ES2253151T3 - Procedimiento para la obtencion de hidantoinas o anhidridos ciclicos de un aminoacido. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de hidantoinas o anhidridos ciclicos de un aminoacido.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de la siguiente **fórmula** en la que R significa alquilo o arilo, en caso dado substituido respectivamente, R3 significa hidrógeno, alquilo o arilo, substituido respectivamente en cada caso, y en la que R2 significa -OR¿ con R¿ alquilo o arilo, en especial alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, u -ONH4, caracterizado porque se hace reaccionar un aldehído R-CHO con CO y un compuesto de la **fórmula** en presencia de un catalizador de metal de transición.
Description
Procedimiento para la obtención de hidantoínas o
anhídridos cíclicos de un aminoácido.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de etapas intermedias de hidantoínas. Estos compuestos
son significativos como etapas intermedias para la obtención de
aminoácidos esenciales, por ejemplo metionina.
La obtención catalítica de derivados de
N-acilglicina mediante reacción de un aldehído de
una amida de ácido carboxílico y monóxido de carbono en presencia de
un compuesto de metal de transición es conocida.
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Esta se describió en primer lugar por Wakamatsu
et al. (DE-A- 2115985). La reacción se llevó
a cabo en presencia de hidrógeno/CO gaseoso con una proporción molar
de CO/H2 = 3:1. Como catalizador se empleó octacarbonilo de cobalto
en una concentración de 30 mmol de Co metálico por litro de mezcla
de reacción.
La EP 0 338 330 describe un procedimiento para la
obtención de derivados de N-acilglicina bajo empleo
de una mezcla de un compuesto de paladio y un halogenuro iónico como
catalizador. La reacción se lleva a cabo a una presión de 120 bar y
una temperatura de 120ºC.
Para el amidocarbonilado de una amida de ácido
carboxílico (acetamida) y un aldehído, la
DE-19629717 describe un sistema catalizador de la
siguiente composición: PdBr2 / PPh3 / LiCl / H2SO4. La reacción se
desarrolla a una presión de CO de 60 bar, y una temperatura de
80ºC.
Por la EP-989 122 es conocido un
procedimiento para la obtención de
imidazolidin-2,4-dionas, que parte
de aldehídos y ureas.
La obtención industrial de
DL-metionina se efectúa actualmente en tres etapas
partiendo de acroleína, a la que se adiciona mediante catálisis
básica metilmercaptano para dar aldehídometiltiopropiónico
(metional) (K. Weissermel, H.-J. Arpe, Industrielle Organische
Chemie, 4ª edición (1994), páginas 312 - 313).
El aldehído se hace reaccionar con NaCN e
hidrogenocarbonato amónico en disolución acuosa a 90ºC para dar una
hidantoína. Esta se transforma en la DL-metionina
libre en la última etapa con NaOH a 180ºC y tras acidificado con
H_{2}SO_{4}.
La presente invención tomaba como base la tarea
de desarrollar, partiendo de compuestos iniciales fácilmente
accesibles, una síntesis sencilla de hidantoínas, o bien sus
derivados, o anhídridos cíclicos de aminoácidos, que representaran
precursores potenciales de aminoácidos esenciales, especialmente
metionina.
Este problema se soluciona mediante un
procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula
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en la que R significa alquilo o
arilo, en caso dado substituido respectivamente, R^{3} significa
hidrógeno, alquilo o arilo, substituido respectivamente en cada
caso, y en la que R^{2} significa -OR' con R' alquilo o arilo, en
especial alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, u
-O^{\theta}NH^{\oplus}{}_{4},
caracterizado porque se hace reaccionar un
aldehído R-CHO con CO y un compuesto de la fórmula
II
IIR^{3}HN ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
R^{2}
en la que R^{2} significa -OR'
con R' alquilo o arilo, en especial alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o fenilo, o con
-O^{\theta}NH^{\oplus}{}_{4},
en presencia de un catalizador de metal de
transición.
R significa preferentemente alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, pudiendo portar el resto alquilo un grupo
funcional, por ejemplo -OCH_{3}, -S-CH_{3},
-NH_{2}, en especial -CH_{2}Ph,
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{3},
-(CH_{2})_{4}-NH_{2} o fenilo.
