DE10043170A1 - Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Amifostin-Monohydrat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Abstract
Amifostin-Monohydrat ist durch ein Verfahren, umfassend den Schritt der kontinuierlichen Zugabe einer wässrigen Lösung von Amifostin mit einer Konzentration von 10 bis 60 Gewichts-% (bezogen auf die wasserfreie Substanz) zu einem 2 bis 20-fachen Volumenüberschuss von Methanol innerhalb von 2 bis 20 Minuten reproduzierbar herstellbar. Eine Dosierungsform, enthaltend kristallines und steriles Amifostin-Monohydrat ist bei 20 DEG C für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten thermisch stabil.
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Trihydrats, eines Monohydrats und der amorphen
Form von Amifostin (AF), insbesondere die reproduzierbare Herstellung des Monohydrats
von AF.
Amifostin (AF) ist S-[2-(3-Aminopropylamino)ethyl]-dihydrogenphosphorothioat (Anhydrat:
CAS-Nr. 20537-88-6, C5H15N203PS, Nr. 214.22). Es wird in der Tumortherapie als Zyto
protektivum verwendet. Durch die alkalische Phosphatase wird AF (Prodrug) zum freien
Thiol (Wirkform) dephosphoryliert. AF schützt daher selektiv nichttumorbefallene Zellen vor
Strahlung und Zystostatika, weil die Konzentration der alkalischen Phosphatase in gesün
deren Zellen wesentlich höher ist als in Tumorzellen. Die übliche Dosis beträgt 0,910 g/m2
Körperoberfläche bei Erwachsenen (15-minütige Infusion) (Hunnius Pharmazeutisches
Wörterbuch; 8. Aufl., A. Burger u. H. Wachter; Berlin, New York: de Gruyter, 1998).
Die Synthese von AF wird erstmals von Piper J. R. et al. im Journal of Med. Chem. 12, 236-
243 (1969) bei der Suche nach potentiellen Schutzmitteln gegenüber radioaktiver Strahlung
beschrieben. Die Synthese verläuft über mehrere Stufen, wobei im letzten Schritt eine
Fällung einer wässrigen Lösung von AF durch Zugabe von Methanol angegeben wird. Über
die Konzentration der wässrigen Lösung sowie eine genaue Beschreibung der Zugabe
finden sich keine Angaben. Als Produkt der Synthese wird AF-Monohydrat (wahrscheinlich
aufgrund der Elementaranalyse) mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 161°C (Kofler-
Heizbank) angeführt. Die analytischen Untersuchungen werden von Piper et al. nicht näher
ausgeführt. Es wurde (ausgenommen der Bestimmung des Schmelzpunktes) keine thermo
analytische, morphologische oder kristallographische Charakterisierung des Monohydrats
vorgenommen.
In dem US Patent Nr. US 3892824 wird die Synthese erneut beschrieben. Zusätzlich werden
die experimentellen Werte einer Elementaranalyse angeführt. Der experimentell bestimmte
Wasserstoffgehalt von 7,27% liegt etwas unterhalb des theoretischen Wertes eines Mono
hydrats (7,33%) und über dem theoretischen Wert eines Anhydrats (7,00%). Weitere ana
lytische Untersuchungen gehen aus dem US Patent Nr. 3892824 nicht hervor.
Karle, M., Karle, I. L. in Acta Cryst. C44, 135 (1988) beschreiben das aus Ethanol/Wasser
kristallisierte, orthorhombische AF-Trihydrat, das über Einkristallstrukturanalyse bestimmt
wird.
Durch Gefriertrocknung hergestelltes amorphes AF wird von Zadeii, J. M. et al. in Pharm.
Res. 8, 172 (1991) kristallinem AF gegenübergestellt, ohne jedoch auf den Wassergehalt
von AF einzugehen.
In den DDR-Patenten DD-289 448 und DD-289 449 wird als Syntheseprodukt AF-Trihydrat
angeführt, welches sich durch Zugabe von Ethanol zu einer wässrigen Lösung von AF bildet.
In den US-Patenten Nr. US 5424471 und US 5591731 wird die Herstellung, Charakteri
sierung und der Einsatz von amorphem AF als Radio- und Zytoprotektivum beschrieben. Zur
Charakterisierung des Trihydrats wird die Einkristallstruktur angegeben, wobei die genann
ten Parameter praktisch identisch mit denjenigen sind, die bereits durch Karle, M. und Karle,
I. L. in Acta Cryst. C44, 135 (1988) veröffentlicht wurden. Der beanspruchte Gegen
stand der beiden Schutzrechte findet sich auch zusammengefasst in einer europäischen
Patentanmeldung EP 93918555.6 (hervorgegangen aus WO 94/03179, entsprechend
PCT/US93/07222) wieder.
Das Trihydrat von Amifostin (Schmelzpunkt 85-88°C unter Zersetzung; DSC, 5 K/min) fällt
im allgemeinen durch Kristallisation aus wässrigen Lösungsmitteln oder durch Rühren der
Suspension einer beliebigen Form von AF in wässrigen Lösungmitteln an.
Obgleich Monohydrate in der Literatur genannt werden, können diese bisher nicht
reproduzierbar hergestellt werden.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, das Monohydrat von Amifostin und ein reproduziertes
Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.
