DD258224B3 - Verfahren zur herstellung von 3-carbethoxyamino-5-dimethylaminoacetyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepin - Google Patents

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Carbethoxyamino-S-dimethylaminoacetyl-IOJI-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin der Formel I. Diese Verbindung besitzt ausgeprägte antiarrhythmische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit und ist in der Humanmedizin bei der Therapie von Herz-Rhythmus-Störungen hochwirksam.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindung der Formel I ist erstmalig bezüglich ihrer Herstellung und bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkungen in der DD-PS 152782 beschrieben worden. Weitere Angaben zum Syntheseweg und zu den pharmakologischen Wirkungen finden sich in „Die Pharmazie", 12 (1985), 827-830.

Danach besteht eine Möglichkeit zur Herstellung von I darin, daß man zunächst S-Carbethoxyamino-IO^I.dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin der Formel Il mit Chloracetylchlorid in indifferenten organischen Lösungsmitteln wie Benzen oder Toluen zu S-Carbethoxyamino-S-chloracetyl-IOjii-dihydro-öH-dibenztb^lazepin der Formel III umsetzt.

Die isolierte Verbindung der Formel III wird einer Reinigung durch Umkristallisation mit einer benzenischen oder toluenischen Lösung von Dimethylamin umgesetzt.

Die dabei entstehende Salzsäure wird durch HCI-Acceptoren, vorzugsweise durch Verwendung von überschüssigem Dimethylamin, gebunden. In letzterem Falle ist es erforderlich, nach beendeter Reaktion von ausgefallenem Dimethylamin-Hydrochlorid abzusaugen.

Nachteile der bisher beschriebenen Lösung zur Herstellung von I liegen zunächst in der Mehrstufigkeit des Verfahrens, die zu erhöhtem Arbeitsaufwand und erhöhtem Materialeinsatz führt.

Ein weiterer Nachteil, der sich besonders hinsichtlich des Arbeits- und Gesundheitsschutzes ungünstig auswirkt, ergibt sich aus der Verwendung von gasförmigem Dimethylamin in bezenischer oder toluenischer Lösung.

Schließlich stellt die nach der bisherigen Verfahrensweise erforderliche isolierung von ill sowie dessen weitere Reinigung, vorzugsweise in Form einer oder wiederholter Umkristallisation, auf Grund beobachteter hauttoxischer Eigenschaften von III eine nicht zu vernachlässigende Gesundheitsgefährdung dar, die sich besonders bei der Herstellung größerer Mengen von Il erschwerend auf die Arbeitsbedingungen auswirkt.

Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrenszur Herstellung von I besteht darin, daß in wasserfreien Medien gearbeitet werden muß, um eine Hydrolyse von I zu S-Amino-S-dimethylaminoacetyl-IOjH-dihydro-BH-dibenzIb.flazepin der Formel IV zu vermeiden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, eine neue Verfahrensweise zur Herstellung von I zu entwickeln, die sich durch verminderten Arbeitsaufwand und Materiaieinsatz sowie durch geringere Gesundheitsgefährdung vorteilhaft von der bisher beschriebenen Arbeitsweise auszeichnet.

-2- 258 224 Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, die Herstellung von Γ in hoher Qualität rationeller, ökonomischer, umweltfreundlicher und bezüglich der Gesundheitsgefährdung sicherer zu ermöglichen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man das nach Umsetzung von 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel Il mit Chloracetylchlorid erhaltene Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne Isolierung des entstandenen S-Carbethoxyamino-S-chloracetyl-IO.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins der Formel III mit einer wäßrigen Oimethylamin-Lösung weiter umsetzt.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann der Gehalt der wäßrigen Dimethylamin-Lösung in weiten Grenzen schwanken.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht in dieser Hinsicht jedoch darin, daß die wäßrige Dimethylamin-Lösung mit einem Gehalt von 10 bis 45 Gew.-% an Dimethylamin eingesetzt wird.

Da bei der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit Dimethylamin HCI entsteht, ist es vorteilhaft, diese Umsetzung in Gegenwart von Säureacceptoren durchzuführen. Als Säureacceptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate oder tertiäre Amine. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, den Reaktionspartner Dimethylamin gleichzeitig als Säureacceptor zu verwenden, indem man dieses im Überschuß einsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels durchgeführt.

