DD298917A5 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 3-aminopyrrolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2substituierten 3-Aminopyrrolen der allgemeinen Formel I, die groesztenteils neu sind und bisher in dieser Stoffklasse unbekannte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive beziehungsweise analgetische Wirkung besitzen. Die Erfindung verfolgt das Ziel, groesztenteils neue, 2substituierte 3-Aminopyrrole, mit bisher in dieser Stoffklasse unbekannten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver oder analgetischer Wirkung herzustellen. Erfindungsgemaesz werden 2substituierte 3-Aminopyrrole der allgemeinen Formel I durch Cyclisierung durch Umsetzungen mit elektrophilen Reagenzien oder heterocumulenen erhalten. Die Verbindungen besitzen ausgesprochen antikonvulsive und auch analgetische Eigenschaften. Formel I{2substituierte 3-Aminopyrrole; Synthese; ZNS-wirksame Verbindungen; Antikonvulsiva; Analgetika}

Description

mit der für R¹, R³, R⁴ beziehungsweise R³/R⁴, R⁵ und R^e beziehungsweise R⁵/R⁶ erklärten Bedeutung mit einem elektrophilen Reagenz der allgemeinen Formel III

R²-X III

mit der für R² erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, einen Sulfonat oder Sulfatrest, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder eine Diazogruppe, steht oder, falls R² für R⁷NHC=Z mit R⁷ = Alkyl, Aryl, Hetaryl- oder Carbonyl und Z = Sauerstoff, Schwefel oder substituierter Stickstoff steht, mit einem Heterocumulen der allgemeinen Formel IV

R⁷N=C=Z IV

mit der für R⁷ und Y erklärten Bedeutung und gegebenenfalls mit einer Säure oder Base umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Antimonpentachlorid oder Eisen-lll-chlorid vorwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base beispielsweise oin Amin, ein Alkali-oder Erdalkalihydroxid oder-hyd ι id, ein Alkalicarbonat oder ein Metallamid verwendet wird.

Anwendungsgebiet der Erlindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3-Aminopyrrolon mit phdrmakologischer Wirkung. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und chemischen Industrie einsetzbar.

-2- 298 917 Charakteristik de« bekannten Standet dor Technik

Eino nnlikonvulsivo Wirkung on 3-Aminopyrrolon ist bisher nicht bokonnt. Es ist boschriobon, cloß 3-Amlnopyrrolo, clio in 't-Stollung Amlnocorbonyl·(DE 2605419)oder Cnrbonylgruppon HJS Ί198502) trngon,alsZNS-wirkoumoSubstanzenolngostuit vvurdon. Dioso Wirkung ist konkrot als sodiorond und analgotisch bonannt, abor durch V- ο i η ο r I ο i Tostorgobnisso bologt. Dio Synthoso diosor Vorbindungen orfolgto durch Modifizierung von AminopyrroldonvnOn, dio ihrorsoits aus a-Aminonitrilon und P-DicarbonylvorbindungongowonnonwurdonlDE 2605419,DE 2439284,DE 2462907,DE 246296G,DE 2462903,GB 1492663, US 4198502). Sochs Vortrotor von 3-Morpholino 4-mylpyrrolcorbonsäuroostom mit oinom stnrk oingogroiizton Substituontonmustor sind durch Cyclisierung von S-Alkoxycarbonylmothylamino^-arylthioacrylsiUirornorpholidon horgostellt worden (A.Knoll, J.Liobschor: Khim. Gotoiotsikl. Soodin. 1985,628). Übor oino phormokologischoWirkung clorortljor Vorbindungon ist bishor nichts bokonnt. 3-Amino-4-arylpyrrolo, doron Aminogruppo unsubstituiort iit, wurdon durch Reduktion zugehöriger 3-Nitropyrrologowonnon(J.M.Toddor, H.Wobstor: J.Chom. Soc. 1960, 3270).

3-Amino-2,4-diphonylpyrrol ontstohl boi dor Kondonsation von Phonacylnmin mit sicli selbst (S.Gnbriol: Dor. dtsch. Chom. Gos.

411190811127).

DIo bokannton Verfahron boschroibon koino on dor Aminogruppo substituiorton 3-Amino-4-arylpyrrolo, dio oino antikonvulsivo Wirkung bositzon. Dio Substituontonvariabilität dor boknnnton Voritihron Ist stark eingeschränkt.