El procedimiento según la invención se puede
representar esquemáticamente como sigue:
Este procedimiento tiene la ventaja de que con
las materias primas disponibles industrialmente en gran medida, y
también económicas, y CO, partiendo de un aldehído se puede obtener
un producto intermedio para hidantoína, y por lo demás en la
síntesis no se produce ninguna sal que se deba eliminar. La síntesis
se puede llevar a cabo como procedimiento de una etapa.
Como catalizadores entran en consideración los
catalizadores de metal de transición conocidos en sí de los metales
Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Os, Ir o Pt.
Como catalizador se emplea preferentemente una
mezcla de un compuesto de paladio, un halogenuro iónico y un ácido,
de modo que para el proceso total se pueden alcanzar conversiones de
un 100% de amida en el caso de selectividades de hasta un 98%
respecto a hidantoína.
Como compuestos de paladio se pueden emplear
compuestos de paladio (II), compuestos de paladio Pd (0) o complejos
de paladiofosfano. Son ejemplos de compuestos de Pd (II) acetatos,
halogenuros, nitritos, carbonatos, cetonatos, acetilacetonatos de
paladio, así compuestos de alilpaladio. Los representantes
especialmente preferentes son PdBr_{2}, PdCl_{2},
Li_{2}PdBr_{4}, Li_{2}PdCl_{4} y Pd (OAc)_{2}.
Son ejemplos de compuestos de Pd (0) complejos de
fosfina de paladio y complejos olefínicos de paladio. Los
representantes especialmente preferentes son complejos de
bencilideno de paladio y Pd (PPh_{3})_{4}.
En el caso de empleo de complejos de fosfina de
paladio han dado buen resultado especialmente complejos de
bisfosfinapaladio (II). Los complejos se pueden emplear como tales o
en la mezcla de reacción de un compuesto de paladio (II), como por
ejemplo PdBr_{2}, PdCl_{2} o Pd (OAc)_{2}, bajo adición
de fosfanos, como por ejemplo trifenilfosfano, tritolilfosfano,
bis(difenilfosfino)etano,
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
1,4-bis(difenilfosfino)butano.
Es especialmente preferente bromuro o cloruro de
bistrifenilfosfinopaladio (II).
Mediante empleo de olefinas con uno o varios
centros de quiralidad es posible llegar a productos isómeros puros o
enriquecidos con un enantiómero en la reacción.
La cantidad de compuesto de paladio empleado no
es crítica. Para el procedimiento según la invención se ha mostrado
que es suficiente una cantidad de un 0,0001 a un 5% en moles de
compuesto de paladio (calculado como paladio metálico), en especial
de un 0,05 a un 2% en moles, referido a la amida.
Como halogenuro iónico se pueden emplear, por
ejemplo, bromuros de fosfonio y yoduros de fosfonio, por ejemplo
bromuro de tetrabutilfosfonio, o bien yoduro de tetrabutilfosfonio,
así como cloruro, bromuro y yoduro de amonio, litio, sodio, potasio.
Los halogenuros preferentes son bromuros y cloruros. Preferentemente
se emplea el halogenuro iónico en una cantidad de un 1 a un 50% en
moles, en especial de un 2 a un 40% en moles, referido a la
amida.
Como ácidos se pueden emplear compuestos
orgánicos e inorgánicos con un pKa<5 (relativo a agua). De este
modo, además se pueden emplear ácidos orgánicos, como ácido
p-toluenosulfónico, ácido hexafluorpropanoico o
ácido trifluoracético, y ácidos inorgánicos, como ácido sulfúrico o
ácido fosfórico, también resinas de intercambio iónico, como
Amberlyst o Nafion. Es especialmente preferente ácido sulfúrico.
Convenientemente se emplea el ácido en una
cantidad de un 0,1 a un 20% en moles, en especial de un 0,5 a un 5%
en moles, referido a la amida.
Como disolventes son empleables preferente
disolventes dipolares apróticos. Son ejemplos a tal efecto:
sulfóxidos y sulfonas, por ejemplo dimetilsulfóxido,
diisopropilsulfona o 2,2-dióxido de
tetrahidrotiofeno, 2-metilsulfolano,
3-metilsulfolano,
2-metil-4-butilsulfolano;
ésteres, como acetato de metilo y butirolactona; cetonas, como
acetona o metilisobutilcetona; éteres, como tetrahidrofurano,
anisol, 2,5,8-trioxanona, dioxano, difeniléter y
diisopropiléter, etilenglicoldimetiléter; amidas, como
dimetilacetamida, DMF y N-metilpirrolidona;
nitrilos, como acetonitrilo y ácidos carboxilícos.