Es werden ein Trihydrat, ein Monohydrat und die amorphe Form von Amifostin (AF)
quantitativ und reproduzierbar hergestellt.
AF-Trihydrat (Schmelzpunkt 85-88°C unter Zersetzung; DSC, 5 K/min), das durch Kristal
lisation aus wässrigen Lösungsmitteln oder durch Rühren der Suspension einer beliebigen
Form von AF in wässrigen Lösungsmitteln ausfällt, ist bei 25°C zwischen 13 bis 43%
relativer Feuchte (RF) im Untersuchungszeitraum von 13 Tagen stabil. Bei Lagerung über 13
Tage bei 35°C und 13% r. F. tritt aber bereits ein Wasserverlust auf.
Die PCT/US93/07222 hat als Ziel die Herstellung von Amifostin, das bei Kühlschrank
lagerung (4°C) mindestens 2 Jahre stabil ist. Das amerikanische Arzneibuch schreibt für
Amifostin Trihydrat eine Kühlschranklagerung vor (USP 24, S. 2790). Dies hat wohl seinen
Grund in dem obigen Instabilitätsverhalten.
Amorphes AF kann in einfacher Weise durch Lagerung des Trihydrats über Phosphor
pentoxid hergestellt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass auch das Monohydrat durch ein spezielles
Kristallisationsverfahren reproduzierbar hergestellt werden kann. Die Herstellung des
Monohydrats von AF (Schmelzpunkt ca. 134 bis 136°C unter Zersetzung; DSC, 5 K min-1)
gelingt durch kontinuierliche Zugabe einer auf 10-60% (GIG) konzentrierten wässrigen
Lösung von AF (in Bezug auf wasserfreie Substanz) zu einem 2-20-fachen Überschuss von
Methanol innerhalb von 2-20 Minuten. Bevorzugt ist die Lösung auf 10-30% konzentriert,
der Überschuß von Methanol beträgt 2-10 fach und die Zugabe erfolgt bevorzugt innerhalb
von 10-20 Minuten. Für eine quantitative und reproduzierbare Gewinnung kommt dabei
dem Mengenverhältnis Wasser/Methanol, sowie der Art der Durchführung eine
entscheidende Rolle zu. AF-Monohydrat ist bei 25°C zwischen 13 und 62% relativer
Feuchte im Untersuchungszeitraum von 9 Tagen stabil.
Die von Piper et al. (Piper J. R. et al., J. Med. Chem. 12, 236-243 (1969)) beschriebene
Kristallisation des Monohydrats (Zugabe eines ca. 6-fachen Überschüsses von Methanol zu
einer wässrigen Lösung) führte hingegen ausschließlich nur zum Trihydrat und nicht zum
Monohydrat.
Die drei hergestellten Ferstkörperformen wurden thermoanalytisch, röntgendiffraktometrisch
und schwingungsspektroskopisch charakterisiert und identifiziert. Der DSC-Methode und der
Röntgendiffraktometrie ist der Vorzug zu geben, da Beimengungen anderer Formen damit
am leichtesten erkannt werden können.
Durch mehrtätige Lagerung des Monohydrats über Phosphorpentoxid bei 25°C wird das
Wasser vollständig entzogen. Bei anschließender Lagerung bei 13% relativer Feuchte bildet
sich innerhalb 1 Stunde erneut das Monohydrat.
Bei der Lagerung des Trihydrats über Phosphorpentoxid bildet sich bei 25°C hingegen
innerhalb von weniger als 2 Tagen bereits die amorphe Form, die chemisch wenig stabil ist
und die sich je nach Herstellung des verwendeten Trihydrats unterschiedlich gegenüber
feuchter Luft verhält. Eine wasserfreie, kristalline Form ist bislang nicht bekannt. Insbeson
dere konnte keine direkte Umwandlung von Trihydrat zu Monohydrat beobachtet werden.
Eine Umwandlung von Monohydrat zu Trihydrat konnte erst bei relativen Feuchten ab 75%
festgestellt werden. Interessant ist das Verhalten von Monohydrat und Trihydrat nach voll
ständigem Wasserentzug. Das getrocknete Monohydrat nimmt nach anschließendem Aus
setzen bei geringer relativer Feuchte (13%) sofort unter erneuter Ausbildung eines Mono
hydrats Wasser auf. Im Gegensatz dazu kann beim Trihydrat nach dem Wasserentzug eine
amorphe Phase festgestellt werden, deren Sorptionseigenschaften in Abhängigkeit vom
ursprünglichen Trihydrat-Produkt unterschiedlich sind.
Die vorliegende Erfindung zeigt, dass Trihydrat, Monohydrat und amorphe Form von
Amifostin quantitativ und reproduzierbar gewonnen werden können.
Während beim Trihydrat die Herstellungsbedingungen stark variiert werden können, besteht
beim Monohydrat ein wesentlich geringerer Spielraum. Insbesondere reichen die Synthese
angaben von Piper et al. (J. Med. Chem. 12, 236-243 (1969)) nicht aus, um AF-Mono
hydrat quantitativ und reproduzierbar herzustellen. Die Herstellung des Monohydrates durch
langsame Zugabe einer konzentrierten wässrigen Lösung von AF zu im großen Übeschuss
vorliegenden Methanol ist von Piper et al. nicht beschrieben. Die quantitative Herstellung von
AF-Monohydrat durch gezielte Sorption bzw. Desorption sowie durch Zugabe von Lösungs
mitteln (z. B. Methanol) zu wässrigen Lösungen von AF gelingt im Gegensatz zum erfin
dungsgemäßen Verfahren nur selten.
