DE102004044428A1

DE102004044428A1 - Verfahren und pharmazeutischer Wirkstoff zur Bekämpfung von Plasmodien

Info

Publication number: DE102004044428A1
Application number: DE102004044428A
Authority: DE
Inventors: Dirk Weickmann
Original assignee: Toximed GmbH
Current assignee: Toximed GmbH
Priority date: 2004-09-14
Filing date: 2004-09-14
Publication date: 2006-03-30
Also published as: DE112005002874A5; WO2006029605A1

Abstract

Verfahren und pharmazeutischer Wirkstoff zur Bekämpfung von Plasmodien als Ursache für Malaria-Erkrankungen, der aus Pflanzen der Familie Euphorbiceae (Wolfsmilchgewächse) gewonnen wird.

Description

Schon in der Antike war die Malaria als Mala Aria (schwarze/dicke Luft) bekannt. Die Malaria ist die häufigste Tropenkrankheit an der nach Schätzung der WHO weltweit mehr als 300 Millionen Menschen jährlich erkranken.
Während die Malaria in Europa mehr als Reisekrankheit bekannt ist, ist sie für die Länder der dritten Welt von überragender Bedeutung. Eine Million Menschen sterben pro Jahr an ihr. 90% der Todesfälle treten in Afrika auf. Davon am häufigsten betroffen sind Kinder. Täglich sterben 3000 Kinder unter fünf Jahren in Afrika an Malaria. Insgesamt leben etwa 20 % der Weltbevölkerung in malariaverseuchten Gebieten (Stand 2003, Quelle WHO).
Es gibt insgesamt vier verschiedene Malariaerreger, die unterschiedliche Formen der Erkrankung hervorrufen. Die gefährlichste Form ist die Malaria tropica, die unbehandelt sogar zum Tod führen kann. Die Übertragung der Malaria erfolgt über einen Stich der Anophelesmücke.
Das charakteristische Symptom der Malaria ist periodisch auftretendes Fieber. Die Diagnose der Erkrankung wird anhand der Symptome und einer mikroskopischen Untersuchung des Blutes erstellt. Zur Behandlung stehen mehrere Medikamente zur Verfügung. Eine Impfmöglichkeit existiert derzeit noch nicht. Zur Prophylaxe gehört zum einen die Vermeidung von Mückenstichen sowie zum anderen die Einnahme verschiedener Medikamente in Form von Tabletten.
Der Begriff der Malaria (auch Sumpf – oder Wechselfieber genannt) umfasst mehrere fieberhafte Erkrankungen, die durch parasitische Einzeller der Gattung Plasmodium verursacht werden. Der Name Malaria leitet sich aus dem Lateinischen ab und steht im Zusammenhang mit der Vorstellung von "schlechter Luft" in Sumpfgebieten.
Entsprechend dem jeweiligen Erreger unterscheidet man drei Arten der Malaria.

1) Malaria tropica. Die Malaria tropica gilt als die gefährlichste der Malariaerkrankungen. Unbehandelt führt sie in etwa 30% der Fälle zum Tod.
2) Malaria tertiana. Diese Malariaart ist nur in seltenen Fällen tödlich, führt aber zu erheblichen Beeinträchtigungen des allgemeinen Gesundheitszustandes.
3) Malaria quartana. Diese Malariaart gilt als die mildeste Form der Malaria.

Wie erwähnt gibt es drei verschiedene Malariaarten, die zu vier verschiedenen Malariaformen führen.

a. Der Erreger Plasmodium falciparum führt zur Malaria tropica.
b. Der Erreger Plasmodium vivax führt zur Malaria tertiana.
c. Der Erreger Plasmodium ovale führt zur Malaria tertiana.
d. Der Erreger Plasmodium malariae führt zur Malaria quartana.

