DD300229A5

DD300229A5 - Verfahren zur herstellung von ibuprofen

Info

Publication number: DD300229A5
Application number: DD343893A
Authority: DD
Inventors: Varadaraj Elango; Mark A Murphy; Brad L Smith; Kenneth G Davenport; Graham N Mott; Gary L Moss
Original assignee: Hoechst Celanese Corp
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1992-05-27
Also published as: EP0400892A3; GR910300057T1; ES2020807A4; PL286707A1; NZ235533A; SG49696A1; CA2017425C; CA2017425A1; US4981995A; EP0400892A2; DE400892T1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von Ibuprofen durch Carbonylierung von * (IBPE) mit Kohlenmonoxid in einem sauren waeszrigen Medium, wobei die Carbonylierungsreaktion bei einer Temperatur von wenigstens etwa 10C und einem Kohlenmonoxiddruck von wenigstens etwa 500 psig und in Gegenwart von (1) einem Katalysatorkomplex, bestehend im wesentlichen aus einer Palladiumverbindung, (2) dissoziierten Wasserstoffionen einer Saeure, die in verduennter waeszriger Loesung im wesentlichen vollstaendig ionisierbar ist, und (3) dissoziierten Halogenionen, so dasz das Molverhaeltnis von Halogenionen, die in die Reaktionszone hinzugesetzt wurden, wenigstens etwa 0,15 betraegt, durchgefuehrt wird. Als Quelle fuer die Wasserstoffionen und die Halogenionen wird vorteilhaft ein Hydrogenhalogenid eingesetzt. Die Carbonylierung wird vorzugsweise zusammengefaszt mit einem Verfahren zur Herstellung von IBPE aus Isobutylbenzen.{Herstellungsverfahren; Ibuprofen; Carbonylierung; Kohlenmonoxid; Katalysatorkomplex; Palladiumverbindung; Wasserstoffionen; Saeure; Halogenionen; Hydrogenhalogenid; Isobutylbenzen}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung vor) 2-(4'-lsobutylphenyl)propionsäure, das als ILjprofen bekannt ist.

Bekannte technische Lösungen

Ibuprofen ist ein sehr gut bekanntes, nichtsteroides, entzündungshemmendes Arzneimittel, das aus Ethical, d. h. Prescription, in das verkaufsreife Produkt umgewandelt wurde. Für die Herstellung von Ibuprofen sind verschiedene Verfahren bekannt, ausgehend von 4-lsobutylacetophenon. So zeigen beispielsweise die GB-PS971700 und das dazugehörige US-PS3385886, die an die Boots Company, PLC, übertragen worden sind, die Herstellung von Arenalkanderivaten wie Ibuprofen, wo der erste Verfahrunsschritt die Reaktion eines Arenalkans mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid ist, um zu einem Alky!acetophenon zu gelangen, das dann einer Reihe von Nachfolgereaktionen unterworfen wird, um das gewünschte Derivat zu erhalten.

Alpha-Arylpropionsäuren werden im allgemeinen durch Carbonylierung des entsprechenden Arylethylalkohols hergestellt. Beispielsweise beschreibt die JP-Kokai Sho 55 (1980) - 27147, veröffentlicht am 27. Februar 1980 und übertragen auf Mitsubishi Petrolchemie"! Co., die Bildung von Ibuprofen durch Umsetzung von 1-(4'-lsobutylphenyl)ethanol mit Kohlemonoxid und Wasser in Gegenwart eines Fluorwasserstoffkatalysators. Die JP-Kokai Sho 59 (19841-95238, veröffentlicht am 1 .Juni 1984 und übertragen auf Mitsubishi Petrolchemical Co. lehrt die Bildung von aipha-arylsubstituierten Propionsäuren, wobei die Arylgruppe eine Phenylgruppe sein kann, die wenigstens eine Alkoxy-, Aryloxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe als Elektronendonatorsubstituenten enthält, durch Reaktion eines Benzylalkoholderivates, das ein alpha-arylsubstituiertes Ethanol sein kann, worin die Arylgruppe die gleiche sein kann wie in dem Phenylessigsäurederivat-Produkt, mit Kohlenmonoxid und Wasser, Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Eine saure Verbindung wie Salzsäure kann als ein zusätzlicher Katalysator hinzugegeben werden und ein Lösungsmittel wie Benzen ebenfalls. Das Patent bringt auch ein Vergleichsbeispiel, worin Ibuprofen (das ν_·η der Erfindung nicht umfaßt wird) in sehr geringer Ausbeute erhalten wird, d. h. mit 17,1 %, wenn man nach dem beschriebenen Verfahren arbeitet. Die JP-Kokai Sho 59 (1984) -95239, veröffentlicht am 1 Juni 1984 und auf Mitsubishi Peirolchemical Co. übertragen, enthält die Bildung von alpha-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure durch Umsetzung von alpha-(6-Methoxy-2-naphthyl)ethylalkohol mit Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer sauren Verbindung, z.B. Salzsäure. In der Patentbeschreibung wird außerdem festgestellt, daß bei Verwendung einer nichthalogenhaltigen sauren Verbindung es wünschenswert ist, ein ionisierbares Metallhalogenid dem Reaktionsgemisch hinzuzugeben.

Die JP-Kokuku Sho 56(19811-35659, veröffentlicht am 4.September 1978 und auf Ferrel International Societe Anonyme übertragen, offenbart ein wasserfreies Verfahren zur Herstellung eines 2-(4'-lsobutylphenyl)propionsäureesters durch Behandlung von 1 -(4'-lsobutylphenyl)ethanol (IBPE) mit Kohlenmonoxid in einer Lösung, die einen Alkohol enthält sowie einen Katalysator wie den Palladium- bis (triphenylphosphinldichlor-Komplex. Die Lösung kann auch bis zu 10% einer Mineralsäure wie Salzsäure enthalten.

Die GB-PS1 565235, übertragen auf Mitsubishi Petrolchemical Co., offenbart ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Arylpropionsäuren, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften aufweisen. Das Verfahren besteht in der Reaktion eines Arylethylens mit Kohlenmonoxid in Anwesenheit eines Carbonylierungskatalysators und in Anwesenheit von Wasser oder eines niederen Alkohols, um das Arylethylen zu carbonylieren und die alpha-Arylpropionsäure herzustellen. Die Ausgangsmaterialien für die Arylethylene können beispielsweise durch Dehydrierung von Arylethylalkoholen oder durch Dehydrohalogenierung von Arylethylhalogeniden hergestellt werden. Die Arylethylene können durch eine einzige Destillation oder Umkristallisation gereinigt werden, um die Produkte mit ausreichend hoher Reinheit für den Einsatz als Ausgangsmaterialien für die nachfolgenden Carbonylierungsstufe zu erhalten.

Baddely et al., Journal of the Chemical Society, 4943-494D (1956) beschrieben auf S.4945 die Herstellung von 4-Isobutylacetophenon durch Friedel-Crafts-Acetylierung von Isobutylbenzen mit Acetylchlorid unter Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator.

Die JP-PS (frühe Offenbarung) 60-(1985)-188643 beschreibt die Herstellung von p-lsobutylacetophenon durch Acetylierung von Isobutylbenzen unter Verwendung von Acetylfluorid als Acetylierungsmittel, hergestellt durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit Flußsäure als Katalysator oder einer Kombination von Flußsäure und Bortrifluorid als Katalysator.

Wesen der Erfindung

Erfindungsgemäß wird 2-(4'-lsobutylphenyl)propionsäure, d.i. Ibuprofen, hergestellt durch Carbonylierung von 1-(4'-IsobutylphenyDethanol (IBPE) mit Kohlenmonoxid bei Kontakt mit einem sauren wäßrigen Medium bei einer Temperatur von wenigstens etwa 10°C und einem Kohlenmonoxiddruck von wenigstens etwa 500 psig und in Gegenwart von

1) einem Katalysator, der im wesentlichen aus einer Palladiumverbindung besteht, worin das Palladium eine Wertigkeit von null bis 2 hat und komplex gebunden ist mit wenigstens einem säurestabilen Monodentatphosphinliganden, der mit dor organischen Phase des Reaktionsmediums frei mischbar ist, wobei das Phosphor/Palladium-Verhältnis in der Palladiumverbindung und dem Liganden wenigstens etwa 2:1 beträgt, wenn das Molverhältnis von Palladium zu IBPE so ist, daß Palladium = 1 und IBPE = 10000 oder mehr ist;

2) dissoziierten Wasserstoffionen einer Säure, die im wesentlichen vollständig ionisierbar ist in einer verdünnten wäßrigen Lösung, z. B. einer Konzentration von 0,1 N, so daß das Molarverhältnis der Wasserstoffionen zu dem in die Reaktionszone hinzuzugebenden IBPE (HVIBPE) wenigstens etwa 0,15 beträgt;

3) dissoziierten Halogenionen, so daß das Mol verhältnis von Halogenionen zu dem in die Reaktionszone hinzuzugebenden IBPE (X~/IBPE) wenigstens etwa 0,15 beträgt.

