DE1016256B

DE1016256B - Verfahren zur Herstellung von tuberculostatisch wirksamen Thiosemicarbazonen

Info

Publication number: DE1016256B
Application number: DEF19159A
Authority: DE
Inventors: Dr Richard Wegler; Dr Dr H C Gerhard Domagk
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-12-24
Filing date: 1955-12-24
Publication date: 1957-09-26

Description

Verfahren zur Herstellung von tuberculostatisch wirksamen Thiosemicarbazonen Es ist bekannt, daß man zu Verbindungen gelangt, die gegen Tuberkuloseinfektionen der Warmblütler ausgezeichnet wirken, wenn man Thiosemicarbazone von aromatischen Oxoverbindungen herstellt. Die Thiosemicarbazone können sich sowohl von unsubstituierten als auch von substituierten aromatischen Oxoverbindungen ableiten.
Es wurde gefunden, daß auch die bisher unbekannten N-disubstituierten Sulfamidsäureester des p-Oxybenzaldehydes in Thiosemicarbazone übergeführt werden können, die sowohl in vitro als auch in vivo in hohem Maße tuberculostatisch wirksam sind. Als besonderes Merkmal muß die Wirksamkeit gegen solche Stämme hervorgehoben werden, die gegen Streptomycin, p-Amino-Salicylsäure und Isonicotinsäurehydrazid resistend sind. Überraschend ist die auffallend gute pharmakologische Verträglichkeit der neuen Tuberculostatica.
Die den Thiosemicarbazonen zugrunde liegenden Aldehyde waren bisher nicht bekannt. Sie können durch Umsetzung von N-disubstituierten Sulfamidsäurechloriden mit p-Oxybenzaldehyd in wäßrig-alkalischer Lösung erhalten werden. Man kann aber auch die Alkali- oder tertiären Aminsalze des p-Oxybenzaldehydes mit den entsprechenden Sulfamidsäurechloriden in Lösungsmitteln miteinander reagieren lassen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, wie z. B. Dioxan oder Chlorbenzol.
Der N, N-Dimethylsulfamidsäureester des p-Oxybenzaldehydes fällt unmittelbar fast rein an. Er kann durch Vakuumdestillation gereinigt werden. In anderen Fällen ist es zweckmäßiger, die Ester des p-Oxybenzaldehydes über die Bisulfitverbindung zu reinigen.
Die Herstellung der Thiosemicarbazone erfolgt am besten durch Zusammenbringen der Aldehyde mit Lösungen des Thiosemicarbazides oder seines Hydrochlorides. In letzterem Fall kann die frei werdende Mineralsäure mit säurebindenden Mitteln, wie Natriumacetat, abgestumpft werden. Beispiel 1 122 g (1 Mol) 4-Oxybenzaldehyd werden in 150 g Hexahydrodimethylanilin gelöst, dann unter Rühren bei 90 bis 95° 143,5 g (1 Mol) N, N-Dimethylsulfamidsäurechlorid innerhalb 1 Stunde zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 95° nachgerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Benzol, gibt Wasser zu und wäscht die Benzolschicht gut mit salzsaurem Wasser, dann wieder mit Wasser. Anschließend wird die Benzollösung im Vakuum eingeengt und zuletzt der N, N-Dimethylsulfamidsäureester im Hochvakuum destilliert. Kp.0,2:153 bis 158°. F. 44 bis 46° (Äthanol); Ausbeute: 65 bis 85%.
13 g (1/7 Mol) Thiosemicarbazid werden in 100 g Wasser gelöst und hierzu unter Rühren bei 60 bis 70° 32,7 g (1/7 Mol) 4-Oxybenzaldehyd-N, N-dimethylsulfamidsäureester, gelöst in 100 g Äthanol, zugetropft. Das Thiosemicarbazon fällt nach kurzer Zeit aus. Nachdem 1/z Stunde bei 70 bis 80° nachgerührt worden ist, wird abgenutscht und das Produkt mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen. Bei reinem Ausgangsmaterial ist das Thiosemicarbazon analysenrein. F. 181 bis 183°. Die Substanz kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 93%. Beispiel 2 122 g (1 Mol) 4-Oxybenzaldehyd werden in 150.g Hexahydrodimethylanilin und 120 g Benzol gelöst, dann unter Rühren bei 50 bis 55° 228 g N, N-Dibutylsulfamidsäurechlorid innerhalb 1 Stunde zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Benzol, gibt Wasser zu und wäscht die Benzolschicht gut mit salzsaurem Wasser, dann mit verdünnter Natronlauge und schließlich wieder gut mit Wasser. Die Benzollösung enthält 4-Oxybenzaldehyd-N, N-dibutylsulfamidsäureester und wird im Vakuum eingeengt.
18,2 g (1/s Mol) Thiosemicarbazid werden in 150 g Wasser gelöst und hierzu unter Rühren bei 60 bis 70° 61 g 4-Oxybenzaldehyd-N, N-dibutylsulfamidsäureester, gelöst in 150 g Äthanol, zugetropft. Das Thiosemicarbazon fällt nach kurzer Zeit aus. Nachdem 1/2 Stunde bei 70 bis 80° nachgerührt worden ist, wird abgenutscht und das Produkt mit Wasser und Äthanol gewaschen. Das Thiosemicarbazon kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F. 170°. Ausbeute: 65%. Beispiel 3 122 g (1 Mol) 4-Oxybenzaldehyd werden in 150 g Hexahydrodimethylanilin und 150 g Benzol gelöst, dann unter Rühren bei 50 bis 60° 171,5 g (1 Mol) N, 1\T-Diäthylsulfamidsäurechlorid innerhalb 1 Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Benzol und gibt Wasser hinzu. Die Benzolschicht wird gut mit salzsaurem Wasser, anschließend mit verdünnter hTatronlauge und dann wieder gut mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung enthält 4-Oxybenzaldehyd-N, N-diäthylsulfamidsäureäthylester und wird im Vakuum eingeengt.
