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Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamino-isoxazolidon-(3)-verbindungen
DieErfindungbetrifftdieHerstellungvon 4-Acylaminoisoxazolidon-(3)-Verbindungen der
allgemeinen Formel
in der R und R2 Wasserstoff, Alkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, R, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen und X, Y und Z Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste jeweils gleich
oder verschieden sein können.
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Es wurde gefunden, daß sich 4-Acylamino-isoxazolidon-(3)-Verbindungen
nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisch darstellen lassen:
In den obigen Formeln haben X, Y, Z, R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung,
während Q ein Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt.
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Die oben veranschaulichten Reaktionen werden folgendermaßen durchgeführt:
Eine 4-Carbohv,droxamido-2-oxazolin-Verbindung (Verbindung 1) wird mit einer
ionisierbaren Halogenverbindung zu einer fl-Halogenpropionhydroxamsäure-Verbindung
(Verbindung 2) umgesetzt, die ihrerseits bei Behandlung mit einer Base unter Ringschluß
in eine 4-Acylamino-isoxazolidon-(3)-Verbindung (Verbindung 3) übergeht.
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Die4-Acylamino-isoxazolidon-(3)-Verbindung,%##,ird hergestellt, indem
man die ß-Halogen-propionhydroxamsäureverbindung mit einer Base behandelt. Als Base
dient vorzugsweise eine wasserlösliche Base, wie eines der Alkalihydroxyde. Man
kann auch mit anderen Basen arbeiten, wie z. B. Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat,
Kaliumäthylat, Natriumäthylat oder Natriumpropylat. Vorzugsweise wird die Umsetzung
in einem Lösungsmittel ausgeführt, z. B. in einem wasserlöslichen Alkohol oder Äther,
wie Äthanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion geht am günstigsten
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 100'
vonstatten. Das Produkt
wird durch Zusatz einerMineralsäure, wie Salzsäure, Bromwa sserstoffsäure oder Schwefelsäure,
und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
Methylenchlorid, Benzol oder Äther, isoliert. Der organische Extrakt wird dann eingeengt.
Beim Erkalten kristallisiert das Produkt
aus. Die Verfahrensprodukte
sollen als Zwischenprodukte bei der Synthese von 4-Amino-isoxazolidon-(3)-Verbindungen
verwendet werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
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Beispiel 1
Di,-4-Benzoylamino-isoxazolidon-(3) Eine Lösung von
4,0 g (0,0165 Mol) a-Benzoylaminoß-chlorpropionhydroxamsäure in etwa
30 ccin heißem Methanol wurde tropfenweise aus einer Bürette mit
31,5 ccm 1,0 n-Natronlauge (0,0315 Mol) versetzt. Die Lösung
wurde einige Minuten auf 60' erhitzt, dann gekühlt, mit 4,2 ccin
1,16 n-Salzsäure (0,0165 Mol) versetzt und sofort mit 100 ccm
und darauf fünfmal mit je 50 ccin Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden auf etwa 225 ccm eingeengt, filtriert und weiter
auf etwa 200 ccm konzentriert. Die Kristallisation begann, und nachdem die Mischung
gekühlt worden war, wurden 2,07 g 4-Benzoyl-arnino-isoxazolidon-(3) (F.
= 167
bis 170') abfiltriert. Eine weitere Kristallisation ergab eine
Rohausbeute von 2,54 g (74,5 0/,), und eine analytische Probe zeigte
einen Schmelzpunkt von 165 bis 168'.
Elementaranalyse -.
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berechnet C = 58,24 0/" H = 4,89 0/" N = 13,59
"ff,; gefunden C = 58,45 0/" H # 4,70 0], N = 13,37 0/0.
Beispiel
2 i)L-4-Benzoylamino-isoxazolidon-(3) 206 g (1 Mol) rohes 2-Phenyl-4-carbohydroxamidooxazolin-(2)
wurden in einen mit Rührer, Thermometer und 1-1-Tropftrichter versehenen 10-1-Mortonkolben
eingebracht und mit 2500 ccm Dioxan und darauf mit 2,5 ccm Wasser
versetzt. (Ein Miortonkolben ist ein Rundkolben aus Glas mit senkrechten Einschnitten
zum Rühren des Kolbeninhaltes.) Die Suspension wurde unter gelindem Rübien auf
95' erhitzt, worauf im Verlaufe von 100 Minuten bei 95 bis
98' unter sehr raschem Rühren eine Lösung von 38,0 g Chlorwasserstoff
in 1080 ccin Dioxan (1,04 Mol = 0,035 g Chlorwasserstoff pro ccm)
tropfenweise zugesetzt wurde. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei
95 bis 98' gerührt, wobei die rötliche Farbe in gelblich überging.
Das heiße Reaktionsgemisch wurde in einen gewöhnlichen 5-1-Kolben gesaugt und im
Vakuum zu einem Kristallbrei von a-Benzoylaminoß-chlorpropionhydroxamsäure eingeengt.