Das bevorzugte Molverhältnis von Wasserstoffionen zu Wasser (H₃O⁺ZH₂O), entsprechend dem HVIBPE-Molverhältnis von wenigstens etwa 0,15, liegt bei wenigstens etwa 0,026.

Unter dem Begriff „Monodentat" ist ein einzelnes Phosphinphosphoratom zu verstehen, das im Ligandenmolekül vorhanden ist bevor es mit Palladium komplexiert wird. Die Wendung „mit der organischen Phase des Reaktionsmediums frei mischbar" bedeutet, daß der Ligand nicht mit einem unlöslichen Substrat wie einem Polymeren komplexiert wird, bei dem keine freie Mischbarkeit mit der organischen Phase gewährleistet wäre.

Die Carbonylierungsreaktion erfolgt in Übereinstimmung mit der Gleichung (I)

~'^0H

Bei der Durchführung der Carbonylierungsreaktion kann Wasser in einer Menge von beispielsweise etwa 10 bis 600% vorhanden sein, vorzugsweise von etwa 15 bis 100%, bezogen auf die ursprünglich vorhandene Masse an IBPE. Die Temperatur der Reaktion kann beispielsweise im Bereich von etwa 10°C bis 225⁰C liegen, vorzugsweise von etwa 7O⁰C bis 175⁰C. Dor Kohlenmonoxiddruck kann Deispielsweise im Bereich von etwa 500 bis 5000 psig liegen, vorzugsweise 700 bis 3000psig, und die Gesamtreaktionszeit kann beispielsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 24 Stunden liegen, vorzugsweise etwa 1 bis 6 Stunden. Einige verwendbare Palladiumkatalysatoren, worin Palladium mit einem entsprechenden Liganden komplexiert wird, sind die folgenden: bis(Triphenylphosphin)-dichlor-Komplex, bis(Tributylphosphin)-dichlor-Komplex, bis(Tricyclohexylphosphin)-dichlor-Komplex, pi-Allyltriphenylphosphindichlor-Komplex, Triphenylphosphinpiperidindichlor-Komplex, bis(Triphenylphosphin)-dicarbonyl-Komplex, bisiTriphenylphosphin)diacetat-Komplex, bis(Triphenylphosphin)diacetat-Komplex, bis(Triphenylphosphin)dinitrat-Komplex, bis(Triphenylphosphin)sulfat-Komplex,Tetrakis(Triphenylphosphin)-Komplex, und Komplexe, in denen einige der Liganden Kohlenmonoxid sind, wie der Chlorcarbonylbis(triphenylphosphin)-Komplex, wobei es sich bei allen um Komplexe mit Palladium nandelt. Als Katalysator ebenfalls geeignet ist Pclladtummetall auf einem geeigneten Katalysatorträger wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid oder einem inerten Polymeren, das den Reaktionsbedingungen standhält, komplexiert mit einem oder mehreren der vorgenannten Liganden. Die Palladiumsalze und Phosphinliganden, die die vorgenannten Katalysatorkomplexe bilden, können auch getrennt in die Reaktionszone gegeben werden. In diesem Fall ist die Menge des hinzugegebenen Liganden vorzugsweise ausreichend, mit dem vorhandenen Palladium einen Komplex zu bilden, so daß das P:Pd-Molverhältnis wenigstens gleich etwa 1:1 beträgt, wenn das Pd:IBPE-Molverhältnis wenigstens etwa 1:5000 ist. Wenn allerdings das letztgenannte Verhältnis so ist, daß Pd = 1 und IBPE = 10000 ist oder mehr (1:10000 oder größer als 10000), ist es erforderlich, einen Überschuß an Phosphinligand einzusetzen, so daß das P:Pd-Verhältnis wenigstens etwa 2:1 beträgt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Katalysatorenkonzentrationen günstig sind, bei denen das Palladium-zu-IBPE-Molverhältnis so ist, daß Palladium = 1 ist und IBPE im Bereich von größer als 20000 bis etwa 60000 liegt. Der Katalysatorenkomplex kann in einer Menge vorhanden sein, daß das Molverhältnis von Palladium zu IBPE im Bereich von beispielsweise etwa 1:25 bis 1:60000 liegt, vorzugsweise etwa 1:150 bis 1:50000, und insbesondere etwa 1:10000 bis 1:40000. Die dissoziierten Wasserstoffionen und Halogenionen können dem Reaktionsgemisch üblicherweise als Salzsäure, Bromwasserstoff- oder lodwasserstoffsäure hinzugesetzt werden. Allerdings ist es auch möglich, die Wasserstoffionen und die Halogenionen aus verschiedenen Quellen hinzuzugebon. Beispielsweise können als Quelle von Wasserstoffioneh andere Säuren verwendet werden, die in verdünnter wäßriger Lösung vollständig in Ionen zerfallen, z. B. anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure oder organische Säuren wie Sulfonsäuren wie p-Toluen-Sulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure. In ähnlicher Weise können andere wasserlösliche und ionisierbare Halogenverbindungen, zum Beispiel Halogensalze mit Kationen, die die Reaktion nicht stören, beispielsweise Alkalimetallhalogenide wie Kalium-, Natrium- und Lithiumchloride, -bromide und -iodide als Quelle von Halogenionen eingesetzt werden. Das Molverhältnis von Wasserstoffionen und Halogenionen zu IBPE (HVIBrE und X "VIBPE) kann jeweils im Bereich von beispielsweise etwa 0,15 bis 5 liegen, vorzugsweise etwa 0,3 bis 2,0.

Obgleich es für die Durchführbarkeit des Verfahrens nicht erforderlich ist, kann es in einigen Fällen vorteilhaft sein, für die Reaktion ein organisches Lösungsmittel einzusetzen. Organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind zum Beispiel Ketone wie Methylethylketon, Aceton, 2-Pentanon, 3-Pentanon und Acetophenon; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen und Toluen; und cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Ketone und Ether sind bevorzugt, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird. Wenn das dem System zugesetzte katalytische Palladium im metallischen Zustand ist oder die Wertigkeit null aufweist (Pd⁰), sollte ein eingesetztes Lösungsmittel ein Nicht-Kohlenwasserstoff sein. Das Lösungsmittel kann in einem Masseverhältnis vorhanden sein von Lösungsmittel zu IBPE im Bereich von beispielsweise etwa 0 bis 1000:1, vorzugsweise etwa 0 bis 10/1.

Ein anorganisches Salz kann auch während der Roaktion vorhanden sein. Anorganische Salze, die verwendet werden können, sind beispielsweise solche, die zu Anionen führen, die Sauerstoff enthalten und Schwefel, Phosphor, Aluminium oder Silicium, wozu solche Anionen gehören wie Hydrogensulfat, Pyrosulfat, ortho-Phosphat, Pyrophosphat, Aluminat oder Silicat, und Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder andere Kationen, die während der Reaktion nicht stören, z. B. Ammonium oder Alkylammonium wie Tetrabulylammonium. Es können auch andere anorganische Salze wie Calciumchlorid verwendet werden. Für den Fall, daß sie eingesetzt werden, sind die anorganischen Salze im allgemeinen in einer Konzentration von beispielsweise etwa 0,1 bis 50% vorhanden, vorzugsweise etwa 1 bis 20 Masseteile in % von der Gesamtcharge. Zusäztlich zu den vorher genannten können auch andere Additive und Liganden der Reaktion zugesetzt werden, z. B. Acetophenon und substituierte Acetophenone wie p-Mercaptoacetophenon.

In einigen Fällen kann sich während der Reaktion eine unerwünschte höher molekulare („heavy ends") Fraktion bilden infolge eines Polymerisationsmechanismus unbekannter Art. Im Hinblick darauf kann es günstig sein, der Reaktionsmasse einen Poivmerisationsinhibitor zuzusetzen. Zu Inihibitoren, die für diesen Zweck eingesetzt werden können, gehören zum Baispiel t-Butylcatechol, Hydrochinon, m-Dinitrobenzen, N-Nitrosodiphenylamin, Pikrinsäure, Natriumsulfit und ähnliche. Wenn ein Inhibitor eingesetzt wird, kann er in einer Menge von beispielsweise etwa 0,01 bis 15% eingebracht werden, vorzugsweise 0,1 bis 5 Masseteile in %, bezogen auf die Masse von IBPE.