Die erfindungsgemäße reproduzierbar herstellbare AF-Kristallform zeichnet sich durch eine
besondere Stabilität gegenüber bekannten Zusammensetzungen aus und benötigt keinen
zusätzlichen Stabilisator, wie z. B. Mannitol.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass bei der Verarbeitung von Amifostin zu sterilen
Produkten zur Rekonstitution das chemisch und physikalisch sehr stabile Monohydrat vor
teilhaft ist gegenüber dem Trihydrat. Letzteres ist bei Kühlschrankbedingungen zu lagern, da
es sich bereits bei Temperaturen ab 35°C aufwärts in die amorphe Form umlagert. Die
Herstellung des Trihydrats erfordert einen erheblichen Validierungsaufwand, um zu einem
reproduzierbaren Produkt zu gelangen.
Abb. 1 DSC-Kurve von AF-Trihydrat (E), perforierte Kapsel, Aufheizgeschwindigkeit
5 K min-1.
Abb. 2 DSC-Kurve von AF-Trihydrat (aus Ethanol 20% kristallisiert), perforierte
Kapsel, Aufheizgeschwindigkeit 5 K.min-1.
Abb. 3 DSC-Kurve von AF-Monohydrat (S1), perforierte Kapsel, Aufheizgeschwin
digkeit 5 K.min-1.
Abb. 4 DSC-Kurve von AF-Trihydrat (SN 40.1), Hochdruckkapsel, Aufheizgeschwin
digkeit 5 K.min-1.
Abb. 5 DSC-Kurve von AF-Monohydrat (S1), Hochdruckkapsel, Aufheizgeschwin
digkeit 5 K.min-1.
Abb. 6 DSC-Kurven von AF-Trihydrat (E), Vergleich verschiedener Probenkapseln,
Aufheizgeschwindigkeit 5 K.min-1.
Abb. 7 DSC-Kurven von AF, Vergleich der drei Feststoffformen, perforierte Proben
kapsel, Aufheizgeschwindigkeit 5 K.min-1.
Abb. 8 TGA-Kurven von Monohydrat (S1) und Trihydrat (aus Ethanol 20%-ig um
kristallisiert und mit E angeimpft), Aufheizgeschwindigkeit 5 K.min-1.
Abb. 9 FTIR-Spektren (KBr-Presstechnik) der AF-Formen. T: Trihydrat (E),
M: Monohydrat (S1), a: amorphe Form.
Abb. 10 FT-Raman-Spektren der AF-Formen. T: Trihydrat (E), M: Monohydrat (S1),
a: amorphe Form.
Abb. 11 Pulverröntgendiffraktogramme der AF-Formen. T: Trihydrat (E), M: Mono
hydrat (S1), a: amorphe Form
Abb. 12 Wasserdampfsorption (Massenänderung Wt bezogen auf die Trocken
substanz) der amorphen Form, gewonnen aus dem Trihydrat E, zwischen
13 und 84% RF bei 25°C.
Abb. 13 Wasserdampfsorption (Massendänderung Wt bezogen auf die Trocken
substanz) des Monohydrats (S1), bei unterschiedlichen Feuchten über 14
Tage.
Abb. 14 Wasserdampfdesorption und -sorption des Monohydrats (S1) (Massen
änderung Wf bezogen auf die hydratisierte Substanz) bei 0 und 13% relative
Feuchte (25°C).
Abb. 15 Wasserdampfdesorption (Massenänderung Wf bezogen auf die hydratisierte
Substanz) des Trihydrats (E und SN 40.1) sowie des Monohydrats (S1) über
Phosphorpentoxid (0% RF) bei 25°C.
Abb. 16 Wasserdampfdesorption (Massenänderung Wf bezogen auf die hydratisierte
Substanz) des Trihydrats SN 40.1 bei 25°C und relativen Feuchten von 13 bis
43%; zum Vergleich auch Desorptionsverlauf bei 0% RF.
Abb. 17 Wasserdampfdesorption (Massenänderung Wf bezogen auf die hydratisierte
Substanz) des Trihydrats SN 40.1 bei 35°C und 13% RF im Vergleich zum
Monohydrat (S1).
Nachfolgend wird die Erfindung detaillierter in den Beispielen beschrieben.
Die folgenden Verfahren wurden erfindungsgemäß angewendet:
Thermomikroskopie mit Kofler-Heiztisch (Reichert, Wien), montiert auf einem mit einer
Videoanlage ausgestatteten Olympus-Mikroskop BH-2 bzw. mit einem Kofler-Heiztisch
mikroskop Thermovar® (Reichert, Wien); beide Mikroskope mit Polarisationseinrichtung.
