DE19703950A1 - Mittel zur Bekämpfung von Malaria - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Isoniazid (Isonikotin­ säurehydrazid) zur Bekämpfung, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe der verschiedenen Formen der Malaria.

Malaria ist die gefährlichste parasitäre Erkrankung des Menschen und eine der noch heute häufigsten Tropenkrankheiten. Sie wird ausgelöst durch Plasmodien, d. h., durch eukaryontische, zell­ wandlose, vielkernige Organismen, die sich amöboid bewegen und ernähren.

Überträger der Malaria sind weibliche Anopheles-Mücken, die beim Stich mit dem Speichel Sporozoiten in das Blut des Menschen übertragen. Die Sporozoiten gelangen auf dem Blutweg in die Leberzellen. Dort können sie bis zu 3 Jahren in dem sogenannten "Hypnozoiten-Stadium" verweilen. Im allgemeinen treten sie jedoch sofort in eine ungeschlechtliche Vermehrung, die "Leber-Schizogo­ nie", ein. Die dort entstehenden Merozoiten werden beim Platzen der Leberzelle frei und können entweder neue Leberzellen befallen oder sie geraten ins Blut und dringen als Trophozoiten in rote Blutkörperchen ein. Durch ungeschlechtliche Vermehrung in den Blutkörperchen, die sogenannte Blut-Schizogonie entstehen wiederum Merozoiten, die erneut in Blutkörperchen eindringen und sich dort entweder wieder ungeschlechtlich vermehren oder zu Gametenbildnern, den sogenannten Gamonten, entwickeln. Die Gamonten kommen bevorzugt im peripheren Blut vor und werden von der Mücke beim Stich eingesaugt. Im Mücken-Darmblut werden die Gamonten aus den Blutkörperchen frei; die weiblichen Gamonten reifen wenig verändert zu weiblichen Gameten heran. In den männlichen Gamonten entstehen um einen zentralen Restkörper kleine längliche männliche Gameten. Die aus der Verschmelzung der Gameten beider Geschlechter hervorgehende Zygote wird länglich und beweglich; dieser sogenannte Ookinet dringt aktiv in die Darmwand ein. Er wächst zu einer Oozyste heran, in der zahlreiche Sporoblasten und später Sporozoiten entstehen. Nach Platzen der inzwischen an die Darmaußenseite gerückten Oozyste wandern die Sporozoiten durch die Hämolymphe zur Speicheldrüse, dringen in diese ein und geraten in den abführenden Gang, womit bei dem nächsten Stich der Mücke ein weiterer Infektionszyklus unter Einbeziehung des Menschen als Zwischenwirt beginnen kann. Der Entwicklungszyklus des Malaria-Erregers ist schematisch in Fig. 1 dargestellt (entnommen aus "Lexikon der Biologie" 1988, Band 5, Seite 329).

Eines der größten Probleme im Bereich der Malaria-Chemotherapie bereitet die Unterbrechung der Infektionsübertragung. Wie oben dargelegt, wird dann, wenn ein Malaria-Kranker oder Malaria- Infizierter von einer Anophelis-Mücke gestochen wird, der Erreger mit der "Blutmahlzeit" aufgenommen und der Vermehrungszyklus in der Mücke als dem Endwirt beginnt von neuem. Durch den nach­ folgenden Stich einer solchen Mücke werden Warmblüter, ins­ besondere Menschen, erneut mit dem Erreger "geimpft".

Die einzige bisher bekannte Stoffgruppe, welche in der Lage ist, diesen Vorgang zu inhibieren, ist die Gruppe der 8-Amino­ chinoline (Primaquin und andere). Alle anderen Anti-Plasmodika können zwar die Erkrankung einzelner Menschen heilen, d. h., sie können die Plasmodien im Menschen abtöten wenn der betreffende Plasmodienstamm (noch) sensibel ist, sie sind jedoch nicht in der Lage, die Übertragung zu beeinflussen, wie beispielsweise Halophantrin, Mefloquin oder Chinin, oder sie können sie allenfalls reduzieren, wie beispielsweise Artemisin-Derivate. Allen diesen Stoffen ist aber gemeinsam, daß sie für den Menschen hochtoxisch sind.