Das verwendete IBPE zur Herstellung von Ibuprofen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Vorzugsweise wird allerdings die Carbonylierungsreaktion zur Herstellung von Ibuprofen mit einem Verfahren verbunden, bei dem IBPE aus Isobutylbenzen hergestellt wird, worin letztere Verbindung einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Acetylierungsmittel unterzogen wird, um 4-lsobutylacetophenon (IBAP) herzustellen, das dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert wird oder mit einem Reduzierungsmittel, das freisetzbaren Wasserstoff enthält, um zu IBPE zu gelangen

Die Friedel-Crafts-Acetylierung von Isobutylbenzen zur Herstellung von 4-lsobutylacetophenon läuft gemäß Gleichung (II) ab:

worin X der Rest, minus einer Acetylgruppe, von Verbindungen ist, die bekannte Acetylierungsmittel darstellen. X kann beispielsweise sein Hydroxy, Acetoxy oder Halogenid, einschließlich Chlorid, Fluorid oder Bromid. Als Acetylierungsmittel können beispielsweise eingesetzt werden Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Acetylfluorid, Acetylchlorid, Acetylbromid und Keten, was sich durch den Austritt von HX aus den vorgenannten Acetylierungsmitteln vor der Acetylierungsreaktion ergibt. Das Acetylierungsmittel kann in einer Menge eingesetzt werden von beispielsweise etwa 1 bis 4 Molen, vorzugsweise etwa 1,1 bis 2,0 Molen pro Mol eingesetztem Isobutylbenzen.

Der Friedel-Crafts-Katalysator kann Fluorwasserstoff oder irgend ein anderer, für die Friedel-Crafts-Reaktion aus dem Stand der Technik bekannter Katalysator sein, z. B. Aluminiumchlorid, Zinkchiorid oder Bortrifluorid. In Durchführung der Reaktion können Isobutylbenzon, Acetylierungsmittel und Katalysator in einen korrosionsbeständigen Reaktor eingebracht werden und das Gemisch bei einer Temperatur von beispielsweise etwa O⁰C bis «twa 12O⁰C über einen Zeitraum von beispielsweise 0,5 bis etwa 5 Stunden gehalten werden. Der Druck ist unkritisch; es kann mit Normaldruck oder Eigendruck gearbeitet werden*. Wenn HF als Katalysator eingesetzt wird, kann es als Flüssigkeit oder als Gas eingebracht werden unter Verwendung von Technologien, die dem Fachmann bekannt sind. Bei der Durchführung der Reaktion kann ein inertes Gas wie Stickstoff verwendet werden, um ausreichend HF in Kontakt mit der Reaktionsflüssigkeit zu halten. Ein Überschuß von HF wird allgemein eingesetzt, beispielsweise etwa 10 bis 100 Mole, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 75 Mole pro Mol ursprünglich in der Reaktionszone vorhandenem Isobutylbenzen.

Dio Hydrierung oder Reduktion von IBAP zur Bildung von IBPE erfolgt gemäß Gleichung (III), worin „(H)" den im Wasserstoffgas verfügbaren Wasserstoff darstellt in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder in einem Wasserstoff enthaltenden Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid:

Die in Gleichung (III) dargestellte Hydrierung oder Reduktion kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man IBAP sowie es ist oder gelöst in einem entsprechenden Lösungsmittel mit einem Hydrierungskatalysator in Gegenwart von Wasserstoff in Kontakt bringt. Das Lösungsmittel kann beispielsweise Methanol, Ethanol, t-Butanol, wäßriger Alkohol, Toluen, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan sein, und das IBPE/lösungsmittel-Masseverhältnis kann im Bereich von beispielsweise etwa 1:1 bis 1:100 liegen, vorzugsweise etwa 1:2 bis 1:20.

Der Hydrierungskatalysator kann beispielsweise ein Übergangsmetall auf einem geeigneten Träger sein. Bevorzugte Übergangsmetalle sind Nickel, z.B. Raney-Nickel und andere Edelmetalle der Gruppe VIIIB, z.B. Palladium, Platin, Rhodium, Iridium und Ruthenium, und geeignete Träger sind zum Beispiel Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid und Polymerharze. Die Metallkonzentration auf dem Träger in Form des Masseverhältnisses Metallträger kann im Bereich von beispielsweise etwa 1:100 bis 1:2 liegen, vorzugsweise etwa 1.50 bis 1:10. Das Masseverhältnis von Katalysatorsystem:IBAP beträgt beispielsweise etwa 1:500 bis 1:2, vorzugsweise etwa 1:30 bis 1:5.

Boi der Durchführung der Reaktion kann der Wasserstoffdruck im Bereich von beispielsweise etwa 10 bis 1 200psig liegen, vorzugsweise etwa 75 bis 300psig. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von beispielsweise etwa 10 bis 150°C liegen, vorzugsweise etwa 2O⁰C bis 80°C. Die Reaktionszeit kann im Bereich von beispielsweise etwa 0,25 bis 10,0 Stunden liegen, vorzugsweise etwa 1,0 bis 4,0 Stunden. Unter Umständen kann die Zugabe einer Base oder die Passivierung des Reaktors mit einer Base wünschenswert sein, um Hydrolyse zu vermeiden.

Alternativ zur beschriebenen Hydrierungsreaktion kann die Reaktion gemäß Gleichung (III) auch beispielsweise durchgeführt werden durch langsames Hinzugeben eines Reduktionsmittels, das freisetzbaren Wasserstoff enthält wie z. B. Natrium- oder Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zu einer gekühlten Lösung von IBAP in einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, t-Butanol, oder in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether. Die Lösung kann auf Raumtemperatur erwärmt und am Rückfluß erhitzt werden, z. B. für einen Zeitraum von etwa 0,5 bis 3,0 Stunden.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele 1 bis 105 erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, bezogen auf das insgesamt verbesserte Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen. Die Vergleichsbeispiele A bis L erläutern Bedingungen und Ergebnisse, worin zumindest eine Bedingung außerhalb des Schutzumfanges der Erfindung liegt.

Beispiel 1 erläutert die Herstellung von IBAP durch die Fciedel-Crafts-Acetylierung von Isobutylbenzen mit Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel in Übereinstimmung mit Gleichung (II), worin X Acetoxy bedeutet.

Beispiel 1

Isobutylbenzen (254g; 1,9 Mol) und Essigsäureanhydrid (385g; 3,8 Mol) wurden in einen Hastellcy C-Autoklaven gegeben, der dann auf 5⁰C gekühlt und evakuiert (150mmHgA) wurde. Wasserfreier Fluorwasserstoff (1877g; 94 Mol) wurde hinzugegeben und der Autoklavinhalt auf 8O⁰C über 3 Stunden erwärmt. Der Fluorwasserstoff wurde durch einen alkalischen'Wäscher entgast unter Verwendung eines Stickstoffperlrohres. Der Inhalt des Autoklaven wurde auf Eis gegossen, auf einen pH-Wert von 7 mittels Kaliumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten. Die Reaktion wurde durch Gas-Flüssig-Chromatographie (GLC) verfolgt, wobei eine 85%ige Umwandlung von Isobutylbenzen festgestellt wurde und 81 % Selektivität zu IBAP.

Beispiel 2 erläutert die Herstellung von IBPE durch Hydrierung von IBAP unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Hydrierungskatalysator in Übereinstimmung mit Gleichung (III) und unter Einsatz von Methanol als Lösungsmittel.

Beispiel 2

Ein 300cm³ Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde mit 4-lsobutylacetophenon (IBAP) (35,2; 0,2 Mol), 100 ml Methanol und 5g 5%igem Palladium/Kohlenstof f-Kataiysator beschickt. Der Inhalt des Autoklaven wurde eine Stunde lang auf 3O⁰C erwärmt unter einem Wasserstoffdruck von 100 psig. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und Methanol in einem rotationsverdampfer entfernt. Die Reaktion wurde mittels GC bestimmt, wobei eine Umwandlung von IBAP von 99,5% erfolgte bei 96,6% Selektivität zu IBPE.

Beispiel 3 zeigt die Herstellung von IBPE durch Hydrierung von IBAP nach einem Verfahren, ähnlich wie in Beispiel 2, nur daß kein Lösungsmittel eingesetzt wurde.

Beispiel 3

Ein 500cm³ Reaktor wurde mit IBAP (225g; 1,26 Mol), 5% Pd (10g; 4,7 Mol) und 2 N NaOH (0,2ml) beschickt. Der Autoklavwurde dreimal mit N₂ ClOOpsig) gespült und zweimal mit H₂ dOOpsig). Der Druck wurde mit H₂ auf 125psig erhöht und der Inhalt bei Raumtemperatur gerührt bis die H₂-Absorption abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert unter Verwendung einer schmalen Celitsäule. Der GLC-Analyse des Rohgemisches zeigte 92% iBPE an und 6,2% 1-(4'-lsobutylphenyl)-ethan. Das Gemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (Siedepunkt 85-88⁰C bei 0,5mm HgA) gereinigt, wobei man IBPE mit 96-97%iger Reinheit erhielt.