Differenzkalorimetrie mit DSC-7 (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA), Pyris-Software für
Windows-NT; Al-Probenkapseln (25 µl), bzw. Hochdruckkapseln aus Stahl (vergoldet),
Probeneinwaagen jeweils ca. 1,5 mg in perforierten Al-Probenkapseln sowie ca. 2, 7,5 und
11,5 mg in Hochdruckkapseln (Ultramikrowaage UM 3, Mettler, CH-Greifensee, Schweiz).
Stickstoff 5,0 als Spülgas (20 ml min-1). Die Aufheizgeschwindigkeit der Proben betrug
größtenteils 5 K/min. Kalibrierung der Temperaturanzeige über die Schmelzpunkte von
Benzophenon (Schmp. 48, 0°C, perforierte Probenkapsel) und Coffein-Anhydrat (Schmp.
236,2°C, dicht verschlossene Probenkapsel); Kalibrierung der Ordinate (DSC-Signal) über
die Schmelzwärme von Indium 99,999% (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA).
Thermogravimetrie mit Thermogravimetrie-System TGA-7, Pyris-Software für Windows NT,
(Perkin-Elmer, Nowalk, Ct., USA), Probenmengen ca. 2 bis 3 mg, Platin-Probenbehälter
(50 µl), Stickstoff als Spülgas (sample purge: 20 ml min-1, balance purge: 40 ml min-1), Auf
heizgeschwindigkeit 5 bzw. 0,5 K min-1.
FTIR-Spektroskopie und FTIR-Mikroskopie mit Bruker IFS 25 FTIR-Spektrometer (Bruker
Analytische Messtechnik GmbH, Karlsruhe, Deutschland), Bruker FTIR-Mikroskop (15 ×
Cassegrain-Objektive mit Polarisationseinrichtung für das Sichtbare). Im allgemeinen wurde
die KBr-Methode (ca. 1,2 mg Probe auf ca. 275 mg KBr) angewandt. Die Spektren werden
im Transmissionsmodus im Bereich von 4000 bis 600 cm∼1 aufgenommen. Auflösung: 2 cm-1
(Spektrometer, 50 Interferogramme) oder 4 cm-1 (Mikroskop, 100 Interferogramme):
FT-Raman-Spektroskopie mit Bruker RFS 100 FTR-Raman-Spektrometer (Bruker Analy tische Messtechnik GmbH, Karlsruhe, Deutschland), ausgestattet mit einem Dioden gepumpten Nd: YAG Laser (1064 nm) und einem mit flüssigem Stickstoff gekühlten, hoch empfindlichen Detektor. Die pulverförmigen Proben wurden in kleine Aluminiumhalterungen hineingedrückt; die Spektren wurden bei einer Ausgangsleistung von 100 mW aufgenom men; Auflösung: 4 cm-1 (50 Interferogramme).
FT-Raman-Spektroskopie mit Bruker RFS 100 FTR-Raman-Spektrometer (Bruker Analy tische Messtechnik GmbH, Karlsruhe, Deutschland), ausgestattet mit einem Dioden gepumpten Nd: YAG Laser (1064 nm) und einem mit flüssigem Stickstoff gekühlten, hoch empfindlichen Detektor. Die pulverförmigen Proben wurden in kleine Aluminiumhalterungen hineingedrückt; die Spektren wurden bei einer Ausgangsleistung von 100 mW aufgenom men; Auflösung: 4 cm-1 (50 Interferogramme).
Mit Siemens Röntgendiffraktometer D-5000, Diffrac/AT mit θ/θ-Geniometer (Siemens AG,
Karlsruhe, Deutschland), CuKα-Strahlung (Beschleunigungsspannung 40 kV, Röhrenstrom
40 mA), Nickelfilter zur Monochromatisierung, Göbel-Spiegel, Szintillationszähler, Winkel
bereich 2° bis 40° (2Θ), Schrittweite 0.01° (2Θ), Messzeit 2 s. Kalibrierung der d-Werte
(CuKα 1) mit Silizium NBS-Standard.
Klimatisierbare Probenkammer: bestehend aus Tieftemperaturkammer, TTK (Anton Paar
KG, A-Graz), in Verbindung mit Befeuchtungssystem SYCOS-H (asynco, D-Karlsruhe).
- a) Nach Ph. Eur. im Trockenschrank Heraeus (W. C. Heraeus GmbH Produktbereich Elektrowärme, D-Hanaus 1)
- b) Nach Ph. Eur. im Trockenofen Büchi TO-50 (Büchi, Laboratoriumstechnik AG, CH-Flawil/Schweiz)
- c) Mit Hilfe des Mettler Infrarottrockners LP16 (Mettler Waage PM100 mit Mettler Infrarottrockner LP16-Aufsatz, Ausdruck der Protokolle mittels Mettler Toledo Drucker LC-P45, Mettler-Toledo AG, CH-Greifensee, Schweiz)
- d) In den Probenhalterungen der Halbmikrohygrostaten.
Die Sorptionsmessungen erfolgten bei 25°C und 13, 31, 43, 62, 75 und 84% relativer Luft
feuchtigkeit, die Desorptionsmessungen bei 25°C und 0% sowie bei 35°C und 13% relativer
Feuchte. Die Abgabe bzw. Aufnahme von Wasser durch die Untersuchungssubstanz wurde
in Abhängigkeit von der Zeit (ab 2 Stunden bis zu 16 Tagen) gravimetrisch bestimmt. Zu
diesem Zweck wurden spezielle Halbmikrohygrostaten (U. J. Griesser und A. Burger, Int. J.