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, welches in der Lage ist, Malaria nicht nur individu­ ell bei dem jeweils infizierten bzw. erkrankten Menschen zu bekämpfen bzw. zu heilen, sondern welches ohne wesentliche toxischen Nebenwirkungen die Unterbrechung des Infektionszyklus Mücke-Mensch-Mücke bewirkt.

Zur Lösung der Aufgabe wird die Verwendung der Substanz Isoniazid (Isonikotinsäurehydrazid) vorgeschlagen.

Isoniazid ist seit nahezu 50 Jahren als eines der führenden Mittel gegen den Tuberkulose-Erreger (Mycobacterium tubercuiosis- Komplex) bekannt. Mykobakterien sind echte Bakterien; d. h., sie sind Prokaryonten und somit hinsichtlich ihrer Struktur und ihres Stoffwechsels grundsätzlich von den eukaryontischen Plasmodien verschieden. Die anti-mykobakterielle Wirksamkeit des Isoniazids galt nach bisherigem Wissen als absolut selektiv. Eine Wirkung gegen irgendwelche anderen Mikroorganismen wurde nicht gefunden. Insbesondere galt Isoniazid nach einhelliger Auffassung sämtli­ cher Fachkreise als unwirksam gegen jegliche Malaria-erregenden Plasmodien.

Erfindungsgemäß hat es sich nun überraschenderweise gezeigt, daß Isoniazid in der Lage ist, den Malaria-Infektionszyklus Mücke- Mensch-Mücke zu unterbrechen. Dieses Ergebnis war auf dem Hintergrund der bisher zu Isoniazid zur Verfügung stehenden Daten und Befunde in keiner Weise zu erwarten und muß als sensationelle Erkenntnis gelten, welche die Malaria-Bekämpfung revolutioniert.

Erfindungsgemäß hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß Isoniazid den Entwicklungszyklus der Malaria-Erreger in der Mücke auf solche Weise unterbindet, daß der Gastrointestinaltrakt der Mücken frei von Erregern ist. Sticht nämlich die Mücke einen Isoniazid-behandelten Träger des Malaria-Erregers, so nimmt sie mit ihrer Blutmahlzeit sowohl den Erreger als auch Isoniazid auf. In keiner dieser Mücken ist jedoch der Malaria-Erreger im Gastrointestinaltrakt nachweisbar.

Demgegenüber führt der Stich der Mücke bei Nicht-Isoniazid­ behandelten Trägern des Malaria-Erregers zu dem Ergebnis, daß nahezu 90% der Mücken mit Malaria-Erregern befallen sind. Dieses Ergebnis ist hochsignifikant und zeigt, daß Isoniazid den Lebenszyklus des Malaria-erregenden Plasmodiums in der Mücke unterbricht.

Erfindungsgemäß wird somit, basierend auf den oben dargelegten Erkenntnissen, die Verwendung von Isoniazid bei der Bekämpfung der Malaria vorgeschlagen. Isoniazid kann allein als sogenanntes Monopräparat eingesetzt werden. Es kann ferner in loser Kom­ bination mit bekannten anti-plasmodisch wirkenden Mitteln oder in fixen galenischen Kombinationen mit solchen Mitteln zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe der verschiedenen Formen der Malaria eingesetzt werden. Insbesondere die losen oder fixen, Isoniazid enthaltenden Kombinationen können sowohl zur Malaria- Prophylaxe als auch zur Malaria-Therapie eingesetzt werden.

Als weitere anti-plasmodisch wirksame Agenzien in derartigen Kombinationspräparaten kommen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Co- Trimoxazol, Pyrimethamin sowie weitere bei der Behandlung von Malaria wirksame Substanzen in Betracht.