Bei 3 A erläutert die Herstellung von IBPE durch Hydrierung von IBAP gemäß Gleichung (III) unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator und in Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Beispiel 3A

Ein 500cm³ Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde mit IBAP (225g; 0,38 Mol) beschickt. Der Reaktor wurde dreimal mit N₂ ClOOpsig) und zweimal mit H₂ (lOOosig) gespült. Der H₂-Druck wurde bei 70°C solange gehalten, bis die H₂-Absorption abgeschlossen ist (etwa 3 Stunden). Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Die GLC-Analyse des Rohgemisches zeigte mehr als 99%ige Umwandlung mit Selektivitäten von 98% und 1,5% zu IBPE und 1 -(4'-lsobutylphenyl)ethan.

Die Beispiele 4 bis 98 erläutern das erfindungsg»mäße Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen durch Carbonylierung von IBPE, während die Beispiele A bis L nicht im Schutzbereich der Erfindung liegen.

Beispiele 4 und 5

1-(4'-lsobutylphenyl)ethanol (IBPE) (10,0g; 56,0 mMol), PdCI₂(PPh₃J₂ (260mg; 0,37 mMol), 10% HCI (25g; 68 mMol HCI, H₃O' /H₂O = 0,055) und Benzen (27 ml) wurden in einen 300cm³ HastelloyC-Autoklaven gegeben, der geschlossen und dann zweimal mit N₂ und CO gespült wurde. Der Autoklav wurde mit CO auf einen Druck von 800psig gebracht und der Inhalt auf 125-129⁰C 1G Stunden (Beispiel 4) oder 6 Stunden (Beispiel 5) unter Rühren erhitzt. Dann wurde der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt, von CO entlüftet und die Proben gesammelt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt, die mit Ethylacetat (75ml) gewaschen wurde. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzenU iert, wobei man ein grünliches öliges Produkt erhielt.

Beispiele 6 bis 10

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß jeweils 11 mMol geschmolzenes Kaliumhydrogensulfat (Beispiel 6), Schwefelsäure (Beispiel 7), Polyphosphorsäure (Beispiel 8), 11 mMol Kaliumhydrogensulfat plus 0,6 mMol Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (Beispiel 3) oder 8 mMol Calciumchlorid (Beispiel 10) ebenfalls in den Autoklaven eingebracht wurden sowie 27ml Methylethylketon anstelle von Benzen in Beispiel 10. Zusätzlich wurden in den Beispielen 7,8 und 9 noch 2,8 mMol Acetophenon zugesetzt und im Beispiel 9 noch 0,3 mMol t-Butylcatechol. Die Reaktionszeit betrug 19 Stunden in den Beispielen 6,7 und.8und6 Stunden in den Beispielen 9 und 10.

Die in den Beispielen 4 bis 10 erhaltenen Produkte wurden durch GLC auf Ibuprofen, 3-(4'-lsobutylphenyl)propionsäure, analysiert, das ein lineares Isomeres von Ibuprofen (3-IBPA) ist, 4-lsobutylstyren (IBS) und eine schwere „heavy end"-Komponente (HE), die vermutlich aus Polymeren von 4-lsobutylstyren sowie anderen hochsiedenden Verbindungen besteht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt, worin „Umw." den Prozentsatz Umwandlung von IBPE bedeutet und die Zahlen unter den Bezeichnungen die Selektivitäten in % zu diesen Verbindungen darstellen, wobei „tr" bedeutet, daß nur Spuren dieser Komponente vorhanden sind.

Tabelle I	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	98	Ibuprofen	26	tr	4
Beispiel	99	56	21	tr	7
4	99	56	18	0	6
5	98	69	15	tr	5
6	99	69	16	0	4
7	100	70	21	tr	4
8	99	67	23	tr	4
9		78
10

Vergleichsbeispiele A bis F

Diese Beispiele erläutern die Wirkung von nicht ausreichenden Mengen sowohl dissoziierter Wasserstoffionen als auch Halogenionen bei erfindungsgemäßer Arbeitsweise (Beispiele A und B), nicht ausreichender Wasserstoffionen (Beispiele C und D), nicht ausreichender Wasserstoffionen aus einer Säure, die im wesentlichen vollständig dissoziiert ist in verdünnter wäßriger Lösung (Beispiel E) oder nicht ausreichender Halogenionen (Beispiel F).

Es wurde nach Beispiel 6 verfahren, mit der Ausnahme, daß Wasser (25g) (Beispiele A bis E) ocer 29%ige H₂SO₄ (27 ml) (Beispiel F) anstelle von 10%iger HCL verwendet wurde. Darüber hinaus wurde

- in Beispiel F kein Kaliumhydrogensulfat eingesetzt;

- in Baispiel E 27 ml Essigsäure anstelle von Benzen eingesetzt;

- in Beispiel C 10 mMol Lithiumchlorid verwendet als Chloridquelle im Autoklaven;

- in Beispiel D 24 mMol Lithiumchlorid verwendet als Chloridquelle im Autoklaven;

- in Beispiel E 69 mMol Kaliumchlorid verwendet als Chloridquelle im Autoklaven;

- in Beispiel A bis D 0,3 mMol t-Butylcatechol hinzugesetzt;

- in Baispiel B und D 28 mMol Acetophenon hinzugesetzt, und

- in Beispiel E 3,2 mMol p-Mercaptoacetophenon hinzugesetzt.

Die Reaktionszeiten betrugen 6 Stunden in Beispiel A, E und F, 8 Stunden in Beispiel B, 7 Stunden in Beispiel C und 48 Stunden in Beispiel D. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il aufgeführt.

Tabelle Il	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	33	Ibuprofen	0	8	7
Beispiel	19	0	0	2	4
A	64	tr	0	7	19
B	68	0	tr	6	37
C	99	3	54	2	7
D	97	23	3	12	69
E		5
F

Die Ergebnisse von Tabelle Il zeigen, daß eine Mindestmenge von sowohl dissoziierten Wasserstoffionen, erhalten aus einer in verdünnter wäßriger Lösung im wesentlichen vollständig dissoziierten Säure, als auch Halogenionen, die für die wesentlichen Ausbeuten von Ibuprofen erforderlich sind und daß Reaktionszeiten von mehr als 15 bis 20 Stunden nicht für eine Ausbeutoerhöhung erforderlich sind.

Beispiele 11 bis 13

Diese Beispiele erläutern die Verwendung von Schwefelsäure als Quelle dissoziierter Wasserstoffionen anstelle von HCI. Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, mit der Ausnahme, daß die 10%ige HCI durch 40%ige Schwefelsäure (25g, 102 mMol, H₃OVH₂O = 0,123) in Beispiel 11, oder 28,4%ige Schwefelsäure (25g, 71 mMol, H₃OVH₂O = 0,073) in den Beispielen 12 und 13 ersetzt wurde, und daß in Beispiel 11 kein Kaliumhydrogensulfat verwendet wurde. Darüber hinaus wurden 70 mMol Natriumchlorid in Beispiel 11 hinzugesetzt, 69 mMol Kaliumchlorid in Beispiel 12 und 69 mMol Kaliumbromid in Beispiel 12 als Quelle von Halogenionen. In Beispiel 12 wurden 25ml Acetonitril und in Beispiel 13 25ml Methylethylketon als Lösungsmittel ansteile von Benzen eingesetzt. Im Beispiel 12 wurden 0,3 mMol t-Butylcatechnl, und im Beispiel 11 und 13 wurden 2,8 mMol Acetophenon hinzugesetzt. Die Reaktionszeiten betrugen 19 Stunden in Beispiel 9 und 6 Stunden in den Beispielen 12 und 13. Die Ergebnisse sind in Tabelle III enthalten.

Tabelle III	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	99	Ibuprofen	16	0	4
Beispiel	96	70	6	tr	34
11	99	42	9	tr	10
12		69
1.,

Di'j Ergebnisse von Tabelle III zeigen, daß Schwefelsäure eine zufriedenstellende Quelle von Wasserstoffionen ist, daß Halogensalze eine effektive Quelle von Halogenionen sind und daß Acetonitril ein weniger wünschenswertes Lösungsmittel als andere ist wegen seiner Neigung, zuungunsten von Ibuprofen höher siedende („heavy ends" = HE) Fraktionen zu bilden.

