derwent Publications Ltd. [recuperado el 08.03.2013]. Recuperado de: EPODOC, EPO, DW 200470, Nº de acceso: 2004-712802. 1-11
    A
    EP 1731501 A1 (JAPAN SCI. & TECHN. AGENCY) 13.12.2006, páginas 10-11. 1-11
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 11.03.2013
    Examinador E. Dávila Muro Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201230424
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD
    C07C323/59 (2006.01) C07C319/20 (2006.01) C07C229/12 (2006.01) C07C227/12 (2006.01)
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    C07C
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)
    INVENES, EPODOC, WPI, XPESP, REGISTRY, CAPLUS
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201230424
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 11.03.2013
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-11 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-11 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201230424
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    US 20010007911 A1 (H. GEISSLER et al.) 12.07.2001
    D02
    JP 2005314234 A (NIPPON SODA) 10.11.2005
    D03
    JP 2004277338 A (NIPPPON SODA) 07.10.2004
  9. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La invención se refiere a un método para producir un N-acilaminoácido de fórmula I que consiste en hacer reaccionar un aldehído de fórmula II con una amida de fórmula III en un disolvente en presencia de un compuesto de Pd, un compuesto de haluro y monóxido de carbono.
    El documento D01 divulga un procedimiento de obtención de derivados de N-acilaminoácidos (derivados de N-acilglicina) que consiste en la reacción de carbonilación de una amida con un aldehído en presencia de CO utilizando como catalizador un compuesto de Pd, un haluro iónico y un ácido en un disolvente a temperatura de 20-200ºC y presión de CO de 1-150 bares (ver páginas 1-3, ejemplos). En particular, en el ejemplo 5 de D01 se divulga la reacción de isovaleraldehído con acetamida utilizando N-metilpirrolidona como disolvente y como catalizador bromuro de Pd(II), bromuro de litio y ácido sulfúrico a presión de CO de 60 bares y temperatura de 80ºC.
    El documento D02 divulga la preparación de N-acilaminiácidos como intermedios para la síntesis de aminoácidos que consiste en hacer reaccionar un aldehído (valeraldehído) con una amida (acetamida) en presencia de CO y como catalizador un compuesto de Pd, ácido acético y un haluro ácido (ácido bromhídrico) en N-metilpirrolidona como disolvente a 120ºC y presión de CO de 60 bares (ver resumen).
    El documento D03 divulga también la preparación de N-acilaminoácidos haciendo reaccionar una amida (acetamida) y un aldehído (ciclohexano-1-carboxialdehído) en un disolvente orgánico bajo presión de CO y en presencia de un haluro ácido (bromuro de litio, ácido sulfúrico) y un catalizador de Pd fijado a un soporte polimérico a 60 bares de presión de CO y 90ºC (ver resumen).
    En consecuencia, el objeto de la invención recogido en las reivindicaciones 1-11 ya es conocido a la vista de los documentos D01-D03. Por lo tanto, esas reivindicaciones no se considera nuevas ni con actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 LP 11/1986.
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
ES201230424A 2011-03-23 2012-03-21 Método para producir un N-acilaminoácido Withdrawn - After Issue ES2401907B1 (es)

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