DD294485A5 - Verfahren zur herstellung von thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese bisher nicht bekannten Verbindungen aus leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen herzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von 3-Amino-5-alkylsulfonyl-thiophen-4-carbonitrilen mit Hydrazinen. Die erhaltenen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse. Formel I{* * Zwischenstoffe fuer die pharmazeutische Industrie; Gastrotherapeutika; biologisch wirksame Praeparate}

Description

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, zu den Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen der Formel I,

welche in der hier dargestellten Form oder als andere Tautomere vorliegen können, wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung von Mineral- oder Lewissäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Bortrif luorid durchgeführt wird, wobei die Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diamine als Salze erhalten werden, welche nach üblichen Metboden in die entsprechenden Basen überführt werden können.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung einer Hilfsbase wie z. B. Al! dlialkoholat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zweistufig durchgeführt wird, wobei in der ersten Stufe keine Hiifsstoffe verwendet werden und in der zweiten Stufe Säuren und Basen als Hiifsstoffe eingesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die intermediären Hydrazinothiophene IV,

IV

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, zwischenzeitlich isoliert werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Lösungsmittels wie z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Dioxan, Acetonitril, Essigsäure oder Wasser durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsansatz unter Rückfluß erhitzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen. Derartige Verbindungen können Bedeutung als Pharmaka, insbesondere als Gastrotherapeutika sowie als Ausgangsstoffe zur Darstellung biologisch aktiver Verbindungen erlangen.

-2- 294 485 Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diamine sind bislang unbekannt. Thieno/2,3-c/pyrazole mit anderen Substituenten in 3- und 4-Position sind nach fünf verschiedenen Methoden zugänglich.

1. Annullierung des Thiophenheterocyclus ausgehend von 4-funktionalisierten Pyrazol-3-thionen bzw. deren Disulfonen und CfRingschlußelementen wie Chloressigsäure, Nitromethan oder Phenylessigsäure.

(I.Ya.Kvitko, A.A.Taresenko,Zh. Org.Khim.7 [1971] 1253; K.J.Brown, O. Meth.-Cohn,Tetrahedron Lett.46 (1974)4069)

2. Aufbau des Thiophenheterocyclus ausgehend von in 4-Position unsubstituierten Dihydro-3-thionen und C₂-Ringschlußelementen wie z. B. Acetophenon.

(A. Maquestiau, Y. van Haverbeke, J. C. Vanovervelt, Bull. Soc. Chim. BeIg. 86 [1977] 87)

3. Angliederung des Thiophenheterocyclus durch Umsetzung von 3-Halogen-pyrazol-4-carbatdehyden mit Thioglycolsäure oder funktionalisierten Thioglycolsäurederivaten als SC-Ringschlußelement.

(I.Ya.Kvitko,T.M.Galkina.Zh. Org. Khim.5 [1969] 1498; I.Ya.Kvitko, Khim. Geterosikl. Soedin 1969,760; B.A.Porai-Koshits, I. Ya. Kvitko, E. A. Shutkova, Khim. Farm. Zh. 4 [1970] 19; Ya. N. Koshelew, I. Ya. Kvitko, C. S. Efros, Zh. Org. Khim. 8 [1972] 1750; Dong H.Kim.A.A.Santilli, US 3.649.641 [1969], ref. CA76 [1972] 140.803h; L.N.Zakharov, I.Ya.Kvitko, A.V.EI'tsov,Zh. Org. Khim. 9 [1073] 2416)

4. Annullierung des Pyrazolcyclus durch Umsetzung von Thiophenderivaten mit Diazomethan als CNN-Ringschlußelement. (L. M. Korotaeva, A. M. Moiseenkov, V.S.Bogdanov, V. P. Gul'tyai, Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1983, 2098, ref. CA 100 [1984] 51.386w; L. A. Mukahamedova, M. V.Konoplev, S. F. Machmutova, B. I. Busuikin, W. K. Chairullin, Khim. Geterosikl. Soedin 1976,1426; H. J. Backer, N.Dost, J.Knotnerus, Rac. trav. chim. 68 [1949] 237)

5. Darstellung vonThieno/2,3-c/pyrazolen durch Ringumwandlung aus anderen Heterobicyclen; photolytische Ringkontraktion von Thieno/2,3-c/diazepin.

(T.Tsuchiya, M.Enkaku, U.Sawanishi, J. Chem. Soc, Chom. Commun. 13 [1978], 568; T.Tsuchiya, M.Enkaku, U.Sawanishi, Chem. Pharm. Bull. 27 [1979] 2188; T.Tsuchiya, M. Marazumi, U. Sawanishi, Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 80-36.455 [1978], ref. CA 93[1980]132.484r)

Eine analoge Darstellung von Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen ist nicht möglich, da die entsprechenden Ausgangsverbindungen nicht bekannt sind.