Beispiele 14 bis 17

Diese Beispiele erläutern die Verwendung von HBr als Quelle von dissoziierten Wasserstoffionen und Halogenionen. Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 gearbeitet, mit Ausnahme dessen, daß eine 16,2%ige HBr (25g; 50 mMol, H₃OVH₂O = 0,044) in den Beispielen 14,15 und 16 eingesetzt wurde und eine 22,7%ige HBr (25g, 70 mMol, H₃OVH₂O = 0,065) in Beispiel 17 anstelle von 10%iger HCI als Quelle von Wasserstoffionen und Halogenionen. Methylethylketon (27 ml) wurde als Lösungsmittel in den Beispielen 16 und 17 verwendet. 3,0 mMol t-Butylcatechol wurde in Beispiel 14 hinzugegeben und

3.2 mMol p-Mercaptoacetophenon in Beispiel 15. Die Reaktionszeiten betrugen 6 Stunden in den Beispielen 14,15 und 17 und

5.3 Stunden in Beispiel 16. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt:

Tabelle IV	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	100	Ibuprofen	8	tr	5
Beispiel	99	'85	3	13	10
14	100	59	14	0	6
15	100	62	8	tr	12
16		69
17

Die Ergebnisse von Tabelle IV zeigen, daß HBr eine zufriedenstellende Quelle von Wasserstoff- und Halogenionen für den erfindungsgemäßen Zweck ist.

Beispiel 18

Das Verfahren von Beispiel 17 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 34g 24%igeMethansulfonsäure (H₃OVHjO = 0,059) als Quelle dissoziierter Wasserstoff ionen eingesetzt wurde anstelle der HBr-Lösung und 69 mMol Natriumbromid als Quelle von Halogenionen. Die Umwandlung von IBPE betrug 99% und die Selektivitäten der Produktkomponenten waren: Ibuprofen 71 %,

3-IPPA 13%, IBS „tr" und HE 8%.

Die Ergebnisse dieses Beispiels zeigen, daß Methansulfonsäure eine zufriedenstellende Quelle für dissoziierte Wasserstoffionen

für den erfindungsgemäßen Zweck darstellt.

Beispiele 19 bis 22

Diese Beispiele erläutern die Verwendung verschiedener Additive im Reaktionssystem, wie vorher diskutiert.

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, mit Ausnahme dessen, daß 0,3mMol t-Butylcatechol in den Beispielen 19,20,21 und 22 hinzugegeben wurde, 2,8mMol Acetophenon in den Beispielen 20,21 und 22 und 3,2mMol p-Mercaptoacetophenon in Beispiel 22. Die Reaktionszeiten waren: 15 Stunden in Beispiel 19,20 Stunden in Beispiel 20 und 21

sowie 19 Stunden in Beispiel 22. Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt.

Tabelle V	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	98	Ibuprofen	20	0	6
Beispiel	98	49	7	0	4
19	98	74	5	0	3
20	100	69	4	tr	8
21		82
22

Beispiele 23 bis 30

Diese Beispiele erläutern die Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren.

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, mit der Ausnahme, daß das Benzenlösungsmittel durch 27 ml eines

jeweils anderen Lösungsmittels wie folgt ersetzt wurde:

Toluen (Beispiel 23), Tetrahydrofuran (Beispiel 24), Dioxan (Beispiele 25 und 26), Aceton (Beispiel 27), Methylethylketon (Beispiel 28) und Acetonitril (Beispiele 29 und 30); und im Beispiel 25 wurden 36g 10%iger HCI eingesetzt. Zusätzlich wurden 0,3mMol t-Butylcatechoi in den Beispielen 2& bis 25,29 und 30 hinzugeben, 2,8mMol Acetophenon in den Beispielen 23 bis 25 und 30 und 3,2mMcl p-Mercaptoacetophenon in den Beispielen 26 und 27. Die Reaktionszeiten betrugen 6 Stunden in den

Beispielen 23 bis 29 und 19 Stunden im Beispiel 30. Die Ergebnisse sind in Tabelle Vl aufgeführt.

Tabelle Vl	Ur
Beispiel	99
23	99
24	99
25	99
26	99
27	99
28	97
29	95
30

% Selektivität	3-I
Ibuprofen	16
43	14
56	12
76	13
65	21
75	18
72	7
48	9
26

IBS

HE

tr	20
tr	9
0	11
1	18
tr	4
tr	6
tr	40
tr	47

Die Ergebnisse von Tabelle Vl zeigen, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren eine Vielzahl Lösungsmittel eingesetzt werden können. Dabei führen Ketone und cyclische Ether scheinbar zu höheren Ausbeuten an Ibuprofen als Acetonitril, das dazu neigt, die Bildung einer größeren Menge höher siedender Produkte (HE) zu verursachen als die anderen Lösungsmittel.

Vergleichsbeispiel G

Dieses Beispiel erläutert die Wirkung der Reduzierung des Reaktionsdruckes unter das bei dieser Erfindung erforderliche

Minimum.

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, mit der Ausnahme dessen, daß die Reaktion mit einem Druck von 400 psig CO bei Raumtemperatur beaufschlagt wurde. Zusätzlich wurden 3,2 Mol p-Mercaptoacetophenon hinzugesetzt; die

Reaktionszeit betrug 6 Stunden. Die Umwandlung von IBPE lag bei 97%, und die Selektivitäten der Produktkomponenten waren: Ibuprofen 20%, 3-IPPA 3%, IBS 24% und HE 19%. Diese Ergebnisse zeigen, daß bei Arbeiten mit einem Druck unter SOO psig eine wesentliche Ausbeuteverringerung an Ibuprofen und ein Anstieg der Bildung von 4-lsobutylstyren auftritt.

Beispiele 31 und 32 und Vergleichsbeispiele H bis J

Diese Beispiele erläutern die Wirkungen der Veränderung der Katalysatorzusammensetzung.

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 gearbeitet, mit Ausnahme dessen, daß die Reaktionszeit 6 Stunden betrug in den Beispielen 31,32,1 und J sowie 4 Stunden im Beispiel H. Ferner wurden als Katalysator 0,44 mMol PdCI₂ und 1,9mMol Triphenylphosphin (PPh₃) getrennt hinzugegeben im Beispiel 31,0,37 mMol des Komplexes in Beispiel 4 und 0,7mMol PPh₃ getrennt hinzugegeben in Beispiel 32,1 g 5% Palladium-auf-Kohle ohne irgendwelchen Phosphinliganden hinzugegeben in Beispiel J und 8,4 mMol PdCI₂ ohne irgendweichen Phosphinliganden hinzugegeben in Beispiel I. Im Beispiel H wurde überhaupt kein Katalysator zugesetzt. Anstelle von HBr wurden 25g 10%igeHCI im Beispiel J verwendet, und das Lösungsmittel in den Beispielen I und J waren 27 ml Benzen. Im Beispiel I wurden 0,6mMol t-ßutylcatechol hinzugegeben, während es im Beispiel J

3,2mMol p-Mercaptoacetophenon waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	99	Ibuprofen	19	tr	11
Beispiel	99	62	20	tr	10
31	72	51	0	44	38
32	96	0	0	86	13
H	94	tr	2	14	17
I		25
J

Die Ergebnisse von Tabelle VII zeigen, daß der Phosphinligand getrennt von der Palladiumverbindung hinzugegeben werden kann und man eine befriedigende Ibuprofenausbeute erhält, daß aber ein Palladiumkatalysator mit einem entsprechenden Liganden, der nicht CO ist, erforderlich ist, um befriedigende Ausbeuten an Ibuprofen zu erhalten. Dies läßt sich aus den Ergebnissen der Beispiele 31 und 32 im Vergleich mit den Vergleichsbeispielen H, I und J ableiten, wo im Beispiel H überhaupt

kein Katalysator verwendet wurde und in den Beispielen I und J kein Phosphinligand.

Die Beispiele 33 und 34 erläutern den Einsatz höherer und niedrigerer Reaktionstemperaturen als in den vorangegangenen

Beispielen.

Beispiele 33 und 34

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 gearbeitet, mit der Maßgabe, daß die Reaktionszeit 6 Stunden betrug und die Reaktionstemperatur 150⁰C im Beispiel 33 und 100⁰C im Beispiel 34. Die Ergebnisse sind aus Tabelle VIII zu entnehmen.

Tabelle VIII Beispiel	Umw.%	% Selektivität Ibuprofen	3-IPPA	IBS	HE
33 34	99 99	75 69	18 11	tr tr	6 8

Die Beispiele 35-38 erläutern die Anwendung höherer und niedrigerer CO-Betriebsdrücke als in den vorangegangenen Beispielen.