Der Wirkungsmechanismus von Isoniazid bei Plasmodien ist bisher nicht bekannt. Die quantitative Auswertung der Parasitämie im Blut in Prozent der befallenen Mäuse-Erythrozyten ergab zwei Tage nach der Infektion keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Parasitämie (%), dagegen wurde aber nach vier Tagen ein statistisch signifikanter Unterschied gefunden. Zu diesem Zeitpunkt wies die Isoniazid-Gruppe wesentlich weniger Parasiten im Mäuseblut auf, als die Kontrollgruppe, vgl. Beispiel 2. Daher ist die anti-plasmodische Wirkung von Isoniazid offenbar nicht nur auf die Oozystenbildung beschränkt, sondern entwickelt überraschenderweise auch anti-plasmodische Wirksamkeit im Organismus des Zwischenwirts, d. h. des Warmblütlers bzw. Menschen.

Für die erfindungsgemäße Verwendung können die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen zusammen mit einem oder mehreren pharma­ zeutisch verträglichen Trägern für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichung zubereitet werden. Als Trägermateria­ lien kommen organische oder anorganische Medien wie zum Beispiel Wasser, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen in Betracht.

Die Dosierungsmenge des Isoniazids kann beim Menschen 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen, wobei eine Gesamt-Tagesdosis von 100 bis 1000 mg/kg, vorzugsweise 200 bis 400 mg/kg in Betracht kommt. In Kombinationspräparaten liegen die weiteren, anti-plasmodisch wirksamen Substanzen in denjenigen Mengen vor, die bekanntermaßen zur Therapie der Malaria erforder­ lich sind. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

2 Gruppen von je drei NMRI-Mäusen wurden mit dem mäusepathogenen Plasmodium yoelii nigeriensis infiziert.

In einer Gruppe wurden die infizierten Mäuse ca. 20 Stunden vor der "Blutmahlzeit" einmalig mit Isoniazid 150 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal behandelt.

Die zweite Gruppe diente als Kontrollgruppe; die Mäuse erhielten kein Isoniazid, sondern Kochsalzlösung.

Am folgenden Tag wurden die Mäuse hungrigen Anopheles stephensis- Mücken zur "Blutmahlzeit" angeboten.

Etwa 12 Stunden nach der "Blutmahlzeit" wurden in jeder Gruppe 50 mit Blut beladene Mücken auf das Vorhandensein von Plasmodien- Formen im Gastrointestinaltrakt untersucht (mikroskopische Untersuchung mittels der Giemsa-Färbung des Inhaltes des Gastrointestinaltraktes). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Die Behandlung mit Isoniazid unterdrückte vollständig die Oozystenbildung der Plasmodien im Gastrointestinaltrakt der Mücken. Die statistische Auswertung zeigt, daß die Ergebnisse auf der 0,05- und der 0,01-Ebene signifikant sind.

Beispiel 2

Bei allen Mäusen, die in der Versuchsanordnung gemäß Beispiel 1 infiziert und behandelt bzw. nicht behandelt worden waren, wurden 2 Tage und 4 Tage nach der Infektion mit dem mäusepathogenen Plasmodium yoelii nigeriensis parasitämische Untersuchungen durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde die Zahl der in den Ery­ throzyten gefundenen Parasiten ermittelt. Es zeigte sich, daß 2 Tage nach der Infektion der Mäuse kein signifikanter Unterschied in der Zahl der Parasiten zwischen der Isoniazid behandelten und der unbehandelten Kontrollgruppe vorlag. Demgegenüber lag nach 4 Tagen die Zahl der Parasiten in der Isoniazid behandelten Gruppe etwa 1/3 niedriger als in der Kontrollgruppe. Entsprechen­ de Berechnungen bestätigten die Signifikanz des Unterschieds im t-Test (p = 0,0417).

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß Isoniazid nicht nur in der Mücke gegen den Erreger der Malaria wirksam ist, sondern entgegen allen Erwartungen auch im Warmblüter anti­ plasmodische Wirksamkeit entfaltet.

Tabelle 1

Claims (3)

1. Verwendung von Isoniazid bei der Bekämpfung der Malaria.

2. Verwendung von Isoniazid gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren anti-plasmodisch wirksamen Mitteln in loser oder fixer Kombination.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das anti-plasmodisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chinin, Pyrimethamin, Chloroquin, Mefloquin und Co-Trimoxazol.