Pharm. 120, 83-93 (1995)) verwendet, deren Konstruktion es nicht erforderlich machte, die
Probe zum Abwiegen aus den Hygrostaten zu nehmen (Unterflurwägung mit Mettler Semi
mikrowaage AT 261, Mettler Instruments AG, CH-Greifensee). Die Probeneinwaagen be
trugen bei Ethyol® etwa 40 bis 50 mg bzw. ca. 180 mg bei Amifostin-Trihydrat (SN 35,6 und
SN 40.1) und erfolgten auf ±0,02 mg genau.
Die Einstellung der relativen Luftfeuchtigkeit (RF) in den thermostatisierten Halbmikro
hygrostaten erfolgte mit Phosphorpentoxid (RF 0%) und gesättigten Salzlösungen von
Lithiumchlorid (RF 13%), Calciumchlorid (RF 31%) und Kaliumcarbonat (RF 43%),
Ammoniumnitrat (RF 62%), Natriumchlorid (RF 75%) und Kaliumchlorid (RF 84%). Vor den
eigentlichen Messungen an der Untersuchungssubstanz bei 25 bzw. 35°C wurde die
Einstellung der Luftfeuchtigkeit in den Halbmikrohygrostaten bestimmt. Die Feuchtemes
sungen wurden mit einem Luftfeuchtemessgerät Lufft GTL (G. Lufft Mess- und Regeltechnik
GmbH, D-Stuttgart) gemessen bzw. überprüft. Die Kalibrierung dieses Luftfeuchtemess
gerätes erfolgte mit gesättigten Lösungen von Lithiumchlorid und Magnesiumchlorid. Die
Thermostatisierung der Hygrostaten erfolgte durch ihre Aufstellung in einem auf 25 bzw.
35°C thermostatisierten Brutschrank, die ihren Standplatz in dem auf 15°C thermostatisierten
Kühlraum haben. Die Temperatur dieser Standorte der Hygrostaten wurde mit einem
registrierenden Thermometer über die Zeit kontrolliert. Sie war auf ±0,5 K konstant.
Ethyol® (Ch. 98D16-17), AF-Trihydrat (SN 35,6 und SN 40,1), AF amorph (SN 35,6 UK nach
Trocknungsversuchen) sowie Amifostin S1 (SN 35/3 UK) wurden in das Probengefäß der
Halbmikrohygrostaten eingewogen und unmittelbar danach in die konditionierten Hygro
staten gegeben.
Für die Untersuchungen wurden selbst hergestellte Formen (Trihydrat, Monohydrat und
amorphe Form) und Produkte der Fa. U.S. Bioscience, Inc. (Handelspräparat Ethyol®, ein
steriles Lyophilisat zur Rekonstitution) sowie diverse selber hergestellte Chargen heran
gezogen (Tab. 1). Bei der Ethyol®-Charge 98D16-17 handelt es sich um reines AF-Trihydrat,
nach Angaben des Herstellers ohne Hilfsstoffe. Offensichtlich ist dieses Produkt seit
neuestem anstelle des amorphen, aber chemisch wenig stabilen Wirkstoffs, der zusammen
mit Mannitol in Trockenstechampullen abgefüllt war, im Handel.
Die Untersuchungen der 2 Produkte (Chargen) von U.S. Bioscience und die der 18 Chargen
selber hergestelltes Amifostin zeigen entweder das Vorliegen von AF als Monohydrat,
Trihydrat, amorphe Form oder Mischungen davon (Tab. 1). Alle 20 aufgelisteten Chargen
wurden zumindest mittels DSC untersucht.
Das Trihydrat kann z. B. durch Suspendieren einer beliebigen Mischung aus Trihydrat, Mono
hydrat und amorpher Form in Wasser oder Methanol, sowie durch Umkristallisation aus
Ethanol/Wasser (z. B. 20% V/V) oder tert.-Butylalkohol/Nasser (z. B. 20% V/V), anschlie
ßendem Filtrieren mittels Wasserstrahlvakuum (ca. 10 mbar, ca. 10 min) und Trocknen bei
Raumtemperatur hergestellt werden. Die Verwendung von Impfkristallen kann bei diesem
Verfahren von Vorteil sein. Besonders zielführend ist die Ausfällung mit Ethanol (96%) oder
mit tert.-Butyl-alkohol aus einer wässrigen Lösung bei Raumtemperatur. Das entsprechende
Fällungsmittel soll nicht zu schnell bis zu einem Maximalgehalt von 20% in die wässrige
Lösung getropft werden. Bei anschließender Lagerung im Eisfach bildet sich ein weißer
Niederschlag.
Das Monohydrat kann auf folgende Weise reproduzierbar herstellt werden: Es werden z. B.
200 mg Trihydrat (z. B. SN 40.1, s. Tab. 1) in 0,5 ml Wasser durch ca. 1-minütiges Erwärmen
auf 40°C gelöst. 4 ml Methanol werden in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt und mit einem
Magnetrührstäbchen bei Raumtemperatur gerührt (ca. 300 U min-1). Die wässrige Lösung
wird mit einer Pasteurpipette langsam zugetropft, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet.