Diese vier Erreger unterscheiden sich einerseits in einigen Punkten, haben andererseits allerdings mehrere wesentliche Gemeinsamkeiten. Im Folgenden wird sowohl auf die Unterschiede, als auch auf die Gemeinsamkeiten näher eingegangen.
Der Entwicklungszyklus aller Malariaparasiten unterteilt sich in einen geschlechtlichen Zyklus, der in der Überträgermücke stattfindet, und einen ungeschlechtlichen Zyklus, der im Menschen abläuft. Man nennt diesen Wechsel zwischen geschlechtlicher und ungeschlechtlicher Fortpflanzung einen Generationswechsel.
Der geschlechtliche Zyklus verläuft bei allen Malariaparasiten in gleicher Art und Weise. In der Anophelesmücke vereinigen sich die weiblichen und männlichen Plasmoden, die Gameten. Dazu muss die Mücke bei einem Saugakt die Vorstufen dieser Gameten, die Gametozyten, von einem infizierten Menschen aufnehmen. Im Magen der Mücke befruchten die die männlichen Gameten die weiblichen Gameten und es folgen mehrere Zwischenschritte der Entwicklung: Gamet – Zygote – Ookinet – Oozyste – Sporozoit, die hier nicht im einzelnen dargestellt werden sollen. Der Entwicklungszyklus in der Anophelesmücke dauert in Abhängigkeit von der Außentemperatur zwischen 8 und 16 Tagen. Die letzte Entwicklungsphase des Malariaparasiten in der Anophelesmücke, der Sporozoit, gelangt beim nächsten Saugakt aus den Speicheldrüsen der Mücke in das Blut des Menschen und tritt dort in den ungeschlechtlichen Entwicklungszyklus ein.
Nachdem die Sporozoiten durch den Mückenstich in die menschliche Blutbahn gelangt sind, dringen sie in die Leberzellen ein und entwickeln sich zur nächsten Zwischenstufe, den Schizonten. Die weitere Entwicklung dieser Schizonten weist für die einzelnen Malariaparasiten Unterschiede auf, die sich auf den Krankheitsverlauf auswirken.
Beim Plasmodium falciparum entwickeln sich alle Schizonten in den Leberzellen zu reifen Zellen, welche die so genannten Merozoiten enthalten. Diese Merozoiten werden nach der Zerstörung der Leberzellen freigesetzt und gelangen in das Blut, wo sie die roten Blutkörperchen, die Erythrozyten, befallen. Die Zellmembran der befallenen roten Blutkörperchen enthält charakteristische Einschlüsse. Es handelt sich dabei vermutlich um Antikörper gegen Plasmodium falciparum. Die Veränderung der Oberflächenbeschaffenheit der roten Blutkörperchen führt dazu, dass diese an der Oberfläche feinster Blutgefäße, den Kapillaren, haften bleiben und einen Verschluss des betreffenden Gefäßes mit einer verminderten Sauerstoffversorgung der nachgeschalteten Gewebegebiete bedingen. Eine gefürchtete Komplikation, die auf diesen Veränderungen beruht, ist der Malariabefall des Gehirns. Er führt bis hin zum Koma und hat eine schlechte Prognose.
Bei den Malariaparasiten Plsamodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae entwickelt sich nur ein Teil der Schizonten zu reifen Zellen, die Merozoiten enthalten, die anschließend in das Blut gelangen. Die übrigen Schizonten verbleiben Monate bis Jahre in einer Art Ruhepause in der Leber. Durch bisher noch nicht vollständig bekannte Einflüsse, wie zum Beispiel Stress oder Infektionen, reifen diese Schizonten später und führen zu den für diese drei Malariaparasiten typischen Rückfällen der Erkrankung. Die weitere Entwicklung der Merozoiten verläuft bei allen Malariaparasiten wiederum gleich. Ein geringer Anteil der Merozoiten entwickelt sich zu den Vorstadien der Geschlechtsformen, den Gametozyten, die von der Anophelesmücke beim Saugakt aufgenommen werden und dann in den geschlechtlichen Entwicklungszyklus eintreten.
Der erste Erreger der Malaria wurde übrigens 1880 durch den französischen Arzt Charles Laveran im menschlichen Blut entdeckt.
Das zunächst sehr erfolgreiche Malaria – Bekämpfungsprogramm der WHO, das 1956 begonnen wurde, muss als gescheitert angesehen werden. Mittlerweile nimmt die Zahl der Malariafälle weltweit wieder zu.
Aber auch bei uns wird die Malaria zunehmend zu einem Problem. So wurden allein im Jahr 2001 in der Bundesrepublik Deutschland rund 1040 Malariafälle mit 8 Toten registriert.
Durch die so genannte Flughafen – Malaria wurden in den letzten Jahren ca. 80 Personen infiziert, ohne ein mit Malaria verseuchtes Land bereist zu haben. Betroffen sind meist Gebiete um die Zentralflughäfen in Mitteleuropa, Nordamerika und Australien.
Eine Übertragung der Parasiten ist aber auch über Bluttransfusionen und Injektionsnadeln möglich.