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Der als Ausgangssubstanz dienende Rückstand wurde in 2000 ccm Wasser
suspendiert, auf 50' erwärmt und dann tropfenweise bei 50 bis
55' im Verlaufe von 70 -Minuten unter Rühren mit 1060 ccm
1,98 n-Natronlauge (84 g Natriumhydroxyd # 2,1 Mol) versetzt. Die
Lösung wurde in Kühlsohle auf 10' gekühlt, mit 700 ccin 2 n-Salzsäure
(p.H etwa 2) versetzt und so schnell wie möglich zweimal mit je 21 und darauf
fünfmal mit je 11 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
auf 40 bis 45' erwärmt, um eine geringe Menge kristallinen Materials in Lösung zu
bringen, über Magnesiumsalfat getrocknet, mit 10 g Entfärbungskohle (Darco)
behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wurde im Vakuum auf etwa 1,5 1
eingeengt, wobei sich bereits kurz nach Beginn des Konzentrierens Kristalle bildeten.
Das Konzentrat wurde über Nacht auf 0' gekühlt, der feste Niederschlag abfiltriert,
dreimal mit 80 ccin eiskaltem Äthylacetat ,gewaschen und bei 50'in Luft getrocknet.
Erste Ausbeute .108 g, F. = 164 bis 167'. Das Filtrat wurde
auf 250 ccin eingeengt, über Nacht auf 0' gekühlt, filtriert und dreimal
mit 20 ccm kaltem Äthylacetat gewaschen. Zweite Ausbeute 20 g, F.
= 159 bis 163'. Nach dem Einengen auf 150 ccm und Kühlen konnte
eine dritte Ausbeute von 2 g mit einem Schmelzpunkt von 160 bis
163' isoliert werden. Die Gesamtausbeute betrug 130 g an rohem DL-4-Benzoylamino-isoxazolidon-(3)
(63 0/" der Theorie).
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570 g des Rohproduktes wurden mit 25,6 1 heißem Äthylacetat
behandelt, die auf 12-1-Kolben verteilt waren, und die Mischung wurde mehrere Minuten
auf dem Dampfbad sieden gelassen. Die unlöslichen Kristalle (Platten) zeigten einen
charakteristischen Glanz. Die heiße Mischung wurde auf 55' erkalten gelassen
und dann sofort filtriert. Der unlösliche Rückstand betrug 50,6 g (8,80/0),
F. = 160 bis 163'. Das Filtrat wurde über Nacht auf 0'
gekühlt,
wobei die Kristallisation erst bei Annäherung an Zimmertemperatur begann. Die baumwollartige
Kristallmasse wurde abfiltriert, zweimal mit 750 ccm eiskaltem Äthylacetat
gewaschen und bei 40 bis 50' an der Luft getrocknet. Ausbeute 355 g,
F. = 170 bis 171'.
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Das Filtrat wurde zusammen mit den Waschflüssigkeiten im Vakuum auf
etwa 4,31 eingeengt, über Nacht auf 0' gekühlt, filtriert und der Rückstand
zweimal mit 150 ccm eiskaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute
121 g, F. = 171 bis 172'. Nach dem Einengen im Vakuum auf
500 ccm und Kühlen wurde eine weitere Kristallausbeute von 16 g erhalten,
F. = 168 bis 169'.
Gesamtausbeute an brauchbarem Material 492
g (86,3 0/0). Elementaranalyse für CIOI-II0O3N2: berechnet C = 58,25
l)/" H = 4,89 Oio, N = 13,58 l)/,; gefunden C = 58,38
l)/" H # 5,30 0/" N = 13,30 0/0.
Beispiel 3
4-Benzoylamino-5-methyl-isoxazolidon-(3)
Eine auf 65 bis 75' erhitzte Aufschlämmung von 6,40 g
(0,025
Mol) a-Benzoylamino-ß-chlorbutyrhydroxan-isäure in 100 ccm Wasser wurde unter
Rühren im Verlaufe einer Stunde mit genügend (46 ccin = 183 0/,) 0,99 n-Natronlauge
versetzt, um einen bleibenden Endpunkt gegen Phenolphthalein zu erhalten. Die Lösung
wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 21,4 ccin 1,16 n-Salzsäure (0,025 Mol)
versetzt. Die saure Lösung wurde fünfmal mit je 250 cem Chloroform auf ungefähr
225 ccm eingeengt. Der kristalline Niederschlag von 3,32 g, F.
= 188 bis 194', wurde abfiltriert. Das Filtrat lieferte nach dem Einengen
weitere 1,02 g, F. = 187 bis 192', wodurch die Gesamtausbeute
auf 4,34 g (79 Ilf,) erhöht wurde. Eine kleine Probe besaß nach dem Umkristallisieren
aus Chloroform einen Schmelzpunkt von 187 bis 190'.
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Elementarnalyse: berechnet C = 59,990/" H = 5,490f,
N = 12,720/,;
gefunden C = 59,62 0/" H = 5,14 0/"
N = 12,56 0/0.
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Beispiel 4 4-Acetylamino-isoxazolidon-(3) Eine Lösung von
1,80 g (0,01 Mol) a-Acetylwninoß-chlorpropionhydroxamsäure in 20 ccm heißem
Methanol
wurde tropfenweise aus einer Bürette mit 19 cem
1,0 n-Natronlauge versetzt. Nach Einbringen von 10 ccm der Natronlauge
wurde die Lösung während des restlichen Zusatzes der Natronlauge auf 60'
erwärmt. Die kalte basische Lösung wurde mit 10 ccm 1,0 n-Salzsäure
neutralisiert und fünfmal mit je 50 ccm Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand ist 4-Acetylamino-isoxazolidon-(3), F. #
175 bis 177'.