Dio bokannton Antikonvuhiva bositzon clon Nachtoil von unorwünschton Nobonwirkungon (z.Q, ίJourotoxizitiit).

Ziel dor Erfindung

Die Erfindung hat das Ziol, ein Vorfahron zu ontwickoln, daß os gostittot, 2-substituiorto 3-Aminopyrrolo mit in diosor Stoffklasso bishor nicht bokanruon phnrmkologischon Eigonschafton zugänglich zu mnchon.

Darlogung dos Wosons dor Erfindung

Aufgabe dor Erfindung ist dio Entwicklung oinos Vorfahrons zur Horstollung von 2-substituiorton 3-Aminopyrrolon mit bishor in dicsor Stoffklasso nicht boknnnton pharmakologischon Eigonschafton, insbosondoro mit antikonvulsivor odor analgotischcr Wirkung. Dabei wird angostrobt, goringore Nobonwirkungon, z. B. oino geringere Ncurotoxizität, zu orroichnn als boi (lon derzeitig üblichen Antikonvulsiva

Erfindungsgomäß wird dioso Aufgabe dadurch gelöst, daß substituimto 3-Aminopyrrolo dor allgomoinon formel I,

R³R⁴

in dor

R¹ fur Wasserstoff, ein unsubstituiortos odor substituiortos Alkyl, ein unsubstituiortos oder substituiortos Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorton odor substituiorton Aryl- odor Hotarylrost, oin Acyl, Alkoxycarbonyl, oin Nun-, N-niono- odor Ν,Ν-disubstituiortos Aminocarbonyl odor oin Aminothiocarbonyl,

R² für Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, oin N-un-, N-mono- odor Ν,Ν-disubstituiortcs Aminocarbonyl oder Aminothiocarbonyl, einen unsubstituiorton odor substituierton Aryl- odor Hctarylrost, eino Cyano- oder Nitrogruppe,

R³ für Wasserstoff, substituiertos odor unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorton oder substituiorton Aryl- odor Hotarylrost,

R⁴ gleich odor vorschiedon von R³ für substituiortos odor unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorton odor substituinrton Aryl- oder Hetarylrost odor R¹ und R⁴ zusammen für oino Alkylbrücko, dio auch Sauorstoff, Schwofel odor Stickstoff als Ringatome enthalton kann,

R⁵ für einen unsubstituiorten odor substituierton Aryl- oder Hotarylrost

odor R⁵ und R^e zusammon für eine Alkylbrücko und R' für Wasserstoff, oinon Alkyl odor Arylrost odor oin Halogon steht, durch Umsotzung eines 2-unsubstituiorton 3-Aminopyrrols dor allgomoinon Formol II,

R³ NR³R⁴

mit der für R¹, R³, R⁴ beziehungsweise R³/R⁴, R⁵ und R* beziehungsweise R⁵/R^e orklärten Bedeutung mit einem elektrophilen Reagenz der allgemeinen Formel III

R²-X III

mit der für R¹ erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, eine Acyloxygruppo, einen

Sulfonat odor Sulfatrost, oino Hydroxy· odor elno Dlaiogruppo, stoht odor, foils R¹ für R⁷NHOZ mit R⁷ « Alkyl, Aryl, Hoterylodor Carbonyl und Z = Sauerstoff, Schwofol odor substitulortor Stickstoff stoht, mit oinom Hotorocumulon dor allgomolnon Formel IV