Beispiele 35 bis 38

Das Verfahren von Beispiel 16 .vurde wiederholt mit der Maßgabe, daß der Druck in jedem Beispiel verändert wurde. Der

angewandte Druck sowie die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX	Druck, psig	Umw.%	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HP
	1200	99	Ibuprofen	12	0	9
Beispiel	1000	99	71	16	0	4
35	700	99	69	12	tr	11
36	600	99	74	16	tr	13
37			58
38

Die Beispiele 39 bis 41 erläutern das Nachbringen zusätzlicher Mengen an IBPE, nachdem die Anfangsreaktion begonnen hatte.

Beispiele 39 bis 41

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 gearbeitet, mit der Ausnahme, daß im Beispiel 39 27 ml Aceton anstelle von Methylethylketon als Lösungsmittel eingesetzt wurden, und nach der Zugabe von anfängliche 56mMol IBPE wurden 196,8mMol zusätzliches IBP": über 30 Minuten hinzugeben. Die Gesamtreaktionsieit betrug 4,3 Stunden. Im Beispiel 40 wurden zusätzlich 56mMol IBPE über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, nachdem die anfänglichen 56mMol eingerührt worden waren. Die Gesamtreaktionszeit betrug 6,5 Stunden. Beispiel 41 war ähnlich wie Beispiel 40, nur daß das Lösungsmittel 27 g Aceton war und die Gesamtreaktionszeit 7 Stunden war. Die Ergebnisse sind in Tabelle X aufgeführt.

Tabelle X	Umw.%	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	99	Ibuprofen	16	18	9
Beispiel	99	48	19	tr	5
39	99	80	20	2	13
40		73
41

Die Ergebnisse der Beispiele 39 bis 41 zeigen, daß nach der anfänglichen Zugabe von IBPE eine zusätzliche Menge an IBPE in die Reaktion eingeführt werden kann, ohne daß die Ausbeute an Ibuprofen auf einen unerwünscht niedrigen Wert reduziert wurde.

Beispiele 42 bis 50

Die Beispiele erläutern die Herstellung von Ibuprofen durch die Carbonylierung von IBPE mit unterschiedlichen Beladungen an PdCI₂(PPh₃I₂ als Katalysator im Verhältnis zu IBPE und mit verschiedunen CO-Drücken. Die Beispiele wurden durchgeführt unter Verwendung eines 300-ml-Autoklaven, in den 112mMol IBPE, 54mMol Methylethylketon (MEK) als organisches Lösungsmittel, 50g 10%ige wäßrige HCI (woraus sich konstante Molverhältnisse von HVIBPE = 1,22 und H₃O⁺ = 0,055 ergeben) und verschiedene Mengen Katalysator zugegeben wurden. Der Autoklav wurde mit CO bis zu einem Druck beaufschlagt, der ausreichte, den angestrebten Druck bei der Reaktionstemperatur zu erreichen. Der Inhalt wurde dann auf eine Temperatur erhitzt, die in diesen Beispielen 125⁰C betrug, und CO wurde in den Reaktor eingeführt, um den gewünschten Druck zu halten, da CO während der Reaktion absorbiert wurde. Die Reaktionstemperatur wurde für die gewünschte Reaktionszeit unter starkem Rühren aufrechterhalten. Die Menge an Katalysator in Millimolen (KaU, die erhaltenen Molverhältnisse von Palladium zu IBPE (PdMBPE) und Reaktionszeiten und -drücke sowie die Ergebnisse der Reaktion als Prozent IBPE-Umwandlung (Umw.) und Prozent Selektivität zu Ibuprofen (IBU), 3-(4'-lsobutylphenyl)propionsäure (3-IPPA), 4-lsobutylstyren (IBS) und hochsiedendem Rest (HE) sind in Tabelle Xl aufgeführt. Diese Ergebnisse und die der nachfolgenden Beispiele wurden durch GLC bestimmt, die bis zu Fehlern von etwa ± 5% empfindlich ist. Darin liegt auch die Erklärung, daß einige einzelne Selektivitäten und/oder deren Summe in einigen Beispielen über 100% liegen.

Tabelle Xl	Kat.	Pd:IBPE	Zeit	Druck	Umw.	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	mMol	1: 605	Std.	psig	%	IBU	7,6	<1	7,2
Beispiel	0,185	1: 605	6	1000	99	89,7	7,3	<1	3,0
42	0,185	1:1474	6	1000	99	98,4	0,76	14,8	3,8
43	0,076	1:1179	3	1000	96	76,2	1,8	4,2	3,2
44	0,095	1:1474	3	1000	99	83,3	0,6	8,3	3,6
45	0,076	1:1474	3	1οΰ0	98	79,2	0,6	9,1	3,6
46	0,076	1:1474	3	1500	98	78,6	0,7	0,8	0,7
47	0,076	1:1474	3	2 000	99	87,9	0,9	0,4	1,4
48	0,076	1:1474	3	2 000	99	96,6	0,7	0,1	1.0
49	0,076		3	3100	99	99,1
50

Beispiele 51 bis 61

Diese Beispiele erläutern die Anwendung verschiedener Verhältnisse von Wasserstoffionen und Palladium zu IBPE bei der

Herstellung von Ibuprofen durch Carbonylierung von IBPE.

Es wurde nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 42-50 gearbeitet unter Verwendung von 54 ml MEK als zugesetztes organisches Lösungsmittel und verschiedener Mengen von IBPE und Katalysator, von entweder 25g 20%iger HCI (H₃O⁺/ H₂O = 0,124) oder 50g 10%igerHCI (H₃O⁺/H₂O = 0,055) und verschiedenen Drücken und Reaktionszeiten. Die

Reaktionsbedingungen und -ergebnissen sind in Tabelle XII aufgeführt.

Tabelle XII	IBPE	HCI	H⁺/	Kat.	Pd:IBPE	Zeit	Druck	Umw.	% Selektivität	IBS	HE
	mMol	%/g	IBPE	mMol	1:1474	Std.	psig	%	IBU 3-IPPA	1,1	1,2
Beispiel	112,0	20/25	1,22	0,076	1:1295	3	2000	97	89,0 0,5	0,2	0,6
51	224,0	20/25	0,61	0,173	1:1292	2	1850	99	96,8 1,6	0,1	0,9
52	336,0	20/25	0,41	0,260	1:1292	2	1750	99	97,3 2,3	0,1	0,6
53	336,0	20/25	0,41	0,260	1:2211	2	2000	99	92,9 1,6	29,9	9,6
54	168,0	10/50	0,82	0,076	1:1211	3	2000	94	41,9 0,3	0.2	1,4
55	224,0	10/50	0,62	0,185	1:1292	2	2000	99	101,3 1,5	. 1.2	48,6
56	336,0	10/50	0,41	0,260	1:1292	2	4750	84	60,2 0,5	0,6	21,1
57	336,0	10/50	0,41	0,260	1:1292	2	2000	93	73,7 2,1	0,1	1,1
58	336,0	10/50	0,41	0,260	1:1292	2	3100	99	92,1 1,7	0,9	17,8
59	336,0	10/50	0,41	0,260	1:1292	2	3000	94	74,6 1,2	0,4	2,9
60	336,0	10/50	0,41	0,260		2	4 550	99	102,3 1,2
61

Beispiele 62 bis 66

Diese Beispiele erläutern die Herstellung von Ibuprofen durch Carbonylierung von IBPE ohne Verwendung hinzugesetzter

organischer Lösungsmittel.

Es wurde nach dem Verfahren der Beispiele 42 bis 61 gearbeitet unter Verwendung von 336,OmMoI IBPE, von entweder 25g 20%iger HCI (HVIBPE = 0,41, H₃OVH₂O = 0,124) oder 14g 36%iger HCI (HVIBPE = 0,41; H₃OVH₂O = 0,278), von 0,26OmMoI Katalysator (Pd.lBPE = 1:1292) und ohne organisches Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur betrug 125⁰C und die

Reaktionszeit 2 Stunden. Andere Reaktionsbedingungen und -ergebnisse sind in Tabelle XIII aufgeführt.

Tabelle XIII	HCI, %/g	Druck, psig	Umw. %	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	20/25	2000	98	IBU	1,7	1,4	28,2
Beispiel	20/25	2000	99	41,1	3,1	0,2	1,2
62	20/25	3000	99	94,8	1,8	1,1	25,1
63	36/14	2000	99	62,8	2,1	2,1	20,2
64	36/14	2000	99	52,2	2,9	1,4	9,2
65				77,9
66

Beispiele 67 bis 70

Dies sind zusätzliche Beispiele, die die Eignung von Bromwasserstoffsäure als Quelle von sowohl Wasserstoff- als auch Halogenionen in Gegenwart und Abwesenheit hinzugesetzter organischer Lösungsmittel bei der Herstellung von Ibuprofen

durch Carbonylierung von IBPE erläutern.