128.5 g (0,5 Mol) Rohprodukt werden unter Rühren mit 260 g (1 Mol) Natriumbisulfitlösung versetzt. Es entsteht ein dicker Brei, der sich beim Zugeben von viel Wasser wieder klar löst. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit Benzol ausgezogen. Dann wird die wäßrige Lösung unter Eiskühlung mit 60 g (1,5 Mol) Natriumhydroxyd, in Wasser gelöst, versetzt. Es scheidet sich ein Öl ab, das in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand, der aus 4-Oxybenzaldehyd-N, N-diäthylsulfamidsäureester besteht, aus Äthanol umkristallisiert. F. 48 bis 50°.
18,2 g (1/s Mol) Thiosemicarbazid werden in 150 g Wasser gelöst und hierzu unter Rühren bei 60 bis 70° 50 g 4-Oxybenzaldehyd-N, N-diäthylsulfamidsäureester, gelöst in 150 g Äthanol, zugegeben. Das Thiosemicarbazon fällt nach kurzer Zeit aus. Nachdem 1/s Stunde bei 70 bis 80° nachgerührt worden ist, wird abgenutscht und das Produkt mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen. Das Thiosemicarbazon kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F. 143 bis 145°. Ausbeute: 600/0. Beispiel 4 122 g (1 Mol) 4-Oxybenzaldehyd werden in 150 g Hexahydrodimethylanilin und 150 g Benzol gelöst, dann unter Rühren bei 50 bis 60° 193,5 g Piperidin-N-sulfonsäurechlorid innerhalb 1 Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Benzol, gibt Wasser zu, wäscht die Benzolschicht zunächst gut mit salzsaurem Wasser, anschließend mit verdünnter Natronlauge und dann wieder gut mit Wasser. Die Benzollösung enthält 4-Oxybenzaldehyd-(piperidin-N-sulfollsäureester) und wird im Vakuum eingeengt.
115 g des Rohproduktes werden mit 220 g Natriumbisulfitlösung unter Rühren versetzt. Es entsteht ein dicker Kristallbrei, der mit Wasser verdünnt und dann abgenutscht wird. Die Kristalle werden mit Wasser aufgeschlämmt und mit 55 g Natriumhydroxyd, in Wasser gelöst, versetzt. Es scheidet sich ein C51 ab, das in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird eingeengt. Es bleibt ein kristalliner Rückstand von4-Oxybenzaldehyd-(piperidin-N-sulfonsäureester) , der aus Äthanol umkristallisiert wird. F. 49 bis 51°. 18,2 g Thiosemicarbazid werden in 150 g Wasser gelöst und hierzu unter Rühren bei 60 bis 70° 50 g 4-Oxybenzaldehyd-(piperidin-N-sulfonsäureester), in 150g Äthanol gelöst, zugetropft. Das Thiosemicarbazon fällt nach kurzer Zeit aus. Nachdem 1/z Stunde bei 70 bis 80° nachgerührt worden ist, wird abgenutscht und das Produkt mit Wasser und Äthanol gewaschen. Das Thiosemicarbazon kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F. 175 bis 177°. Ausbeute: 681/o. Beispiel s 122 g (1 Mol) 4-Oxybenzaldehyd werden in 150 g Hexahydrodimetllylanilin und 150g Benzol gelöst und dann unter Rühren bei 50 bis 60° 186 Morpholin-N-sulfonsäurechlorid zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Benzol, gibt Wasser zu, wäscht die Benzolschicht zunächst gut mit salzsaurem Wasser, anschließend mit verdünnter Natronlauge und dann wieder gut mit Wasser. Die Benzollösung enthält 4-Oxybenzaldehyd-(morpholin-N-sulfonsäureester) und wird im Vakuum eingeengt.
90 g des Rohproduktes werden mit 200 g Natriumbisulfitlösung versetzt. Es entsteht ein dicker Brei, der nach Zugabe von Wasser wieder in Lösung geht: Die wäßrige Lösung wird mit 50 g Natriumhydroxyd, gelöst in Wasser, versetzt. Es scheidet sich ein C51 ab; das in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand, der aus 4-Oxybenzaldehyd-(morpholin-N-sulfonsäureester). besteht, aus Äthanol umkristallisiert. F. 81 bis 83°.
18,2 g Thiosemicarbazid werden in 150 g Wasser gelöst und hierzu unter Rühren bei 60 bis 70° 46 g 4 - Oxybenzaldehyd -(morpholin - N - sulfonsäureester) , gelöst in 150 g Äthanol, zugetropft. Das Thiosemicarbazon fällt nach kurzer Zeit aus. Nachdem 1/s Stunde bei 70 bis 80° nachgerührt worden ist, wird abgenutscht und das Produkt mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen. Das Thiosemicarbazon kann aus Äthanol umkristallisiert werden. F.217°. Ausbeute: 701/o.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von tuberculostatisch wirksamen Thiosemicarbazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man N-disubstituierte Sulfamidsäureester des p-Oxybenzaldehydes mit Thiosemicarbazid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß man solche Ester des p-Oxybenzaldehydes als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen der aromatische Ring des p-Oxybenzaldehydes Alkylgruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten trägt.