La reacción se lleva a cabo en general a
presiones de 0,1 a 200 bar, preferentemente de 2 a 100 bar, y a
temperaturas de 20 a 200ºC, preferentemente a 50 a 150ºC.
Una vía de síntesis para la obtención de
productos intermedios de aminoácidos mediante amidocarbonilado
consiste en la reacción de uretano con aldehídos en presencia de CO
y un catalizador de metal de transición.
R = alquilo, especialmente
CH_{2}Ph, CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH(CH_{3}) CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, restos alquilo funcionalizados,
especialmente CH_{2}-CH_{2}-SMe,
(CH_{2})_{4}NH_{2},
arilo,
R' = alquilo, arilo.
El procedimiento tiene la ventaja de que con las
materias primas uretano y CO, disponibles industrialmente en gran
medida y también económicas, partiendo de un aldehído se puede
obtener un producto intermedio para hidantoína, y por lo demás en
la síntesis no se produce ninguna sal que se deba eliminar.
Sorprendentemente se descubrió que en la reacción
de uretano con aldehídos en presencia de catalizadores de metal de
transición se consigue el amidocarbonilado para dar aminoácidos.
Una segunda vía de síntesis para la obtención de
hidantoínas mediante amidocarbonilado consiste en la reacción de
carbamidato amónico (precursor de urea) con aldehídos en presencia
de CO y un catalizador de metal de transición.
R = alquilo, preferentemente
CH_{2}Ph, CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, restos alquilo funcionalizados,
especialmente CH_{2}-CH_{2}-SMe,
(CH_{2})_{4}NH_{2},
arilo.
El procedimiento tiene la ventaja de que, con las
materias primas carbamidato amónico (precursor de urea) y CO,
disponibles industrialmente en gran medida y también económicas,
partiendo de un aldehído se puede obtener una hidantoína bajo
eliminación de agua, y por lo demás en la síntesis no se produce
ninguna sal que se deba eliminar.
Sorprendentemente se descubrió que en la reacción
de carbamidato amónico (precursor de urea) con aldehídos, en
presencia de catalizadores de metal de transición, se consigue el
amidocarbonilado, y en un paso adicional la reacción para dar
hidantoínas bajo eliminación de agua.
Ejemplo
(No correspondiente a la
invención)
1) amidocarbonilado de metional con
urea.
Se disolvieron 67 mg de PdBr_{2} y 132 mg de
PPh_{3} en 75 ml de NMP y se agitó 1 hora. Después se añadieron
2,6 g de LiBr, 100 mg de H_{2}SO_{4} (conc.), 15 g de
o-formiato de trietilo, 6,1 g de urea y 10,4 g de
metional a la disolución, y se trasladaron a un autoclave de 270 ml.
El autoclave se calentó a 100ºC a una presión de CO de 60 bar, y se
accionó 10 horas. Tras enfriamiento y descompresión del autoclave se
investigó la descarga líquida por medio de análisis por GC.
| Conversión de metional: | 95% |
| Selectividad de hidantoína 2: | 86% |
| Selectividad de ácido N-carbamoílico 1: | 12%. |
2) Reacción de hidantoína para dar
D,L-metionina.
Proceso llevado a cabo técnicamente (K.
Weissermel, H.-J. Arpe," Industrielle Organische Chemie", 4ª
edición).
Claims (2)
1. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la siguiente fórmula
en la que R significa alquilo o
arilo, en caso dado substituido respectivamente, R^{3} significa
hidrógeno, alquilo o arilo, substituido respectivamente en cada
caso, y en la que R^{2} significa -OR' con R' alquilo o arilo, en
especial alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, u
-O^{\theta}NH^{\oplus}{}_{4},
caracterizado porque se hace reaccionar un
aldehído R-CHO con CO y un compuesto de la fórmula
II
IIR^{3}HN ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
R^{2}en presencia de un catalizador de
metal de
transición.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es
-CH_{2}Ph,
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{3},
-(CH_{2})_{4}-NH_{2} o fenilo.
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