Zur Bekämpfung der Malaria wurden bisher verschiedene, mehr oder weniger wirksame, Mittel entwickelt.

So ist aus der DE 197 03 950 A1 bekannt, dass Isoniazid den Entwicklungszyklus der Malaria erregenden Plasmodien in der Mücke unterbricht. Für die Malaria – Therapie kann Isoniazid in Kombination mit bekannten Anti – Malariamitteln eingesetzt werden.

Mittels Gene silencing haben Forscher mittlerweile insgesamt drei Proteine in der Anopheles – Mücke identifiziert, die das Heranreifen der infektiösen Plasmodien beeinflussen. Die beiden Proteine CTL 4 und CTLMA2 schützen den Malariaerreger im Darm der Stechmücke, so dass er sich ungestört entfalten kann. Fehlen die beiden Proteine wird der Entwicklungszyklus der Plasmodien massiv gestört und rund 97 % der Parasiten sterben.

Als weiteres Verfahren ist aus der DE 198 12 590 A1 ein Verfahren zum Bekämpfen und Abtöten von human – tier – und pflanzenpathogenen Kleinlebewesen aus der Reihe der Insekten und Würmer bekannt, bei dem ein Auf – und Einbringen einer wässrigen Percarbonsäurelösung, enthaltend eine oder mehrere Percarbonsäuren mit 1 bis 6 C – Atomen, auf Oberflächen und/oder Gewässer erfolgt.

Beispielhaft wird hierbei unter anderem in der Beschreibung auch die Bekämpfung der Malaria übertragenden Anopheles – Mücke genannt.

Derzeit wird intensiv nach neuen Mitteln gegen Plasmodium geforscht, da der Erreger gegenüber den herkömmlichen Malariamedikamenten zunehmend resistenter wird. Genauso wie die Stechmücken gegenüber Insektiziden immer unsensibler werden. „Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse einen adäquaten Wirkstoff zu entwickeln, wird nicht einfach sein und seine Zeit brauchen", so der Malaria – Forscher Alster Craig von der Liverpool University (Quelle: Osta, M.A. Christophides, G.K. & Kafatos, F.C. Science, 3030–2032, (2004).

Der Einsatz von chemischen Wirkstoffen die nicht natürlichen Ursprungs sind hat jedoch bisher meist in der Folge Wirkungen gezeigt, die auf nicht vorher gesehene Weise in den Kreislauf von anderen Lebewesen eingegriffen haben.

War dies nur in geringem Ausmaß der Fall, ließ auch deren Wirkung zu wünschen übrig. Auch zeigen sich die bekämpften Erreger nach mehr oder weniger langer Zeit gegen die so entwickelten Wirkstoffe resistent.

Einen Ausweg aus dieser Lage bieten zunehmend pharmazeutische Wirkstoffe die unter Mitwirkung biogener Gifte hergestellt werden.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren, bzw. dem verwendeten Wirkstoff liegt deshalb die Aufgabe zugrunde die Ursache der Malaria auf umweltschonende Weise zu beseitigen.

Diese Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren nach dem Anspruch 1, bzw. mit einem Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4.

Die Malaria verursachenden Plasmodien sind zu einem großen Teil schon in der Larve der Anophelesmücke zu finden. Teilweise kann eine Ansteckung plasmodienfreier Mücken aber auch dadurch erfolgen, dass eine nicht infizierte Mücke einen Plasmodien tragenden Wirt sticht und sich so infiziert und zum Überträger wird.

Der Ansatz des erfindungsgemäßen Verfahrens ist deshalb der, dass eine Malariaübertragung und ein Malariaausbruch gar nicht erst stattfinden kann, da die Plasmodien in der Mücke bzw. deren Larven abgetötet werden.

Dies geschieht im Wesentlichen dadurch, dass man großflächig über mit Malaria belasteten Wasserflächen ein Futter für die Mückenlarven in fein pulverisierter Form ausbringt das von den Larven gerne angenommen wird, umweltverträglich ist und in der Larve die Plasmodien abtötet. Die Stechmücke selbst überlebt dabei.

Als Futter wird erfindungsgemäß im Wesentlichen pulverisierter giftiger Milchsaft von Pflanzen der Gattung Euphorbia verwendet.