Das erfindungsgemäß beanspruchte Verfahren beschreibt, ausgehend von leicht zugänglichen Thiophenderivaten und N₂-Ringschlußelementen, einen prinzipiell neuen Zugang für das Thieno/2,3-c/pyrazol-Heterosystem.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen in einfacher Weise herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Herstellung von Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen der Formel I,

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² einen CHaOOC- oder einen CjHbOOC- oder einen C₈HsCO-ReSt darstellt, aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 5-Alkylsulfonylthiophene der Formel II,

wobei R³ einen niederen Alkylrest (C₁-C₆) darstellt und R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Reaktionspartnern der Formel III,

R'-NH-NH₂ VIII

wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt werden. Hierbei werden zunächst durch Substitution der Alkylsulfonyl-Gruppe von Il 5-Hydrazino-thiophene der Formel IV,

NC —ν

I 11 ^L

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, gebildet. Diese Zwischenstoffe, weiche ggf. auch isoliert werden können, unterliegen einer Cycloadditionsreaktion zu den Finalprodukten I. Zur Erzielung dieser Cycloaddition ist die Verwendung basischer Hilfsstoffe, wie z. B. Alkalialkoholat, oder saurer Hilfsstoffe, wie z. B. Minural- oder Lewissäuren, vorteilhaft, wobei bei Verwendung saurer Hilfsstoffe die Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diamine zunächst ils Salze erhalten werden, aus denen nach üblichen Methoden dio entsprechenden Basen freigesetzt werden können. Die Umsetzungen werden unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z. B. Alkohol, Dimethylformamid, Dioxan, Acetonitril, Essigsäure oder Wasser, durchgeführt. Die bislang noch nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen Il mit R² = COOC₂H₂, COC₈H₆ und R³ = Alkyl wurden in Analogie zur bereits bekannten Darstellung von Il mit R² = COOCH₃ und R³ = Alkyl erhalten.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Verbindung I mit R¹ = CH₃ und R² = C₆H₆CO

(gemeint sind stets Gewichtsteile)

Variante A

1 Teil Il (R² = C₆H₅CO, R³ = CH₃) wird mit 10 Teilen Methanol und 0,45 Teilen Methylhydrazin (III mit R¹ = CH₃) versetzt. Man erhitzt 6 h unter Rückfluß und Rühren, läßt erkalten und versetzt mit 10 Teilen Methanol und 2 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure. Der Ansatz wird 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wird durch Zugabe von Ether Verbindung I als Hydrochloiid ausgefällt. Man erhält 0,72 Teile (60%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 269-275⁰C (Wasser) besitzt. 0,72 Teile des Hydrochlorides werden mit 10 Teilen 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und verrieben. Der Niederschlag wurde nach einstündigem Stehen abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,55 Teile (91 %) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 266-27O⁰C (Methanol) besitzt.

Variante B

1 Teil Il (R² = C₆H₅CO, R³ = CH₃) werden mit 10 Teilen Methanol und 0,45 Teilen Methylhydrazin (III mit R¹ = CH₃) versetzt. Man erhitzt 6h unter Rückfluß und Rühren, läßt abkühlen, saugt ab und wäscht mit Wasser und wenig Methanol. Man erhält 0,8 Teile (90%) des Zwischenstoffes IV (R¹ = CH₃, R² = C₆H₆CO) vom Schmelzbereich von 218-223T (Methanol). 0,8 Teile IV (R¹ = CH₃, R² = C₆H₈CO) werden mit 80 Teilen absoluten Methanol und 0,8 Teilen Natrium versetzt. Der Ansatz wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz 12h stehengelassen, der Niederschlag abgesaugt und mit verdünnter Essigsäure und wenig Methanol gewaschen. Man erhält 0,3 Toile (40%) der Verbindung I (mit R¹ = CH₃ und R² = C₆H₆CO).

Variante C

Nach Variante B hergestellte 0,8 Teile IV (R¹ = CH₃, R² = C₆H₆CO) werden in 160 Teilen konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 0,1 Teil Bortrifluoridethyletherat versetzt. Der Ansatz wird 8h bei Raumtemperatur geschüttelt und danach 12 h stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit 10 Teilen einer 10%igen Natriumcarbonat-Lösung verrieben. Der Niederschlag wird nach einstündigem Stehen abgesaugt. Man erhält 0,2 Teile (20%) der Verbindung I (mit R¹ = CH₃ und R² = C₆H₆CO).

