DD261157A1 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 6-alkylthio-5-carbomyl-3,4-dihydro-4-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 6-alkylthio-5-carbomyl-3,4-dihydro-4-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen Download PDF

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alkyl
alkylthio
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pyrrolo
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Ralf Boehm
Lutz Henkel
Reinhard Pech
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Univ Halle Wittenberg
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 6-Alkylthio-5-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der allgemeinen Formel I,worin R1 alkyl,R2 alkyl, carboxyalkyl, arylalkylbedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1H-pyrrolen der allgemeinen Formel II,worin R1 alkylbedeutet, 2-substituierte 6-Alkylthio-5-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidine der allgemeinen Formel I darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Nitrilen unter Einwirkung von trockenem HCl-Gas in einem organischen Loesungsmittel, wobei die sich im ersten Reaktionsschritt bildenden Amidine der allgemeinen Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, bei geeigneter Reaktionsfuehrung isoliert werden oder direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisieren. Die isolierten Amidine ergeben unter basischen Bedingungen die gleichen Substanzen.

Description

R1 = alkyl,
R2 = alkyl, carboxyalkyl, arylalkyl
bedeuten,
isoliert und anschließend unter basischen Bedingungen zu den Verbindungen der Formel I cyclisiert werden.
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-substituierten β-Α^νΙΐηίο-Β-οθ^θηονΙ^^-αιΙιναΓΟ-Φοχο-ΤΗ-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = alkyl,
R2 = alkyl, carboxyalkyl, arylalkyl
bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen FormeMwerden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals 2-substituierte Pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinderivate mit obigem Substitutionsmuster hergestellt.
Pyrrolo[2.3-d]pyrimidine mit anderen Substituenten in 5,6-Position sind dagegen mehrfach beschrieben. Die Darstellung erfolgt jedoch aus 2-Aminopyrrol-3-carbonsäurenitrilen mit Orthoestem
(J. Prakt. Chem. 1976,318 [4] 663-70), aus 2-Aminopyrrol-3-carbonsäureestern mit Isocyanaten (Chem. Ber. 1976,109 [9] 2983-95), aus 4-Pyrimidinylhydrazonen unter thermischen Bedingungen
(J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1974 [16] 1921-9)
und aus 2-Aminopyrrol-3-carbonsäureestern mit Amiden
(Pharmazie 1976,31 [1] 28-9).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-substituierte 6-Alkylthio-5-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darstellung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-substituierten
pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = alkyl,
R2 = alkyl, carboxyalkyl, arylalkyl
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ö-Alkylthio^-amino-S^-dicarbamoyl-i Η-pyrrole der allgemeinen
Formel II, ·
worin R1 = alkyl
bedeutet,
mit Nitrilen unter Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoffgas in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die sich im ersten Reaktionsschritt bildenden Amidine können bei geeigneter Reaktionsführung isoliert werden odercyclisieren direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die isolierten Amidine ergeben unter basischen Bedingungen die gleichen Substanzen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.
Beispiel 1 Darstellung von N-(3,4-Dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol-2-yl)-phenylacetamidin
C15H17N5O2S (331,39)
In eine Lösung von 0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 Η-pyrrol in 25 ml Benzylcyanid wird unter Rühren bei Raumtemperatur 2h trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das hierbei entstandene Amidinhydrochlorid wird abgesaugt.
Nach Lösen in Wasser wird neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 203-2050C
Ausbeute: 87%
Die weiteren nach dieser Methode erhaltenen Substanzen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1: Verbindungen Nr. gemäß Formel III R1 R2 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0C)
1 2 3 4 Nr. CH3 CH3 C2H5 C3H7 Summenformel CH2COOH CH2CH2OCH3 CH2COOH CH2COOH Molmasse 85 76 89 90 259-261 295-297 274-276 238-240
1 2 3 4 C10H13N6O4S C11H17N5O3S C11H15N5O4S C12H17N5O4S 299,30 299,35 313,35 327,36
Beispiel 2
Darstellung von 2-Benzyl-5-carbamoyl-6-methylthio-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin
C15H14N4O2S (314,37)
0,01 mol N-(3,4-Dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol-2-y!)Tphsnacetylamidin wiru in 25ml Natronlauge (4mol/l) gelöst und für 2min zum Kochen gebracht. Nach Erkalten der Lösung wird mit HCI (2mol/l) neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: 308-3100C
Ausbeute: 74%
In analoger Weise wurden des weiteren die in Tabelle 2 erfaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 2: Verbindungen gemäß Formel I Nr. R1 CH3 CH3 C2H5 C3H7 Summenformel R2 Ausbeute (%) Schmelzpunkt (°C)
1 2 3 4 Nr. C10H10N4O4S C11H14N4O3S C11H12N4O4S C12H14N4O4S CH2COOH CH2CH2OCH3 CH2COOH CH2COOH Molmasse 70 73 80 75 >360 273-275 >360 >360
1 2 3 4 282,27 282,32 296,30 310,33
Beispiel 3 Darstellung von 5-Carbamoyl-2-methyl-6-methylthio-3,4-dihydro-4-oxo-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin
C9H10N4O2S . (238,26) Durch eine Lösung von 0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 Η-pyrrol in 25ml Acetonitril wird unter Rühren bei Raumtemperatur 3h trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der hierbei entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt: >360°C
Ausbeute: 93%
In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt:
5-Carbamoyl-2-ethyl-6-methylthio-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin, C10H12N4O2S (252,30) Schmelzpunkt: 340-3410C, Ausbeute: 87% B-Carbamoyl^-methyl-e-propylthio-SAdihydro^-oxo^H-pyrrolo^.S-dJpyrimidin, C11H14N4O2S (266,32) Schmelzpunkt: 355-356°C, Ausbeute: 82%

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten
    pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
    R1 = alkyl,
    R2 = alkyl, carboxyalkyl, arylalkyl
    bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß ö-Alkylthio-^-amino-S^-dicarbamoyl-i Η-pyrrole der allgemeinen Formel II,
    worin R1 = alkyl
    bedeutet, .
    mit Nitrilen unter Einwirkung von trockenem HCI-Gas in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei entweder die Cyclisierungsprodukte der Formel I direkt erhalten werden oder die im ersten Reaktionsschritt gebildeten Amidine der.allgemeinen Formel III,
DD29914387A 1987-01-08 1987-01-08 Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 6-alkylthio-5-carbomyl-3,4-dihydro-4-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen DD261157A1 (de)

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