KR910004338B1 - 에어로졸로 사용하기 적합한, 물리적 변성 베클로메타손 디프로피오네이트 - Google Patents

에어로졸로 사용하기 적합한, 물리적 변성 베클로메타손 디프로피오네이트 Download PDF

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Abstract

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Description

에어로졸로 사용하기 적합한, 물리적 변성 베클로메타손 디프로피오네이트
본 발명은 안정한 현탁액 에어로졸 제제에 혼합하기에 적합한 결정을 형성하는 베클로메타손 디프로피오네이트, 특히 그것의 물리적 변성물에 관한 것이다.
소염제 스테로이드, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트는 폐 또는 코 흡입제로 적합한 크기의 입자, 즉 2 내지 5미크론의 입자로 미분화되는데, 이것은 할로겐화 탄화수소, 예컨대 트리클로로모노플루오로메탄(추진제(Propellent) 11), 디클로로테트라플루오로에탄(추진제 114)와 디클로로디플루오로메탄(추진제 12)을 함유하는 에어로졸 제제에 혼합될 때 결정 성장을 나타낸다. 20미크론 이상의 결정이 형성되면 그 결정은 기관이나 비강을 통과하기에는 너무 크기 때문에 흡입제로 적합하지 않다. 상기의 큰 결정은 순수한 스테로이드가 아니라 추진제중 하나 특히 추진제 11과의 용매 화합물임이 연구조사결과 밝혀졌다.
클로로플루오로카본 추진제중에서 스테로이드의 결정 성장을 억제하거나 또는 감소시키는 몇가지 방법이 공지되어 있다.
영국 특허출원 제 1 429 184호에는 스테로이드를 할로겐화 탄화수소와 접촉시켜 결정성 용매 화합물을 형성시키고, 그렇게 형성된 용매 화합물을 흡입제로서 적합한 입자크기로 감소시킨후 에어로졸 추진제에 분산시키는 것으로 구성되는 안정한 에어로졸 제제의 제조방법이 개시되어 있다.
영국 특허출원 제 GB 2076422A호에는 저온(5 내지 -40℃)을 이용하고 소량의 추진제와 스테로이드를 초기에 혼합시킴으로써 스테로이드의 용해도가 감소될 때 현탁 단계에서 입자 크기가 증가하는 것을 방지하는 방법이 개시되어 있다.
독일특허 제 3 018 550호에는 용매 화합물의 결정을 흡입에 적합한 입자 크기로 감소시킨후, 그 미분화된 입자를 클로로플루오로카본 추진제와 접촉시켜 에어로졸 제제를 제조하는 에틸 아세테이트와 베클로메타손 디프로피오네이트와의 용매 화합물의 제조방법이 개시되어 있다.
캐나다 특허출원 제 1 147 652호에는 베클로메타손 디프로피오네이트를 탄소수 5 내지 8의 알칸과 접촉시켜 용매화합물을 만들고 그 결정성 물질을 흡입하기에 적합한 입자 크기로 감소시킨후 클로로플루오로카본 추진제와 접촉시켜 에어로졸 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
영국 특허출원 제 2 052 506A호에는 알칸올의 수용액으로부터 플루니솔리드를 결정화시킴으로써 플루니솔리드의 헤미하이드레이트 결정을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허는 또한 에틸 아세테이트와 메탄올과 같은 용매가 플루니솔리드 클라드레이트의 결정화를 위해 사용되는 경우 용매화합물 또는 그와 관련된 용매 함유 복합물이 형성된다는 사실도 밝히고 있다.
약제과학지(Journal of Pharmaceutical Science), 제52권, 8호 1963년 8월, 페이지 781-791에는 플루드로코르티손 아세테이트의 펜탄을 용매의 제조방법이 개시되어 있다. 상기의 모든 연구 조사는 수성 매질 중에서 수행되었으며 에어로졸 제제에 대해서는 전혀 언급된 바가 없다.
본 발명자들은 베클로메타손 디프로피오네이트의 클로로플루오로카본 추진제의 안정한 형태가 저급 알칸올에 의해 결정성 용매 화합물을 형성시킴으로써 얻어질 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명에 의하면 스테로이드를 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜과 접촉시켜 결정성 용매 화합물을 형성시키고, 그 결정성 물질의 입자크기를 10미크론으로 감소시킨후 클로로-플루오로카본 추진제를 함유하는 조성물에 분산시키는 베클로메타손 디프로피오네이트의 안정한 에어로졸제제를 제조하는 방법이 베공된다.
본 발명의 발명은 간단하고 효과적인 방식으로, 베클로메타손디프로피오네이트의 안정한 현탁액 에어로졸제제를 제공한다.
본 발명의 방법은 영국 특허출원 제 1 429 184호, 영국특허출원 제 GB 2076422호 및 캐나다 특허출원 제 1 147 652호에 개시된 복잡한 방법에 비해 현저한 방법상의 잇점을 가진다. 본 발명의 제제는 독일특허출원 제 3 018 550호에 개시된 바와 같이 에틸 아세테이트와의 용매 화합물을 사용한 조성물보다 우수한 열 안정성을 발휘한다.
본 발명에 사용된 알콜은 1 내지 5의 탄소수를 갖는 모노하이드릭 알칸올 또는 알켄올이다. 본 발명에 바람직한 알콜은 이소프로필 알콜이다.
일반적인 용매 화합물의 제조 방법은 예를들면 70℃로 가열하여, 소량의 무수 알콜중에서 스테로이드를 용해시키는 방법이다. 생성된 용액을 냉각시키고 용매 화합물 결정이 분리되기에 충분한 시간동안 정치시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 약 24시간동안 이 온도를 유지시키는 것이 바람직하다. 용매 화합물 결정을 여과, 건조시키고 소정의 입자크기로, 바람직하게는 2 내지 5미크론으로 미분화시킬 수 있다.