Es wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 42 bis 66 gearbeitet unter Verwendung unterschiedlicher Mengen IBPE und MEK-Lösungsmittel (einschließlich ohne), von 16,2%iger HBr (H₃OVH₂O = 0,043) oder 20%iger HBr (H₃OVH₂O = 0,056) und von Katalysator. Die Reaktionstemperatur betrug 125°C. Die Reaktionsbedingungen und -ergebnisse sind in Tabelle XIV

aufgeführt.

Tabelle XIV	IBPE	MEK	HBr	HV	Kat.	Pd:IBPE	Zeit	Druck	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	mMol	ml	%/g	IBPE	mMol	1: 151	Std.	psig	IBU	24,4	<1	11,8
Beispiel	56,0	27	16,2/25	0,89	0,37	1:1474	6	•000	69,3	9,7	-	6,2
67	112,0	54	16,2/50	0,89	0,076	1:1292	3	1000	78,0	2,1	0,3	12,1
68	330,0	0	20/55,5	0,41	0,260	1:1292	?	2000	68,7	2,4	0,2	4,3
69	336,0	0	20/55,5	0,41	0,260		2	2000	80,7
70

Beispiele 71 bis 75

Diese Beispiele erläutern das erfindungscemäße Herstellungsverfahren von Ibuprofen durch Carbonylierung von IBPE unter Einsatz von wenigstens einer spezifischen Bedingung, die sich einigermaßen unterscheidet von denen der Beispiele 42 bis 70, einschließlich einer Reaktionstemperatur von 14O⁰C (Beispiele 71 bis 72), einer Wasserstoffionenmenge nahe der unteren Grenze der Erfindung (Beispiele 73,74 und 75), der Verwendung von 11%iger HCI (H₃OVH₂O = 0,061) und der Verwendung von

Dioxan (DIOX) als Lösungsmittel (Beispiele 74 und 75).

Es wurde nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 42 bis 70 gearbeitet unter Einsatz spezifischer Bedingungen, einschließlich jener, die in dem vorangegangenen Absatz beschrieben sind. Derartige Bedingungen und die Ergebnisse sind in

Tabelle XV aufgeführt.

Tabelle XV	IBPE	Lösungsmittel	HCI	HV	Kat.	Pd:	Temp.	Zeit	Druck	Umw.	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	mMol	ml	%/g	IBPE	mMol	IPBE	'C	Std.	psig	%	IBU	0,7	0,6	4,7
Beispiel	336,0	MEK/54	20/25	0,41	0,260	1:1292	140	2	2000	97	69,9	2,5	0,1	0,5
71	336,0	MEK/54	?0/25	0,41	0,260	1:1292	140	2	2000	99	95,5	1,1	2,6	5,7
72	336,0	MEK/54	20/10	0,16	0,260	1:1292	125	2	2000	94	85,0	1,0	0,2	0,1
73	132,4	DIOX/93	11/9	0,20	0,188	1: 704	125	6	1000	99	82,8	1,9	0,2	0,2
74	132,4	DIOX/93	11/9	0,20	0,188	1: 704	125	6	500	99	42,6
75

Beispl3le76bis98

Diese Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen durch erfindungsgemäße Carbonylierung von IBPE unter Verwendung eines 4-Liter-Autoklaven und bei Veränderung von Reaktionsbedingungen einschließlich höherer Konzentrationen

von HCI bis zu 5% herunter (H₃OVH₂O = 0,026).

Es wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 42 bis 70 gearbeitet in einem 4-Liter-Autoklaven unter Verwendung von HCI als Säure und von MEK als Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel mit der Ausnahme, daß der Katalysator als separate Mengen von Palladiumchlorid (PdCI₂) und Triphenylphosphin (PPh₃) eingesetzt wurde, so daß das Pd-P-Verhältnis in den offenbarten Mengen variiert wurde. Die speziellen Reaktionsbedingungen einschließlich der Molverhältnisse vor. Palladium zu

Phosphin zu IBPE (Pd:P:IBPE) sind in Tabelle XVI aufgeführt.

	ΙΒΡΞ niLIol	ml'	IICl %/ml	H⁺/ IBPE	PdCl₂ mMol	PPh₃ mMo 1	Tabelle XVI	Te rap °C	Zeit otd.	Druck	Umw. Cf /ο	CT /0	Selektivität	IBS	HE	1,	4	-12- 300 229
	1685,0	840	10/750	¹C³	2,8	8,6	Pd:P:IBPE	130	0.50	1000	99	IBU	3-ΪΡΡΔ	<!	2'i	O
Bsp.	1685,0	840	10/750	1,3	2_r8	8,6	1:3:602	130	1:20	1000	99	92_rl	_7f7	<1	o,	1
76	3370,0	840	10/750	0,7	2,8	8,6	1:3:602	130	1:35	2000	98	78,7	8,7	0,2		1
77	3370(0	840	20/375	0,66	2,8	8,6	1:3:1204	130	1:30	2000	99	89,6	2,2	0,2	o,	1
78	3370,0	420	20/375	0,66	2,8	8,6	1:3:1204	130	1:20	2000	99	93,9	2(3	0,2	⁰X	1
79	5056,0	0	20/375	0,44 .	2,8	8,6	1:3:1204	150	0:40	2000	99	92,8	2,9	0,3	3,	9
80	5056,0	0	20/375	0,44	2(8	8,6	1:3:1806	130	2:45	2000	99	83,4	4,9	1,2	³I	3
81	6742,0	0	20/525	0,47	4,0	12-, O	1:3:1806	130	2:30	2000	99	80,2	3,6	0,3		1
82	6742,0	0	20/525	0, 47	4,0	12,0	1:3:1686	130	2 . O	2400	99	85,3	4,3	0,1	Ii	6
83	6742,0	0	20/525	0,47	²r³	9,5	1:3:1686	130	2: 10	2400	99	93,5	4,0	0,3	1,	5
84	8426(0	0	20/525	0, 38	2,8	8,8	1:4 :2931	130	2:45	2400	99	91_fl	3,1	0,2	¹I	5
85	8427,0	υ	36/525	0,74	2,8	8,8	1:3:3010	130	2: 15	2400	99	86,4	²J¹	0,4	Or	7
86	9831,0	0	36/300	0,36	3,4	10,3	1:3:3010	130	3:0	2400	99	89,3	IrO	0,2	²X	0
87	2247,0	880	20/190	0,51	0,90	⁹r²	1:3:2891	150	2:15	1000	99	86,2	1,3	0,2	7,	2
88	2247,0	1670	5/300	0,20	0,90	9,2	1:10:2497	150	2:35	1000	98	89,9	4,5	7,1	1.	0
89	2247,0	1670	5/300	0,20	0,9	9,2	1:10:2497	150	2:30	1000	98	55,9	⁴I⁷	9,1	ⁱ³T	7
90	2247,0	1000	20/75	0,20	9,0	90,5	1:10:2497	150	3:0	2000	99	74,8	6,2	1,0	4,	4
91	2247,0	1220	5/750	0,48	9,0	90,5	1:10:250	130	2:15	2000	99	57,9	21,6	0,9	7,	6
92	2247,0	770	5/300	0,20	9,0	17,9	1:10:250	130	2:00	1000	98	69,4	22,0	1,3	⁹I	2
93	2247,0	1900	20/75	0_T20	0,90	1,9	1:2:250	130	5:00	2000	99	71,2	21,3	¹J²	¹⁴I	5
94	5056,0	0	20/530	0,63	2,54	1,9	1:2:2497	130	5:00	2000	99	75,6	0,2	0,6		1
95	5056,0	0	20/530	0,63	2,54	67,7	1:2:2497	130	3 : 00	2000	99	56,9	0,2	0,7	⁹r	4
96	5056,0	0	9/1230	0,62	2,54	60 _λ7	1:27:1991	130	3 : OO	2400	99	76,1	13,1	0,8
97						1:27:1991					68,2	19,6
98

Beispiele 99 bis 105

Diese Beispiele erläutern, daß aufgezeichnete IBPE-Umwandlungen und Ibuprofen-Seloktivitäten erreicht werden können, venn

besonders niedrige Pd-P- und Pd-IBPE-Molverhältnisse eingehalten werden.

Es wurde allgemein ähnlich wie in den Beispielen 76 bis 98 gearbeitet unter Einhaltung folgender spezieller Bedingungen: der 4-Liter-Autoklavwurde mit 8,43MoI IBPE und 775ml 26%iger HCI (H₃OVHjO = 0,173) beladen für ein HVIBPE-Molverhältnis von 0,75. Es wurde kein Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 13O⁰C. Die Verfahrensbedingungen wurden

verändert, und die Ergebnisse der Beispiele sind in Tabelle XVII aufgeführt.