Die Suspension wird mind. 10 min gerührt und anschließend mit einer Mikroglasfilternutsche
(G4) über Wasserstrahlvakuum abfiltriert, mit 4 ml Ethanol (96%) gewaschen und auf einem
Filterpapier luftgetrocknet.
Die amorphe Form (wasserfrei) wird erhalten, indem das Trihydrat über Phosphorpentoxid
bis zur Gewichtskonstanz gelagert wird, was mit ca. 20% Masseverlust verbunden ist. Die
dafür notwendige Zeit hängt von der Herstellung des Trihydrats und der Temperatur ab. Bei
ca. 50°C dauert der Prozess einige Stunden, bei 25°C ein bis einige Tage.
Das durch Lyophilisation gewonnene Trihydrat (E) liegt in Form von weißen Stäbchen und
kleinen unregelmäßigen Plättchen sowie auch Körnern vor. Im polarisierten Licht zeigt die
Probe praktisch keine Interferenzfarben. Beim Aufheizen werden die Kristalle bereits ab ca.
50°C infolge der Dehydratisierung dunkler. Ab 70°C sind die Kristalle deutlich dunkler. Die
noch verbleibenden Kristalle zeigen keinen ausgeprägten Schmelzbeginn, sondern fließen
ab ca. 110°C ineinander. Das Schmelzende liegt bei ca. 130°C. Die Probe schmilzt unter
Zersetzung.
In Silgel (ein geeignetes Silikonöl zur thermomikroskopischen Untersuchung) weist der
Großteil der Stäbchen und Stängel ebenfalls niedrige Interferenzfarben auf, nur einige
wenige größere Plättchen fallen durch höhere Interferenzfarben auf. Je nach Aufheiz
geschwindigkeit kann man ab 73°C eine Änderung der Interfrerenzfarben infolge der Dehy
dratisierung beobachten. Gleichzeitig kommt es bei dieser Temperatur zur Glasblasen
bildung, die ab 80°C starkt zunimmt. In Silgeleinbettung zerfließen die Kristalle zwischen 138
und 155°C unter Zersetzung.
Die weißen Kristalle des Monohydrats (S1) weisen einen kleinkörnigen Habitus auf und
schmelzen (zerfließen) beim Erwärmen am Thermomikroskop ab 145°C unter Zersetzung.
In Abb. 1 ist die DSC-Kurve von E (durch Lyophilisation hergestelltes Trihydrat) dargestellt.
Abb. 2 zeigt die DSC-Kurve eines Trihydrats, das durch Umkristallisation aus Ethanol 20%
(V/V) hergestellt wurde.
Beide Trihydrate zeigen einen scharfen Schmelzpeak zwischen ca. 85 und 88°C mit einer
deutlichen Schulter, die durch das freiwerdende Wasser hervorgerufen wird. Der ab ca.
120°C aufgezeichnete, breite endotherme Peak entspricht dem Schmelzen (unter
Zersetzung) des Monohydrats, was IR-spektroskopisch bewiesen werden kann. Das FTIR-
Spektrum der mit DSC (5 K min-1) auf 100°C aufgeheizten Probe E zeigte das Vorliegen des
Monohydrats.
Beim Schmelzen von E (Abb. 1) wird zusätzlich ein kleiner endothermer Peak registriert, der
beim Trihydrat, das aus Wasser/Ethanol bei Raumtemperatur kristallisiert wurde, nicht auf
taucht. Dieser Peak könnte auf eine geringere chemische Reinheit der Substanz zurückge
führt werden. Das würde im Einklang mit dem bei E deutlich tieferen Schmelzpunkt des
Monohydrats (127°C) stehen, das sich bei der DSC-Untersuchung aus dem Trihydrat bildet.
Außerdem wurde als chemische Reinheit lediglich 98,5% bestimmt. Bei dem durch Um
kristallisation gewonnenen Trihydrat wird der Schmelzpunkt des sich daraus gebildeten
Monohydrats bei 136°C ermittelt und seine chemische Reinheit beträgt ca. 99,5%.
Der mittels DSC bestimmte Schmelzpunkt des Monohydrats (S1) liegt zwischen 134 und
136°C (Abb. 3). Der jeweils sehr breite Schmelzpeak des Monohydrats ist in Übereinstim
mung mit den thermomikroskopischen Untersuchungen und kann auf die Zersetzlichkeit der
Probe zurückgeführt werden. Das ist auch die Erklärung dafür, dass bei Bestimmung des
Schmelzpunktes mit der Kofler-Heinzbank (Bestimmung des Sofortschmelzpunktes), wie bei
zersetzlichen Substanzen üblich, ein wesentlich höherer Wert (160 bis 161°C) gefunden
wird. Wird bei den DSC-Untersuchungen die Aufheizgeschwindigkeit von 5 K/min auf
0,5 K/min gesenkt, wird das Schmelzen bereits bei 120°C realisiert.
Die Schmelzpunkte beider Hydrate wurden auch mit Hilfe von Stahlmantel-Hochdruck
kapseln bestimmt. Die Messwerte sind jedoch stark abhängig von der Probeneinwaage. Bei
ca. 7,5 mg Einwaage beträgt der Schmelzpunkt des Trihydrats 76°C (Abb. 4), der des
Monohydrats 147°C (Abb. 5).