Die Nutzung biogener Gifte, wie der oben genannte Milchsaft, hat eine lange Geschichte.

Für die zum Erhalt des Lebens dienende Aufnahme von Nahrungsmitteln ist jedes Lebewesen auf das Angebot aus dem erreichbaren Pflanzen- und Tierreich angewiesen. Doch hierbei ist nicht alles ohne Gefahr zum Verzehr geeignet.

Viele Pflanzen und Tiere verwenden zum Schutz ihres eigenen Lebens und zum eigenen Nahrungserwerb, auf ihren speziellen Organismus und seine besonderen Bedürfnisse abgestimmte, so genannte biogene, Gifte. Diese biogenen Gifte haben im Laufe langer Entwicklungszeiträume ihren Platz gefunden im Zusammenspiel der verschiedenen Arten von Leben.

Deshalb erkennt auch heute noch jedes erwachsene Wildtier gefährliche Pflanzen und giftige Tiere seiner natürlichen Umgebung.

Dabei können Pflanzen oder Tiere durch die Produktion von Giftstoffen primär giftig wirken oder erst durch die Aufnahme toxischer Substanzen aus der belebten oder unbelebten Umwelt sekundäre Toxizität erhalten.

Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann in der Geschichte der Menschheit schon in der Urzeit als sie zur Erlegung von Beutetieren mit vergifteten Waffen diente.

Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisse Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich.

Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischen Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.

Insbesondere nach der von Paracelsus (1493–1541) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Arzneipflanzen zu isolieren, die zur Entwicklung der latrochemie, also der Chemie hinsichtlich ihres ärztlichen Anwendungsbereichs, beitrug, dürften diese Bemühungen verstärkt haben. Vor allem die Kunst des Destillierens von Stoffen wurde in den Dienst der Forschung gestellt und lieferte eine Vielzahl ätherischer Öle und flüchtiger Stoffe. Aber für die Isolierung anderer Wirkstoffe oder gar für deren chemische Aufschlüsselung waren die damals bekannten Methoden unzureichend. Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die Entwicklung der technischen Fertigkeiten in der Chemie weit genug fortgeschritten, die Ära der Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material einzuleiten.

Zunächst nutzte man, zur Abtrennung der gesuchten Wirkstoffe von den Begleitstoffen, die Unterschiede in der Löslichkeit der untersuchten Substanzen in verschiedenen Lösungsmitteln. Beobachtet wurden hierbei, zum Beispiel mit Fällungsmitten, die Unterschiede im Verteilungsverhalten zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen, in der Flüchtigkeit und in der chemischen Reaktivität, Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem Ionenaustausch, der Affinität (insbesondere von Proteinen) zu bestimmten chemischen Verbindungen (z.B. Enzymsubstraten) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickelt.

Im Zuge der Entwicklung von Wirkstoffen biogener Natur zum Beispiel für eine Krebstherapie ohne die üblichen Nebenwirkungen wurde zu diesem Zweck auf den reichen Schatz der Natur zurückgegriffen. Es werden hierzu, unter anderen, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischen Dosen als Arzneistoffe genutzt

So ist aus der DE 199 61 141 A1 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicaridae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.

Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere aus dem Gift gewonnene antagonistisch wirkende Substanz und/oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt.

Es kann dieser Wirkstoff zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und Rest – Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet. Der Gesamtgiftgehalt dieser Spinnenart, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung, nicht pharmazeutisch einsetzbar.

Es lassen sich jedoch auch mit biogenen Giften die aus Pflanzen gewonnen werden pharmazeutische Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheitserregern herstellen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren finden die folgenden Pflanzen Verwendung:

a) Euphorbia alfredii Rauh
b) Euphorbia ambroseae L.C.Learch
c) Euphorbia ampliphylla Pax
d) Euphorbia baga A.Chevallier
e) Euphorbia brunelli Chiovenda
f) Euphorbia cooperi N.E.Brown ex A.Berger
g) Euphorbia espinosa Pax
h) Euphorbia goetzei Pax
i) Euphorbia knuthii Pax
j) Euphorbia tirucalli Linne'

Die erfindungsgemäßen Pflanzen gehören der Familie der Euphoriaceae (Wolfsmilchgewächse) an. Die Wolfsmilchgewächse sind eine der größten Familien im Pflanzenreich und reichen mit ca. 7500 Arten in 300 Gattungen an meist bekanntere große Familien wie die Korbblütengewächse (Asteraceae,22000 A.,1000G.) oder die Schmetterlingsblütengewächse (Fabaceae 11300 A.,437 G) heran.