Variante D

Nach Variante B hergestellte 0,8 Teile IV (R¹ = CH₃, R² = C₆H₆CO) werden mit 40 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und danuch 8 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 0,8 Teile (90%) der Verbindung I (mit R' = CH₃ und R² = C₆H₆CO x HCI, x H₂O) mit dem Schmelzbereich von 269-275⁰C (Wasser).

Variante E

Nach Variante B hergestellte 0,8 Teile IV (R¹ = CH₃, R² = C₆H₆CO) werden mit 15 Teilen Methanol und 0,8 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 15min bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert. Aus dem Filtrat fällt nach Zugabe von Ether Verbindung I als Hydrochlorid aus. Man erhält 0,65 Teile (70%) der Verbindung I (mit R¹ = CH₃ und R² = C₈H₆CO X HCI, X H₂O).

Beispiel 2

Verbindung I mit R¹ = H und R₂ = C₆H₆CO

(gemeint sind stets Gewichtsteile)

1 Teil Il (R² = C₆H₆CO, R³ = CH₃) wird mit 25 Teilen Methanol und 1 Teil 80%iger Hydrazinlösung (III mit R¹ = H) versetzt. Der , Ansatz wird 30min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol und Wasser gewaschen.

Man erhält 0,68 Teile (81 %) des Zwischenstoffes IV (R' = H, R² = C₆H₅CO), welcher einen Schmelzbereich von 209-215⁰C (Toluen/Aceton) hat. 0,68 Teile IV (R¹ = H, R² = C₆H₆CO) werden mit 10 Teilen Methanol und 2 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wird durch Zugabe von Ether Verbindung I als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 0,75 Teile (91 %) des Produktes (I mit R¹ = H und R² = C₈H₆CO x HCI, χ H₂O), das einen Schmelzbereich von 167-171⁰C (Wasser besitzt.

Verbindung Il (R² = C₆H₆CO, R³ = CH₃) wurde wie folgt erhalten: 1 Teil 4-Amlno-5-benzoyl-3-cyan-thiophen-2-thiol werden mit 5 Teilen Methanol und 1,2 Teilen Methyliodld versetzt, 30min intensiv geschüttelt und danach 2 h stehengelassen. Der Ansatz wird mit wonig Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 0,67 Teile (60%) der Zwischenverbindung 4-Amino-5-benzoyl-3-cyan-2-methylthio-thiophen mit dem Schmelzbereich von 140-148⁰C (Methanol), weiche mit einer Mischung von 3 Teilen konzentrierter Essigsäure und 1,5 Teilen ca, 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt wird. Der Ansatz wird 2 h bei 100⁰C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 2 h Stehen wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,64 Teile der Verbindung Il (mit R² = C₆H₆CO und R³ = Cl-I₃), weiche einen Schmelzbereich von 177-184°C (Methanol) hat.

Beispiel 3

Verbindung I mit R¹ = H und R² = COOCH₃

Variante A

1 Teil Ii (R² = COOCH₃, R³ = CH₃) werden mit 20 Teilen Methanol und 1 Teil 80%iger Hydrazinhydratlösung (III mit R¹ = H) versetzt. Man erhitzt 45min unter Rückfluß, läßt erkalten und versetzt mit 5 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend filtriert. Aus dem Fittrat wird durch Zugabe von Ether Verbindung I als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 0,3 Teile (30%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 206-208⁰C (Methanol/Wasser) uesiut.

Variante B

1 Teil Il (R² = COOCH₃, R³ = CH₃) wird mit 20 Teilen Methanol und 2 Teilen 70%iger Hydrazinhydratlösung (III mit R¹ = H) versetzt. Man erhitzt 1 h unter Rückfluß und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 0,7 Teile (89%) des Zwischenstcffos IV (Ri = H, R² = COOCH₃) vom Schmelzbereich 204-209°C (Methylglycol).

0,7TeUeIV(R' = H, R² = COOCH₃) werden mit 7 Teilen 10%iger methanolischer Schwefelsäure versetzt. Dei Ansatzwird 15min bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 0,63 Teile (72%) des Sulfates der Verbindung I (mit R¹ = H, R² = COOCH₃ x ¹/2H₂SO₄) vom Schmelzbereich ab 211⁰C Zersetzung (Ethanol).

0,63 Teile dieses Sulfates werden mit 13 Teilen 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,5 Teile (95%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 254-245°C Zersetzung (Acetonitril) besitzt.

Beispiel 4

Verbindung I mit R' = CH₃ und R² = COOCH₃

1 Teil Il (R² = COOCH₃, R³ - CH₃) wird mit 10 Teilen Methanol und 0,35 Teilen Methylhydrazin (III mit R¹ = CH₃) versetzt. Man erhitzt 6h unter Rückfluß und läßt erkalten. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Methanol und Wasser gewaschen. Man erhältO,73 Teile (84%) des Zwischenstoffes IV(mitR' = CH₃undR² = COOCH₃), der einen Schmelzbereich von 204-205°C (Methylglycol) besitzt.