미분화된 입자는 통상의 방법에 의해 에어로졸 제제에 혼합시킬 수 있다. 미분화된 용매를 함유하는 에어로졸 제제는 일반적으로 단순히 적합한 추진제 혼합물중의 용매 화합물 현탁액과 이 현탁액을 안정화시키는 분산제와 함께 함유할 수 있다. 적합한 추진제 혼합물은 일반적으로 추진제 11, 12 및 114의 혼합물 또는 배합물을 포함한다. 적합한 분산제는 올레인산, 소르비탄 트리올레이트와 디옥틸 소듐 또는 칼슘 설포-숙시네이트를 포함한다.
에어로졸 제제중의 용매 화합물의 장기 입자 크기 안정성을 예측하기 위하여, 추진제 11중의 단기 결정성장을 측정하였다. 추진제 11중의 미분화된 용매 화합물의 현탁액에 의해 나타나는 결정성장 경향은 다른 클로로플루오로카본 추진제를 함유하는 제제에서 측정된 것보다 훨씬 우세한 것으로 밝혀졌다. 이러한 효과의 이유는 약제 용해를 촉진시키는 추진제 11의 현저한 극성때문이며(일차 단계는 재결정화, 즉 결정 성장단계); 통상의 에어로졸 제제의 공통 성분 추진제 대부분은 비극성 추진제 12이며 그로인한 용해도는 훨씬낮다.
하기 실시예에서, 실온에서 3시간 저장한 후 추진제 11중의 미분화된 용매화합물에 의해 나타나는 결정성장도는 추진제 11,12 및 114중의 미분화된 용매 화합물의 동일 에어로졸 제제(10% 이하의 추진제 11 함유)를 실온에서 6개월 보관한후의 결정 성장도와 거의 동일한 것으로 나타났다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 설명한다.
용매화 기술을 이용하는 에어로졸단위의 제조방법
a) 이소프로필 알콜에 의한 베클로메타손 디프로피오네이트 용매 화합물의 제조
베클로메타손 디프로피오네이트(25g)를 이소프로필알콜(200ml)중에서 가열하에 용해시켰다. 그 용액을 냉각시켜 0℃에서 24시간동안 유지시켰다. 그 결과의 결정성 고체를 감압하에서 여과시키고 감압 건조시켜 용매를 제거하였다. 생성물을 막자에서 분말로 분쇄하고 트로스트(Trost) 유동에너지 분쇄기에서 미분화시켰다.
b) 현탁액 에어로졸 단위의 제조
상기 a)로 부터의 용매 화합물 4.441g을 2.221g의 소르비탄 트리올레이트를 함하는 300g의 추진제 11에 분산시켰다. 이 현탁액을 -60℃에서 중간 시험 규모의 에어로졸 냉각-충진 용기에 함유된 854g의 추진제 114와 4839g의 추진제 12에 첨가하였다. 이 현탁액을 375개의 알루미늄병에 각 병당 16g을 충진시켰다. 그 단위들을 50mcl의 현탁액을 배출하는 밸브로 밀봉한다. 6개월간 보관한 뒤 현탁액의 품질에 뚜렷한 변화가 전혀 일어나지 않았다.
[실시예 2]
베클로메타손 디프로피오네이트 용매화합물 제조 및 입자크기 측정
a) 용매 화합물 제조
베클로메타손 디프로피오네이트(10g)을 가열(약 70℃)하에 최소량의 알콜에 용해시켰다. 그 용액을 24시간동안 0℃에 방치하여 용매 결정을 분리시켰다. 용매 화합물 결정을 브크너 여과기로 여과하고 감압건조하여 잔류 용매을 제거한후 트로스트 유동 에너지 분쇄기를 사용하여 미분화시켰다.
b) 현탁액 제조
상기 방법으로부터의 용매 화합물(200mg)을 올레인산(0.1mg/cl)을 함유하는 추진제 11(50g)에 현탁시켰다. 그 현탁액을 실버손 교반기(silverson stirrer)로 5분간 혼합하였다.
c) 현탁액 입자 크기 안정성
레이저 회절법을 이용하여 현탁액 입자크기를 측정하였다. 미분화된 용매 화합물 원료 물질의 입자크기를 우선 수성 현탁액중에서 측정하였다. 상기 b)에서 제조된 현탁액 샘플을 실온에서 3시간 보관한후 분석하였다.
하기표는 그 용매 화합물을 제조하기 위해 사용된 알콜과 그 안정도를 나타낸다.
레이저 회절법에 의한 미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 및
유도용매화합물의 입자 크기 안정도
Figure kpo00001
Figure kpo00002
1) 미분화된 원료 물질의 입자크기
2) 실온에서 3시간동안 추진제 11중에서 현탁시킨후의 입자크기
첨부된 도면의 제 1 도 및 제 2 도는 각각 추진제 11중에 현탁시킨후 미분화된 시판 베클로메타손 디프로피오네이트와 베클로메타손 디프로피오네이트의 미분화된 이소프로필 알콜 용매화합물의 입자 크기 안정도를 나타내는 것이다.
[실시예 3]
메탄올 또는 알릴알콜(2-프로펜-1-올)을 사용하는 베클로메타손 디프로피오네이트의 용매 화합물
베클로메타손 디프로피오네이트의 메탄올 및 알릴 알콜 용매 화합물을 실시예 1의 방법으로 제조하고 미분화시켰다. 결정성장 실험 결과를 하기표에 기록한다.
레이저 회절법에 의한 미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트
용매 화합물의 입자 크기 안정도
Figure kpo00003
1) 미분화된 원료 물질의 입자 크기
2) 실온에서 3시간동안 추진제 11중의 현탁시킨후의 입자 크기 이소프로필 알콜 용매 화합물에서보다 상기 두 용매 화합물에서 그 결정 성장도가 높지만, 비용매화된 물질(실시예 2참조)에 비해 입자 크기 안정도가 현저히 증가되었음을 알 수 있다.
[실시예 4]
베클로메타손 디프로피오네이트 이소프로필 알콜 용매 화합물 에어로졸 제제의 안정도
하기 제제의 에어로졸을 제조하였다:
베클로메타손 디프로피오네이트 이소프로필 1.000
알콜 용매 화합물(미분화된 것)
스판(Span) 85(소르비탄 트리올레이트) 0.500
추진제 11 67.550
추진제 114 192.293
추진제 12 1089.657
1351.000
레이저 회절법에 의한 입자 크기
Figure kpo00004
이 결과는 제제의 입자 크기가 실온에서 6개월간 보관한후 거의 변화되지 않음을 나타내는 것이다. 6개월간 순환온도 조건하에 보관한후, 일부의 결정 성장이 발견되었지만 이것은 똑같은 조건하에서 2종의 시판 베클로메타손 디프로피오네이트 현탁액 에어로졸 제제, 즉"Becotide"와 "Clenil"의 샘플에서보다 낮은 것이다.