Alle sukkulenten Euphorbiaceen enthalten einen giftigen Saft, der schon bei kleinsten Verletzungen oder auch nur bei bloßer Berührung der Pflanzen austritt. Typischerweise ist der Saft milchweiß und gerinnt zu einem Latex.

Bei einigen Arten ist die Giftigkeit nur schwach ausgeprägt, etliche sind jedoch höchst gefährlich.

Ursache sind die im Saft enthaltenen Reizstoffe, insbesondere eine Vielzahl von Di – und Triterpenen. An Schleimhäuten oder in die Augen geraten, können selbst winzigste Spritzer lang anhaltende, heftigste Schmerzen verursachen Zudem wirken etliche der Inhaltsstoffe als Tumorpromotoren.

Sukkulente Pflanzen sind Pflanzen die sich im Laufe ihrer Entwicklung an ein Leben in den Trockengebieten der Erde angepasst haben. Das geschah, indem diese Pflanzen normale Pflanzenorgane wie Stamm, Blatt oder Blattstiel oder Wurzeln zu Saftspeichern umgewandelt haben. Diese Anpassen durch Speicherung nennt man Sukkulenz (lat. succus = Saft) und Pflanzen, die Saft speichern können heißen Sukkulenten.

Hauptverbreitung der Euphorbiaceae sind die Tropen. Doch haben einige Arten es bis in die gemäßigteren Breiten geschafft.

Die unter a) bis j) genannten Pflanzen sind in den Substraten zu kultivieren, in denen sie auch am natürlichen Standort wachsen. Im Topf ist auch rein mineralisches Substrat zu verwenden, das der Fachmann aus dem auf dem Markt befindlichen Angebot auswählen kann, um die für die jeweiligen Pflanzen geeigneten Substanzen zu erhalten.

Die Entwicklung und Herstellung des erfindungsgemäßen Larvenfutters erfolgt auf die folgende Weise:
Man nimmt einen Teil des betreffenden Euphorbia – Milchsaftes und mischt diesen bis zur Homogenität mit einem Teil eines Algenpulvers. Welches Algenfutter den betreffenden örtlichen Gegebenheiten angepasst ist, ist vom Fachmann zu ermitteln. Diese Mischung wird nun vor der Nahrungsaufnahme der Larven über den betreffenden Wasserflächen zerstäubt. Dieser Vorgang ist so oft zu wiederholen, bis keine Anophelesmücken mehr zu finden sind die Plasmodien tragen.
Die Gelelektrophorese und die Dünnschichtchromatographie ergeben bei den oben angeführten Pflanzen zwischen 5 und 81 Substanzen mit Molekulargewichten von 200 Dalton bis 280 kDa. Zur Erreichung der gewünschten Wirkung ist jeweils der gesamte Cocktail in der oben beschriebenen Form zu verwenden.
Bei entsprechenden Versuchen mit etwa 10000 Larven in 720 Liter – Aquarien zeigte sich in einer 4 – fach wiederholten Versuchsstaffel, dass die Plasmodien nur in etwa 2 Larven überlebten.

Claims

Verfahren zur Bekämpfung von Malaria, dadurch gekennzeichnet, dass die Lebensräume der von Plasmodien befallen Larven der Anophelesmücke mit einem Wirkstoff beaufschlagt werden, der die Plasmodien abtötet
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der betreffende Wirkstoff als Futterquelle für die Larven dient.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bestandteil aus dem Milchsaft von Pflanzen der Familie Euphorbiaceae (Wolfsmilchgewächse) gewonnen wird.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1: dadurch gekennzeichnet, dass ein Bestandteil aus dem Milchsaft von Pflanzen der Familie Euphorbiaceae gewonnen wird, und dass ein weiterer Bestandteil aus Algen gewonnen wird, und dass beide Bestandteile bis zur Homogenität vermischt werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia alfredii Rauh verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia ambroseae L.C.Leach verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia ampliphylla Pax verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia baga A.Chevallier verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia brunelli Chiovenda verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia cooperi N.E. Brown ex A. Berger verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia espinosa Pax verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia goetzi Pax verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia knuthii Pax verwendet werden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Art Euphorbia tirucalli Linee' verwendet werden.