Tabelle XVII	Exp.Nr.	PdCI₂	PPh₃	Pd:P:IBPE	Zeit	Druck	Umw.	% Selektivität	3-IPPA	IBS	HE
	36298-43	mMol	mMol	1:12:15050	h:Mh	psig	%	IBU	0,8	0,0	0,9
Beispiel	36298-44	0,56	6,9	1:12:15050	3:00	2400	99	95,8	1,0	0,0	0,8
99	36298-45	0,56	6,9	1:12:15050	2:35	2400	99	96,6	0,8	0,0	0,6
100	36298-46	0,56	6,9	1:6: 7 524	4:00	2400	99	95,7	1,1	0,0	0,7
101	36298-49	1,12	6,9	1:12:15050	4:00	2400	99	95,1	1,2	0,1	1,3
102	36320-04	0,56	6,9	1:24:15050	4:00	1500	99	91,5	1,9	0,1	1,2
103	36320-07	0,56	13,8	1:24:30100	4:00	1500	99	91,9	0,7	1,0	6,8
104		0,28	6,9		4:00	2400	99	79,5
105

Die Beispiele K und L wurden unter ähnlichen Bedingungen wie im Vergleichsbeispiel 11 der JP-Kokai Sho 59 (19841-95238 durchgeführt, wobei Ibuprofen als Produkt erhalten wird.

Beispiel K

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 42 bis 75 gearbeitet mit dem 300-ml-Autoklaven, mit der Ausnahme, daß das Ausgangsmaterial 84,3mMol IBPE war, die Säure war 8%ige HC! (4,0g; 8,8mMol), für ein HVIBPE-Molverhältnis von 0,10 wurden 0,471 mMol Katalysator eingesetzt, das Lösungsmittel war 61 g Dioxan, der CO-Druck betrug 1700 psig, die Reaktionstemperatur war 11O⁰C und die Reaktionszeit 5,5 Stunden. Die IBPE-Umwandlung lag bei 60%, und die Produktselektivitäten waren: Ibuprofen 38,6%, 3-IPPA 1,4%, IBS 2,4% und HE 59,3%.

Beispiel L

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel K gearbeitet mit der Ausnahme dessen, daß 112 mMol IBPE, 6g 8%ige HCI (H⁺/ IBPE - 0,10) und 82g Dioxan eingesetzt wurden. Die IBPE-Umwandlung betrug 68% und die Selektivitäten waren: Ibuprofen

42,0%, 3-IPPA0,1 %, IBS 2,1 % und HE 43,5%.

Die Ergebnisse der Beispiele K und L bestätigen, daß die Bedingungen des japanischen Patents, bei dem dissoziierte Wasserstoff- und Halogenionen in Mengen vorhanden waren, die beträchtlich unter dem für das erfindungsgemäße Verfahren erforderliche

Minimum lagen, zu vergleichsweise sehr niedrigen Ausbeuten an Ibuprofen führt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen durch Carbonylierung von 1-(4'-lsobutylphenyl)ethanol (IBPE) mit Kohlenmonoxid in einem sauren wäßrigen Medium, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylierungsreaktion durchgeführt wird bei einer Temperatur von wenigstens etwa 10^cC und einem Kohlenmonoxiddruck von wenigstens etwa 500psig und in Gegenwart von

(1) einem Katalysator, der im wesentlichen aus einer Palladiumverbindung besteht, worin das Palladium eine Wertigkeit von null bis zwei hat und komplexiert ist mit wenigstens einem sauren, stabilen Monodentat-Phosphinliganden, der mit der organischen Phase des Reaktionsmediums mischbar ist., wobei das Phosphor/Palladium-Molvorhältnis in der Palladiumverbindung und dem Liganden wenigstens etwa 2:1 beträgt, wenn das Molverhältnis von Palladium zu IBPE so ist, daß Palladium = 1 ist und IBPE = 10000 oder mehr;

(2) dissoziierten Wasserstoffionen einer Säure, die im wesentlichen vollständig in verdünnter wäßriger Lösung ionisierbar ist, so daß das Molverhältnis von Wasserstoffionen zu in die Reaktionszone zugesetztem IBPE wenigstens etwa 0,15 beträgt; und

(3) dissoziierten Halogenionen, so daß das Molverhältnis der Halogenionen zu in die Reaktionszone zugesetztem IBPE wenigstens etwa 0,15 beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Palladium-zu-IBPE-Molverhältnis so ist, daß Palladium = 1 ist und IBPE im Bereich von größer als 20000 bis etwa 60000 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand ein Tri(organo)phosphin ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand Triphenylphosphin ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ein Palladiumbis(triphenylphosphin)dichlor-Komplexist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffionen und Halogenionen aus einem Hydrogenhalogenid herrühren.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogenhalogenid Hydrogenchlorid ist.

8. Verfahren nach \nspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogenhalogenid Hydrogenbromid ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß während der Carbonylierung ein organisches Lösungsmittel vorhanden ist, wobei dieses Lösungsmittel ein NichtKohlenwasserstoff ist, wenn Palladium in das System im nullwertigen Zustand zugegeben wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Keton ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Keton Methylethylketon H.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Palladium zu IBPE bei etwa 1:25 bis 1:60000 liegt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Palladium zu IBPE bei etwa 1:10000 bis 1:40000 liegt.

14. Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen durch Umsetzung von Isobutylbenzen mit einem Acetylierungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, um zu 4'-lsobutylacetophenon (IBAP) zu gelangen, Reduktion von IBAP mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Hydrierungsmittel, das freisetzbaren Wasserstoff enthält, um zu 1-(4'-lsobutylphenyl)ethanol (IBPE) zu gelangen, Carbonylierung von IBPE mit Kohlenmonoxid in einem sauren wäßrigen Medium, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylierungsreaktion durchgeführt wird bei einer Temperatur von wenigstens etwa 10⁰C und einem Kohlenmonoxiddruck von wenigstens etwa 500psig und in Gegenwart von

(1) einem Katalysator, der im wesentlichen aus einer Palladiumverbindung besteht, worin das Palladium eine Wertigkeit von null bis zwei hat und komplexiert ist mit wenigstens einem sauren, stabilen Monodentat-Phosphinliganden, der mit der organischen Phase des Reaktionsmediums mischbar ist, wobei das Phosphor/Palladium-Molverhältnis in der Palladiumverbindung und dem Liganden wenigstens etwa 2:1 beträgt, wenn das Molverhältnis von Palladium zu IBPE so ist, daß Palladium = 1 ist und IBPE - 10000 oder mehr;

(3) dissoziierten Halogenionen, so daß das Molverhältnis von Halogenionen zu in die Reaktionszone zugesetztem IBPE wenigstens etwa 0,15 beträgt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Palladium-zu-IBPE-Molverhältnis so ist, daß Palladium.= 1 ist und IBPE im Bereich von größer als 20000 bis etwa 40000 liegt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ein Palladiumbis(triphenylphosphin)dichlor-Komplexist.

17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoff- und Halogenionen aus einem Hydrogenhalogenid herrühren.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Wasserstoffchlorid herrühren.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Wasserstoffbromid herrühren.

20. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß während der Carbonylierung ein organisches Lösungsmittel vorhanden ist, wobei das Lösungsmittel ein NichtKohlenwasserstoff ist, wenn Palladium im nullwertigen Zustand in das System eingebracht wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Methylethylketon ist.

22. Verfahren nach Anspruch Moder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Palladium zu IBPE bei etwa 1:25 bis 1:60000 liegt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Palladium zu IBPE bei etwa 1:10000 bis 1:40000 liegt.

24. Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen durch Carbonylierung von 1-(4'-lsobutylphenyl)ethanol (1"3PE) mit Kohlenmonoxid in einem sauren wäßrigen Medium, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylierungsreaktion durchgeführt wird bei einer Temperatur von wenigstens etwa 1O⁰C und einem Kohlenmonoxiddruck von wenigstens etwa 500psig und in Gegenwart eines Katalysators, der im wesentlichen aus einem Palladium-bis(iriphenylphosphin)dichlor-Komplex besteht, dissoziierten Wasserstoff- und Chloridionen aus Hydrogonchlorid, so daß das Molverhältnis sowohl der Wasserstoff- als auch der Chloridiomn zu I8PE, das hinzugesetzt wurde, wenigstens etwa 0,2 beträgt, und einem organischen Lösungsmittel in einer solchen Menge, daß das Masseverhältnis von Lösungsmittel zu IBPE wenigstens etwa 1,5 ist.