Claims (10)

  1. 베클로메타손 디프로피오네이트를 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜과 접촉시켜 결정성용매 화합물을 제조하고, 형성된 결정성 물질을 10미크론 이하의 입자크기로 미분화한후 클로로플루오로카본 추진제로 구성된 조성물에 분산시키는 것을 특징으로 하는 베클로메타손 디프로피오네이트의 안정한 에어로졸 제제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알콜이 모노하이드릭 알칸올 또는 모노하이드릭 알켄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 알콜이 이소프로필 알콜인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 베클로메타손 디프로피오네이트를 가열하에서 알콜에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각시켜 용매 화합물 결정을 분리하기에 충분한 시간동안 정치시킨후, 상기 용매화합물 결정을 분리, 건조시켜 잔류 용매를 제거하고, 소정 입자 크기로 미분화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 상기 용매 화합물 결정을 2 내지 5미크론의 입자 크기로 미분화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 분산제의 존재하에 현탁상태인 에어로졸 추진제, 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜과의 결정성 용매 화합물 형태인 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하며 스테로이드 물질의 입자 크기가 에어로졸 상태로 분산될 때 인체기관지 계통으로 흡입될 수 있는 크기인 것을 특징으로 하는 에어로졸 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 알콜이 모노하이드릭 알칸올 또는 모노하이드릭 알켄올인 것을 특징으로 하는 에어로졸 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 알콜이 이소프로필 알콜인 것을 특징으로 하는 에어로졸 제제.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 상기 용매 화합물 결정의 입자크기가 2 내지 5미크론 범위인 것을 특징으로 하는 에어로졸 제제.
  10. 1 내지 5의 탄소수를 갖는 알콜과의 결정성용매 화합물 형태이며, 스테로이드 물질의 입자크기가 에어로졸 상태로 분산될 때 인체기관지 계통으로 흡입될 수 있는 크기인 것을 특징으로하는 베클로메타손 디프로피오네이트.
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