R⁷N-C-Z IV

mit dor für R⁷ und Y orklärton Bedeutung und gogobononfalls mit oinor Säure odor Uneo umgosoUt wird. Als Säuro kann beispioltwoise SchwofolsHuro, Chlorwasserstoff, Aluminiumchlorid, Dortrifluorid, Antimonpontachlorid oder Eison-lll-chlorid und als Baso boispiolswoiso ein AmIn, ein Alkali- oder Erdolkolihydroxid odor -hydrld, ein Alkalicarbonat odor oin Motollemld vorwondet worden. Die orfindungsgemütton Verbindungen sind bis auf den 'i-lp-ChlorphonyO-S-morpholinopyrrol-2-carbonsäuromothvloster, don S-Morpholino-d-plionylpyrrol^-carbonstturomothyloster und -othylostor, don 3-Morpholino-4-(p-tolyl)pyrrol-2-carbonsäuromothylostor und -othylostor sowie don 4-(p-Anisyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonstturomoihylostor nou. Dio orfiiulungsgomüßon Vorbindungon zoigon im Tost in vorschiodonon Krampfmodollon oino hoho ontikonvulsivu Wirkung, zeichnen sich durch goringo Toxiiität und vor allem oinon wosontlich liöhoron protoktivon Indox aus, als dorioit bokannto handolsüblicho Antikonvulsivo. Dio antikonvulsivo Wirkung ist uborraschond, da bishor gonoroll boi 3-Aminopyrrolon koino solcho Wirkung beschrieben ist. Die nouon Wlrkstoffo könnon in bokannlor Woiso in dio üblichon Formuliorungon überführt werdon, wio boispiolswoiso Tablotton, Kapsoln, Dragoos, Granulate odor Lösungen untor Vorwondung inortor, nicht-toxischor pharmaioutisch gooignotor Trägorstoffo odor Lösungsmittol. Dio Ausgongsprodukto dor allgomoinon Formol Il sind boispiolswoiso durch Decarboxylierung zugohörigor Carbonsäuren zugänglich. Dio Erfindung soll nachstohond an oinigon Ausfülirungsbois|)iolon orläutort wordon.

Ausführungsbolsplolo

Belspiol 1

Synthese von 2-substltulorton 3-An iopyrrolon der allgomolnon Formol I

Die nach don vorschiodonon Varianten horgostollton 2-substituiorton 3-Aminopyrrolo dor allgomoinon Formol I sind in Tabollo zusanimongostollt.

Variante A

eine Mischung von 0,01 mol 2-unsubstituiortom 3-Aminopyrrol der allgomoinon Formol III, 15ml Acetonitril und 0,02 mol elektrophilem Roagonz der allgomoinon Formel III (X-Cl) wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man laßt abkühlon und gioßt auf Eis. Das Endprodukt dor allgemoinon Formel I wird abgosaugt und umkristnllisiort.

Variante B

Analog Variante A, jedoch wird oin oloktrophilos Roagonz dor allgomoinon Formol III (X-MothylCOO) vorwondot und oino Stunde untor Rückfluß erhitzt.

VarlantoC

Zu oinor Lösung von 0,2 mol 2-unsubstuuiortom 3-Aminopyrrol dor allgemeinen Formol Il in 42 g Dimethylformamid worden 0,2mol Phosphoroxychlorid untor Rüiiren und Kühlen so iugotropft, daß die Temporatur 20°C nicht üborschrnitol. Dabei bildot sich intermediär oin Chlormothylon-N.N-dimothyiiminiumsalz als oloktrophilos Ronyonz dor Formol III. Man orhitzt oino Stunde auf 60°C. Es bildot sich oin 2-substituiortO3 3-Aminopyrrol der allgomoinon Formel I (R'-CH-N'Mothylj). Nach dom Abkühlon wird auf 20OmI Eis gcgosson und mit vordünntor Natronlauge neutralisiert. Dabei wird das zunächst ontstandono Iminiumsalz zum 2-substituicrton 3-Aminopyrrol dor allgomcinon Formol I (R²^CHO) hydrolysiert. Diosos wird abgosaugt, mit Wasser gewaschen und umkristnllisicrt.

Variante D

lOmmol 2-unsubstituiortos 3-Aminopyrrol dor allgomoinon Formel Il wordon in 1OmI Bonzongolöst. Man gibt lOmmol einos Hotorocumulens der allgomeinon Formol IV zu und erwärmt Ί0 Minuten untor Rückfluß. Das Lösungsmittol wird abgedampft und der Rückstand umkristallisiert.

Variante E

Analog Variante A, jedoch wird der Mischung vor dom Erhitzen 1 g wassorfreios Zinkchlorid zugosotzt.

