DE1001684B

DE1001684B - Verfahren zur Herstellung von Thiophenylpyridylaminen

Info

Publication number: DE1001684B
Application number: DED18788A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Alfons Schuler; Dr Hans Klebe
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1954-10-02
Filing date: 1954-10-02
Publication date: 1957-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiophenylpyridylaminen Die Erfindung betrifft die Herstellung einer bisher noch nicht beschriebenen neuen Stoffklasse, und zwar der tertiären Thiophenylpyridylamine der allgemeinen Formel wobei R einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder vorzugsweise einen Aminoalkylrest bedeutet und der Benzol- und/oder Pyridinkern substituiert sein kann. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Salze dieser tertiären Amine. Als Substituenten im Benzol- und/oder Pyridinkern kommen beispielsweise eine Hydroxylgruppe, Halogene, Alkylreste, wie die Methylgruppe, Alkoxyreste u. dgl. in Betracht. Die Kerne können einfach oder mehrfach substituiert sein.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen erhalten werden, wenn man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel wie es nach dem Verfahren der Patentanmeldung D 18789 TVb/12p erhältlich ist, durch Ersatz des Wasserstoffs der N H-Gruppe gegen ein Radikal in das entsprechende tertiäre Amin überführt.
Als besonders zweckmäßig hat es sich erwiesen, das Wasserstoffatom der NH-Gruppe des Thiophenylpyridylamins gegen einen Rest auszutauschen, wobei Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, R1 und R2 Alkylreste bedeuten, die auch zu einem Ring geschlossen sein können. Dieser Ring kann auch ein weiteres Heteroatom enthalten, wie dies z. B. im Morpholinäthylrest der Fall ist, oder aber es können sich die Reste R1 und/oder R2 mit der Alkylenkette zu einem entsprechenden Ring schließen.
Das Verfahren wird so durchgeführt, daß man ein sekundäres Thiophenylpyridylamin mit einer halogenierten Verbindung der allgemeinen Formel R - Hal umsetzt, in der R dasselbe bedeutet, wie oben angegeben, und Hal ein Halogen ist. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid, Natriumhydroxyd, Soda und/oder dergleichen, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Man kann die gemäß der Erfindung hergestellten tertiären Amine in an sich bekannter Weise in ihre Salze, z. B. in ihre chlorwasserstoffsauren Salze, überführen.
Die nach dem Verfahren der Erfindung gewonnenen neuen Verbindungen können als Heilmittel Verwendung finden, z. B. als Antiallergica, Sedativa, Narkotika, Sympathicolytica usw.
Versuche am isolierten Meerschweinchendarm, am lebenden Meerschweinchen und mit Menschen haben gezeigt, daß z. B. N-Dimethylamino-isopropyl-thiophenylpyridylamin im Vergleich zu N-Dimethylamino-isopropylphenthiazin eine sehr viel stärkere Antihistaminwirkung hat, wobei die Erregungswirkung unterschwelliger Dosen geringer ist als die des entsprechenden Phenthiazins. Weitere Versuche haben gezeigt, daß z. B. N-Piperidinoäthyl-thiophenylpyridylamin eine weit bessere zentralsedative Wirkung hat, als das bisher als das wirksamste angesehene Phenthiazinderivat, das N-Dimethylaminon-propyl-chlor-phenthiazin.
Auch haben Versuche gezeigt, daß das N-Methylthiophenylpyridylamin dem Phenothiazin als Wurmmittel in der Tiermedizin überlegen ist.
Beispiel 1 40 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann läßt man 28 Teile Dimethylaminoätyhlchlorid in 30 Teilen wasserfreiem Toluol zutropfen. Die Temperatur wird 30 Minuten lang bei 20 bis 25° gehalten, dann wird 30 Minuten bei 60° und anschließend 20 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dem entstandenen Reaktionsgemisch setzt man Wasser und Salzsäure zu, macht alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die hierbei gewonnene Base wird im Vakuum destilliert. Das Dihydrochlorid der Base schmilzt bei 177° und ist zitronengelb gefärbt. Das Monochlorid schmilzt bei 195 bis 198° und ist schwachgelblich gefärbt. Die Ausbeute beträgt fast 100 % der Theorie. Beispiel 2 40 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 200 Teilen Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, worauf man 27 Teile Dimethylaminoisopropylchlorid in 30 Teile Toluol zutropfen läßt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 20 bis 25° gehalten, dann 30 Minuten lang auf 60° erwärmt und schließlich 20 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Die Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgenommen. Das Monochlorid ist eine fast weiße Substanz mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 216°. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Beispiel 3 Aus Thiophenylpyridylamin und Diäthylaminoäthylchlorid wird ganz analog dem Beispiel 1 Diäthylaminoäthylthiophenylpyridylamin gewonnen, dessen Monohydrochlorid bei 182 bis 184° schmilzt. Beispiel 4 Aus Thiophenylpyridylamin und Methyljodid wird in analoger Weise N-Methylthiophenylpyridylamin gewonnen, das bei 86° schmilzt. Beispiel 5 Aus Thiophenylpyridylamin und 1.DiTnethylamino-2-methyl-propylchlorid wird in analoger Weise (1-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-thiophenylpyridylanün. in fast quantitativer Ausbeute gewonnen. Das Monohydrochlorid fällt als schwach gelbstichiges kristallines Pulver an, das bei 230 bis 232° schmilzt. Beispiel 6 20 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 100 Teilen absolutem Toluol gelöst, dann werden 8 Teile gepulvertes Natriumamid zugesetzt und das Ganze 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen werden 14 Teile Benzylchlorid, die in 15 Teilen absolutem Toluol gelöst sind, unter Rühren zugetropft. Bei 60° setzt die Reaktion ein. Nachdem 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt worden ist, wird mit Wasser zersetzt und die Toluollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und dann im Ölpumpenvakuum unter 2 bis 3 mm destilliert. Aus dem Destillat wird aus Äthanol eine schwachgelbliche Substanz erhalten, die bei 81° schmilzt.
Beispiel 7 28 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 150 Teilen absolutem Toluol gelöst, mit 9 Teilen Natriumamid versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann werden nach dem Abkühlen 27 Teile 1-Methylpiperidyl-4-bromid in 10 Teilen absolutem Toluol zugetropft. Nachdem alles zusammengegeben worden ist, wird 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser zersetzt, die Toluolschicht abgetrennt, das Toluol abgetrieben und dann im Vakuum destilliert. Die Base destilliert bei 3 mm zwischen 190 und 210°. Das erhaltene Öl wird in Äther gelöst und mit salzsaurem Äther das entsprechende Dihydrochlorid des N-(1-Methylpiperidyl-4)-thiophenylpyridylamin gefällt. Das Salz ist zitronengelb und hygroskopisch. Beispiel 8 40 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 200 Teilen Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann läßt man 33 Teile Morpholinoäthylchlorid, in 45 Teilen Toluol gelöst, zutropfen und arbeitet weiter wie im Beispiel 1. Die Ausbeute an Morpholinoäthyl-thiophenylpyridylamin ist fast quantitativ. Das Monohydrochlorid ist eine schwach gelb gefärbte Substanz, die bei 218° schmilzt. Beispiel 9 14,5 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 75 Teilen absolutem Toluol gelöst und mit 6 Teilen Natriumamid versetzt. Es wird so lange am Rückflußkühler gekocht, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Die Temperatur wird im Reaktionsgefäß auf 60° gehalten und dann werden 11,5 Teile N-Methyl-piperidyl-methylchlorid in 15 Teile absolutes Toluol zutropfen gelassen. Nachdem alles zugetropft ist, wird 4 Stunden gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit Wasser zersetzt und von der Toluolschicht getrennt. Die Toluolschicht wird mit Salzsäure ausgezogen, die wäßrige Schicht mit starker Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Vertreiben des Äthers destilliert die "Base des N-Methyl-piperidyl-4-methyl-N-tliiophenylpyridylamins bei 3 mm und 204 bis 210°. Das Pikrat besitzt einen Schmelzpunkt von 187°.

Claims

PATENTANSPRÜCFIE: 1. Verfahren zur Herstellung von Thiophenylpyridylaminen der allgemeinen Formel wobei der Benzol- und/oder Pyridinkern substituiert sein kann, und R einen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder vorzugsweise einen Aminoalkylrest der allgemeinen Formel bedeutet, wobei Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, R1 und R2 Alkylreste bedeuten, die auch miteinander oder mit dem Alkylen Alk zu einem Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Thiophenylpyridylamin der allgemeinen Formel zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart von Stoffen, die Halogenwasserstoff abspalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, wobei Hal ein Halogen, R dasselbe wie oben bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tertiären Thiophenylpyridylamine in ihre Salze übergeführt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 833 650.