Abb. 6 zeigt die mittels unterschiedlicher DSC-Probenkapseln aufgenommenen DSC-Kurven
von E. Der unter Verwendung einer dicht geschlossenen Aluminium-Probenkapsel ermittelte
Schmelzpunkt des Trihydrats (E) liegt bei 87°C.
Eine Übersicht der mit perforierten Aluminium-Probenkapseln aufgenommenen DSC-Kurven
der 3 Kristallformen von AF präsentiert Abb. 7.
Das mittels Thermogravimetrie untersuchte Trihydrat (E) sowie die durch Umkristallisation
aus Ethanol erhaltenen Produkte weisen eine sehr ausgeprägte Stufe bei 55°C auf. Die
Massenverluste liegen dabei zwischen 16,6 und 19%. Ab 140°C fallen die Kurven aufgrund
der schon thermomikroskopisch beobachteten Zersetzung ab.
Die thermogravimetrische Untersuchung von S1 zwischen 23 und 180°C zeigt einen
Massenverlust von 8,0%. Dies kommt dem theoretischen Massenverlust von 7,7% für ein
Monohydrat sehr nahe. Das Vorliegen eines Monohydrats kann daher daraus abgeleitet
werden. Ab ca. 150°C fällt die Kurve aufgrund von Zersetzung ab.
Abb. 8 zeigt die unter den gleichen Bedingungen aufgenommenen TGA-Kurven von Mono
hydrat und Trihydrat. Deutlich ist auch hier die größere thermische Belastbarkeit des Mono
hydrats zu erkennen, bei dem ein signifikanter Massenverlust erst ab ca. 100°C einsetzt,
beim Trihydrat aber schon ab ca. 60°C.
Die mit Hilfe der KBr-Presstechnik erhaltenen FTIR-Spektren von E, S1 und der amorphen
Form von AF weisen erheblich Unterschiede auf und können daher zur Identifizierung heran
gezogen werden (Abb. 9). Der Vergleich der 3 IR-Spektren zeigt besonders signfikante
Bandenverschiebungen zwischen 3300 und 3500 cm und zwischen 1750 und 1300 cm.
In Analogie zu den IR-Spektren können die 3 Kristallformen von AF auch mittels FT-Raman-
Spektroskopie charakterisiert werden (Abb. 10). Zur Identifizierung sind besonders die
Bereiche 2800 bis 3100 cm-1, 1350 bis 1500 cm-1 und 900 bis 1100 cm-1 geeignet.
Die Pulverröntgendiffraktogramme (Abb. 11) der beiden Hydrate von Amifostin weisen mar
kante Unterschiede in den Netzebenenabständen und Reflexintensitäten auf. Die amorphe
Form zeigt einen entsprechenden Absorptionsrücken. Dadurch lassen sich diese 3 Fest
körperformen eindeutig charakterisieren. Das mit Hilfe der in der Literatur publizierten
Atomkoordination berechnete Pulverröntgendiffraktogramm (Kraus, W. und Nolze, G.,
Powder Cell. (1,8), Computerprogramm, Federal Institute for Materials Research and
Testing, Berlin (1995)) des Trihydrats entspricht dem experimentell ermittelten Diffrakto
gramm des untersuchten Trihydrats.
Die in Abhängigkeit von der Temperatur aufgenommenen Röntgendiffraktogramme zeigen
bei 100°C das Vorliegen des reinen Monohydrats, wenn geringe Mengen Trihydrat (E und
SN 40.1) eingesetzt werden. Bei den entsprechenden Aufnahmen größerer Mengen liegt das
Monohydrat nicht mehr quantitativ vor (Tab. 3).
Eine Übersicht (Versuchsplan) über die zeitabhängigen Sorptions- und Desorptionsversuche
findet sich in Tab. 2.
Abb. 12 zeigt die in Abhängigkeit von der Zeit und Lagerbedingung gemessene prozentuale
Wasseraufnahme der aus dem Trihydrat nach Trocknung gewonnenen amorphen Form bei
25°C bei verschiedenen relativen Luftfeuchtigkeiten (RF).
Abb. 13 zeigt die Sorption von S1 (Monohydrat) bei 25°C und unterschiedlichen relativen
Luftfeuchten.
Wird das Monohydrat bei 25°C relativen Feuchten von 13 bis 75% ausgesetzt, so findet bei
Lagerung über 14 Tage bis zur Feuchte von 62% keine Sorption statt. Bei 75% r. F. nimmt
die Probe circa 15% Wasser auf, was circa 2 mol Wasser entspricht. Aus Abb. 12 kann man
eine rasche Wasseraufnahme der amorphen Form innerhalb von 5 Stunden erkennen. Je
nach Umgebungszustand bilden sich unterschiedliche Hydratzustände heraus.
Abb. 14 zeigt die Wasserdampfdesorption und -sorption des Monohydrats (S1) bei 0 und
13% relativer Feuchte. Im Gegensatz zum Trihydrat dauert die Dehydratisierung über 2
Wochen. Andererseits ist bereits nach 1 Stunde bei 13% relativer Feuchte die erneute
Bildung des Monohydrats abgeschlossen. Die wiederholte Lagerung des Monohydrats bei
0% RF zeigt aber, dass dann zur Dehydratisierung nur noch ca. 1 Woche benötigt wird.