Tnbollo 1: üio noch don vorschiedonon Varianton horgoetollton 2-substitulorton 3-Aminupyrrolo dor ollgomoinon Formol I

Lfd.	R'	R2	R3 R4	R*	n·	Schmp.	Ausb./
Nr.							Variante
						•c	%
I-1	H	CO1CM,	CH, CH,	C6H6	H	136-137	54/A
						(Methanol)
1-2	H	COjCH,	(CH,),O(CH,),	CH4	H	179-181	50/A
						(Methanol)
1-3	H	CONHCH5	(CHj)JO(CH1),	CH,	H	2C9-270	61/D
						(Acetonitril)
1-4	H	COjCH,	(CHj)4	CIU	H	Öl	47/Λ
15	CH,	COjCHj	(CHj)jO(CH,),	C8H6	H	86-88	02/A
						(Mothanol)
1-6	M	COjCH,	(CHj)jO(CH,),	4CICH4	H	192-193	64/E
						(Mothanol)
1-7	H	COCH,	(CHj)1O(CHj),	4CIC8H4	H	172-173	71/D
						(Mothanol)
1-8	H	COjCH2CH,	H C6H5		(CHj)4	192-194	36/Λ
						(Ethanol)
1-9	H	CHO	(CHj)jO(CH,),	4-CICeH4	H	208-210	73/C
						(Mothanol)

Belsplol 2

Bestimmung dos Schutzes gogon don maxlmalon Eloktrokrampf (MEK)

Durch elektrische Roizung dor Vordorpfoton mit oinom TUR-Rolzstromgorät, Typ RS 12 (Impulsfrequenz 35Hz, Impulshroito 20ms, Tastverhältnis 1:1, Grupponclnunr zwischon 400 und COOms, Stromsta'rko dor Rochtockimpulso 5OmA) wird boi Mäuson mit oinom Gowicht von 18-22g KM oin Strockkrampf dor Hintoroxtromitäton ousgolöst.

Antikonvulsiva schützen dio Tioro vor dem maximalon Eloktrokrampf.

Ergobnisso:

Vorbindung I-6: boi i.p.-Gabe: Edm ·» 3,9 10"'mol/kg boi p.o.-Gabo: Edm - 4,5 · 10"*mol/kg

Vorbindung M: boii.p.-Gabo; 5 10~⁴mol/kg: 70%

Vorgloichsworto: „Carbamazopin": hol i.p.-Gabe: Eoio " 4,3 · 10""*mol/kg

Bolsplol 3

Bestimmung der Wirkung Im ponlotrazollnduzlerton Krampf

Durch intravonöso Injoktion in dio Schwanzvono von Mäuson (18-22g KM) tritt sofort oin Strockkrampf dor Hintoroxtromitäten auf. Dio Unterdrückung diosos Krampfbildes gilt als Kriterium für oincn antikonvulsivon F.Kokt dor goprüftcn Substanzen.

Ergebnisse:

Vorbindung 1-6: boii.p.-Gabo: E₀M - 4,5 · 10"⁶mol/kg boi p.o.-Gabo: Eow - 1.5 · 10"⁴mol/kg

Beispiel 4 Bestimmung der Krampfschwelle

Durch Infusion von 100mg/kg Pentotrozol (Infusionsgoschwindigkoit von 36ml/h) über dio Schwanzvono trotcn als orstos klonischo Krämpfo (myoclonischo Zuckungen) boi Mäuson (18-22g KM) auf. Dio Verlängerung der Infusionsdauor (in s) bis mm Auftroton der Krämpfo im Vorgloich zu Kontrollieren gilt als Erhöhung dor Pontotrazolkrampfschwello und somit als antikonvulsivor Effekt dor goprüften Substanzon.

Ergebnisse:

Vorbindung I-5: i.p. boi 5· 10 ⁴mol/kg; 19,4% Erhöhung

Boisplol 5

Bestimmung der orientierenden letalen Dosis

Mäuse (18-22g KM) erhalten die zu prüfenden Substanzen in Dosierungen von5 · 10 \ 10~³und5 10°mol/kgKM.24 Stunden post applicationem wird die Letalität dor Tioro bostimmt.

Ergobnisso:

Vorbindung I-6: oLD größer als 5 · 10~^Jmol/kg

Beispiel 6 Bestimmung der analgotlschon Wirkung mit dom Hot Plate Tost

Maused 8-22 g KM) werden 30 min nach Gabo der Testsubstanzon auf dio Holzplatte (hot plate) von 56°Cgosutzt, und os wird dio Reaktionszeit auf diosen thormischen Schmerzroiz bestimmt. Eino Verlängerung dor Reaktionszeit von substanzbohandelton Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren wird als analgetischor Effekt gowertot.