0,73 Teile IV (R¹ = CH₃, R² = COOCH₃) werden mit 14 Teilen Methanol und 0,7 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt.

Nach Filtrieren wird aus dem Filtrat mit Ether Verbindung I als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 0,88 Teile (98%) des Produktes (I mit R¹ = CH₃, R² = COOCH₃ x HCI χ H₂O), das einen Schmelzbereich von 267-268⁰C (Methanol/Ether) besitzt.

Beispiel 5

Verbindung I mit R¹ = H und R² = COOCjH₆

1 Teil Il (R² = COOC₂H₆, R³ = CH₃) wird mit 5 Teilen Ethanol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter Sieden mit 1 Teil 80%iger Hydrazinhydratlösung (III mit R¹ = H) versetzt.

Danach wird der Ansatz 5 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz in Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit wenig Ethanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,78 Teile (90%) des Zwischenstoffes IV (mit R¹ = H und R² = COOC₂H₆), der einen Schmelzbereich von 210-212⁰C (Ethanol/Wasser) hat.

0,78TeNe(R¹ = H, R² = COOC₂H₆) werden mit3 Teilen absolutem Ethanol und0,8 Teilen konzentrierterenthanolischerSalzsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtrieren wird aus dem Filtrat durch Versetzen mit Ether und anschließendem 24stündigem Stehen Verbindung I als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 1 Teil (90%) des Produktes (I mit R¹ = H, R² = COOC₂H₅ x HCI, χ H₂O), das einen Schmelzbereich von 208-211⁰C (Ethanol/Ether) besitzt.

Beispiele

Verbindung I mit R¹ = CH₃ und R² = COOC₂H₆

1Teilll(R² = COOC₂H₆, R³ = CH₃) wird mit8 Teilen Ethanol und 0,4 Teilen Methylhydrazin (III mit R¹ = CH₃) versetzt und 3 hunter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Ethanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,74 Teile (80%) des Zwischenstoffes IV (mit R' = CH₃ und R² = COOC₂H₆), welcher einen Schmelzbereich von 182-186⁰C (Ethanol) hat.

0,74 Teile IV (R' = CH₃, R² = COOC₂H₆) werden mit 5 Teilen Ethanol und 0,75 Teilen konzentrierter ethanolischer Salzsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt.

Nach Zugabe von Ether wird Verbindung I als Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 0,94 Teile (98%) des Produktes (I mit R' = CH₃, R² = COOC₂H₆ x HCI, χ H₂O), das einen Schmelzbereich von 208-260°C (Methanol/Ether) besitzt.

Verbindung Il (R² = COOC₂H₆₁R³ = CH₃)wurdewiefolgterhalten:Zu12,8TeilenNatriumhydroxidin120 Teilen Ethanol werden unter Rühren 10,6 Teile Malonsäuredinitril zugegeben. Danach werden unter Rühren bei einer Temperatur von 15-20⁰C12 Teile Schwefelkohlenstoff in 150 Teilen Dioxan anteilsweise zugetropft. Man erhält nach Absaugen des Niederschlages 30 Teile des

2,2-Dicyanothendithiolats als Dinatriumsalz. Zu 12 Tollen dieser Verbindung in 100 Teilen Ethanol werden 6,13 Teile Chloressigsäureethylester |r> 3. """'!en Ethanol unter Rühren bei einer Temperatur von 0-5"C innorhalb 2h zugetropft. Anschließend wird liei Ansatz 1 h bei 0-5⁰C nachgerührt und anschließend zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält eine Lösung des 4-Amino-3cyan-5-ethoxycarbonyl-thiophen-2-thlols, welche nach Abdestillieren von 100 Teilen des Ethanols in Analogie zur Darstellung von Il (mit R² = COC₆H₆ und R³ = CH₃), nur unter Vorwendung von konzentrierter Ameisensäure und Perchlorsäuro anstelle von Essigsäure und bei 0-5⁰C anstatt bei 100⁰C, umgesetzt werden. Man erhält 4,8 Teile (53%) der Verbindung Il (mit R^J = COOC₂H₆ und R³ = CH₃), die einen Schmelzbereich von 170-177⁰C hat.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Thieno/2,3-c/pyrazol-3,4-diaminen, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Alkylsulfonylthiophene der Formel II,

NC-

Wobei R² einen CH₃OOC- oder C₂H₀OOC- oder einen C₈H₅CO-ReSt und R³ einen niederen Alkylrest (C₁-C₆) darstellt, mit Verbindungen der Formel III,

R¹-NH-NH₂ III