Das Desorptionsverhalten des Trihydrats (E und SN 40.1) sowie des Monohydrats (S1) über
Phosphorpentoxid (0% RF) zeigt Abb. 15 im Vergleich. Die Desorption des Trihydrats ver
läuft innerhalb von weniger als 2 Tagen unter Bildung der amorphen Form. Die beiden
Trihydrat-Kristallisate E und SN 40.1 unterscheiden sich praktisch nicht im aufgezeichneten
Dehydratisierungsprozess. Der hierbei ermittelte Massenverlust beträgt jeweils ca. 20%. Der
berechnete Massenverlust für ein Trihydrat beträgt 20,13% (bezogen auf die wasserhaltige
Substanz), wenn das Anyhdrat gebildet wird. Die Desorption des Monohydrats (theoretischer
Massenverlust 7,75%) verläuft deutlich langsamer und ist erst nach 10 Tagen abgeschlos
sen. Dabei beträgt der gemessene Massenverlust 7,5%.
Wird das Trihydrat (SN 40.1) bei 25°C relativen Feuchten von 13 bis 43% ausgesetzt (Abb.
16), desorbiert bzw. sorbiert das Trihydrat innerhalb von 12 Wagen praktisch kein Wasser,
die Massenänderungen bewegen sich innerhalb der Fehlerbreite der Methode. Wird das
Monohydrat (S1) bei 25°C relativen Feuchten von 13 bis 75% ausgesetzt, so findet bei
Lagerung über 14 Tage bis zur Feuchte von 62% keine Sorption statt. Bei 75% r. F. nimmt
die Probe circa 15% Wasser auf, was ca. 2 mol Wasser entspricht. In der Folge wurde auch
der Trocknungsverlauf von Trihydrat und Monohydrat bei 35°C und 13% RF verfolgt (Abb.
17). Dabei kommt es innerhalb von 8 Tagen beim Trihydrat zu einem Massenverlust, der
beim Monohydrat nicht auftritt.
Die Bestimmung des Trocknungsverlustes von Amifostin-Trihydrat erfolgte mit unterschied
lichen Bedingungen. In Tab. 3 ist eine Übersicht über die durchgeführten Versuche sowie
deren differentialkalorimetrischen Ergebnisse dargestellt. Bereits eine Lagerung des Tri
hydrats über 3 h bei 50°C führt unter vollständigem Wasserverlust zum amorphen Produkt.
SN 40.1 (Trihydrat) und S1 (Monohydrat) wurden in der Glasflasche 6 Wochen bei 40°C ein
gelagert. Mittels der Vorschrift des amerikanischen Arzneibuches wurde der Ausgangsgehalt
berechnet auf die wasserfreie Substanz mit größer 95% ermittelt. Während das Trihydrat bei
6-wöchiger Lagerung einen Restgehalt von größer 95% zeigte, fiel der Gehalt des Trihydrats
unter 80%.
Die Bedingungen und Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tab. 4 zusammengefasst.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von Amifostin-Monohydrat umfassend den Schritt der
kontinuierlichen Zugabe einer wässrigen Lösung von Amifostin mit einer
Konzentration von 10 bis 60 Gewichts-% (bezogen auf die wasserfreie Substanz) zu
einem 2 bis 20-fachen Volumenüberschuss von Methanol innerhalb von 2 bis 20
Minuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Konzentration der Amifostinlösung 10 bis 30
Gewichts-% beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Volumenüberschuss von Methanol 2 bis
10-fach ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin die Zugabe der
Amifostinlösung innerhalb von 10 bis 20 Minuten erfolgt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, umfassend die Schritte:
- a) Herstellen einer wässrigen Lösung durch Auflösen von Amifostin-Trihydrat in Wasser,
- b) Zugeben der wässrigen Amifostinlösung zu Methanol unter Bildung eines weißen Niederschlags und Rühren der Suspension bei Raumtemperatur, und anschließend
- c) Abfiltrieren, Waschen und Lufttrocknen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei in Schritt (a) das Auflösen des Amifostin-
Trihydrats in Wasser durch 1-minütiges Erwärmen auf 40°C erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei in Schritt (b) die Suspension mindestens 10 min
gerührt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 7, wobei in Schritt (c) mit
Ethanol (96%) gewaschen und auf einem Filterpapier luftgetrocknet wird.
9. Amifostin-Monohydrat, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis
8.
10. Amifostin-Monohydrat nach Anspruch 9, mit Schmelzpunkt von ca. 134 bis 136°C
unter Zersetzung.
11. Amifostin-Monohydrat nach einem der Ansprüche 9 oder 8 mit einem DSC von 5 K
min-1.
12. Dosierungsform aus sterilem kristallinen Amifostin-Monohydrat nach einem oder
mehreren der Ansprüche 9 bis 11 und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
zur parenteralen Verabreichung.
13. Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei die Dosierungsform bei 20°C für einen
Zeitraum von mindestens 6 Monaten thermisch stabil ist.
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