Ergebnisse:

Vorbindung I-2: p.o. boi 10'³mol/kg: 90% Hemmung (30min p.a.) Vergleichswert:

Analgin 55% Hemmung

Beispiel 7 Bettlmmung der analgotltchon Wirkung mit dom EMlgtaure-wrlthing-Tott Durch i.p.Gabo von O,G%igor Essigsäure wordonboiMHusonl 18-22 g KM) Bouchdockonkrttmpfolwrithingslousgolöst. Als Maß

für dio Wirkstärko olnor Substanz (Hont clio Roduktion dor Zahl dor wrlthlngHoaktionon bühnndoltor Tloro Im Vorgloich zur

Kontrollgruppo. Nobon analgotisch wirksamen Verbindungen sonkon auch voischlodono ZNS-wlrksomo Vorbindungon dio

writhings.

Ergobnisso: Vorbinduno 1-2: p.o. boi 10"^Jmol/kg 71,3% Hemmung Vorglelchswort: Analgin: p.o. bol 10 'mol/ky 60%Hommung Beispiel 8 Bestimmung der NeurotoxIiltA t mit dem Drehstabmodell Trainlorto Mftuso (18-22g KM) worden nach Substnnioppllkntlon für 1 min auf (lon Drohstab (G Umdrohungon/mln) gosotzt. Als Maß für oino Substanzwirkung gilt das vorzeitige Horuntorfallon vom Orohstab. Dor protoktiv ,ndoxorgibt sich als Quotient von

Tl)_M/ED_MMEK.

Ergobnis:

Vorbindung Ι·β: TD_M « 1,4 · lO'mol/kg; protoktivor Indox >= 36 Vorgleichswort: Carbamazapin: TD_M2,2- 10 ⁴mol/kg Protoktivor Indox « 5,1 _x Beispiel 9 Applikationsformen Für dio Applikation wordon untor nndorom folyondo Rozopturon vorgoschlagon:

Kapseln

3-Aminopyrrol der ollgomoinon Formol I wird in dor orfordoilichon Mongo in Polyothylonglykol suspondiort und in oino

Golatinomischung dor Zusammons· ung Golntino 1 Gowichtstoil Glycerol 5 Gewichtstoilo Wasser 2 Gowiclilstoilo

oingoarboitot.

Kapseln

Cs wird oino Mischung mit folgondon Oosttindtoilon horgostellt: Lactose 5 Gowiclilstoilo Kortoffolstärko 5 Gowichtstoilo Magnosiumstcnrot 1 Gowichtstoil Diesem Gomisch wird dio entsprochondo Mongo dor Substanz dor allgcmoinon Formel I zugcsotzt.

Dio vorgonannton Boicpiolo solion dio Erfindung niihor orläutorn, ohno sio oinzuschiänkon. Es sind woitoro Zubereitungen als Dragoos, Tabletten, Lutschbonbons, Granulat, Pulvor, wäßrigo Susponsion, Sirup und dorgloichon möglich.

Claims (1)

1. Vorfahron zur Herstellung von 2-substltuiorton 3-Aminopyrrolon dor allgemeinen Formol I₁

R³R*

in der

R¹ für Wasserstoff, ein unsubstituiortes oder substituiortos Alkyl, oin unsubstituiortos oder substituiertos Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituiorton oder substituiorton Aryl- odor Hotarylrost, ein Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder Ν,Ν-disubstituiertos Aminocarbonyl odor oin Aminothiocarbonyl,

R² für Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, oin N-un-, N-mono- oder Ν,Ν-disubstituiortes Aminocirbonyl odor Aminothiocarbonyl, oinon unsubstituiorton oclor substituierten Aryl- oder Hotarylrost, eino Cyano- odor Nitrogruppo, R³ für Wasserstoff, substituiertos oder unsubstituiortos Alky!, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorton oder substituierton Aryl- oder Hotarylrost,

R'¹ gleich oder verschieden von R³ für substituiortos odor unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituiorton odor substituierten Aryl- oder Hotarylrost odor R³ und R⁴ zusammen für oino Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatomo enthalten kann, R⁵ für einen unsubstituierten odor si bstituiorton Aryl- oder Hotarylrost odor R⁵ und R⁶ zusammen für eine Alkylbrücke und R⁶ für Wassorstoff, einen Alkyl- odor Aryliost oder ein Halogen stoht, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-unsubstituiortos 3-Aminopyrrol der allgemeinen Formel II,

NR³R⁴