Bevorzugte indifferente organische Lösungsmittel sind bespielsweise gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzen, Toluen, Chlorbenzen oder Chloroform. Als weiteres bevorzugtes indifferentes organisches Lösungsmittel sei beispielsweise Dimethylformamid genannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches (ca. 20 bis 14O⁰C) durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß zunächst Il mit Chloracetylchlorid zu III in Gegenwart eines der oben angegebenen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperaturen bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kühlt man das Reaktionsgemisch ab, wobei in Abhängigkeit von dem jeweils angewendeten Lösungsmittel und den sich daraus ergebenden Löslichkeiten das gebildete III teilweise auch aus dem Reaktionsgemisch ausfallen kann. Das Reaktionsgemisch wird nunmehr mit wäßriger Dimethylamin-Lösung versetzt und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisches zu I umgesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt erhebliche Vorteile.

So entfällt durch die Verwendung handelsüblicher wäßriger Dimethylamin-Lösungen der arbeitserschwerende Umgang mit gasförmigem Dimethylamin und die Herstellung besonderer benzenischer oder toluenischer Lösungen von Dimethylamin.

Gleichzeitig erübrigt sich bei Anwendung wäßriger Dimethylamin-Lösungen die nach der bisherigen Verfahrensweise notwendige Abtrennung von kristallinem Dimethylamin-Hydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch.

Durch das Arbeiten in Gegenwart von Wasser erleichtert sich die Abtrennung von Dimethylamin-Hydrochlorid, wobei in der wäßrigen Lösung bzw. wäßrig-organischen Lösung nicht nur Dimethylamin-Hydrochlorid in gelöster Form verbleibt, sondern auch mögliche Nebenprodukte, die sich aus nicht vollständig mit Il umgesetztem Chloracetylchlorid und Dimethylamin bilden können. Hauptsächlich handelt es sich bei diesen Nebenprodukten um Dimethylaminoacetyldimethylamid, das als leicht wasserlöslich bekannt ist.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß durch die Anwendung eines Überschusses an Dimethylamin gleichzeitig sowohl eine möglichst vollständige Umsetzung von intermediär gebildetem und nicht isoliertem hauttoxischen III zu I, als auch eine Umsetzung von gegebenenfalls nicht verbrauchtem, als gesundheitsschädigend bekanntem Chloracetylchlorid mit Dimethylamin erreicht wird.

Die Ausbeuten an I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind hoch und übertreffen jene Ausbeuten, die unter Isolierung von III nach dem Stand der Technik erreichbar sind, ganz erheblich.

Während gemäß dem Verfahren der DD-PS 152782 III aus Il und Chloracetylchlorid in 83%iger Ausbeute und I-HCI aus III und Dimethylamin in 76%iger Ausbeute erhalten wird, woraus sich eine Ausbeute von I-HCI, bezogen auf eingesetztes II, zu 63% errechnet, liefert das erfindungsgemäße Verfahren I bezogen auf eingesetztes II, in 93-95%iger Ausbeute.

Das Arbeiten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren senkt damit den Materialeinsatz und den Arbeitsaufwand zur Herstellung von I erheblich und bringt einen deutlich verbesserten Ausnutzungsgrad der technischen Anlagen. Durch die beträchtliche Erhöhung der Ausbeute an I, bezogen auf eingesetztes II, und die Einsparung von Einsatzstoffen ist die Belastung der Umwelt durch Abprodukte wesentlich geringer.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbare Qualität von I, an deren Reinheit auf Grund der humanmedizinischen Anwendung hohe Anforderungen gestellt werden, entspricht den bestehenden Güterrichtlinien.

Gegen den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bestand ein erhebliches Vorurteil. Es ist überraschend und war nicht vorauszusehen. Insbesondere war nicht vorauszusehen, daß der Einsatz von Wasser im Lösungsmittelgemisch trotz der gegebenen Basizität eine qualitäts- und mengengerechte Herstellung von I in keiner Weise störend beeinflußt, da aus „Die Pharmazie", 12 (1985), Seiten 827-830, insbesondere Seiten 829 und 830, bekannt ist, daß sich I leicht zu IV hydrolysiert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

In einem 1-l-Dreihalskolben mit Rührerund Rückflußkühler werden 50g 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin (0,177 Mol) in 300 ml Toluen auf 75-80⁰C erwärmt und unter Rühren 22,5g Chloracetylchlorid (0,2 Mol) zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei dieser Temperatur und kocht anschließend noch 1,5 Stunden am Rückfluß. Es wird auf 5O⁰C abgekühlt, ein Volumen von 60 ml wäßriger 40%iger Dimethylamin-Lösung (0,474 Mol) zugegeben, 0,5 Stunden bei 50 °C und 4 Stunden bei 60-65⁰C gerührt. Es werden 60 ml Wasser zugegeben und mit Salzsäure auf pH 7 bis 8 gestellt. Die wäßrige Phase trennt man ab.

gibt 2,5 g Aktivkohle zur toluenischen Phase, rührt 30 Minuten bei 60°C, filtriert und kühlt ab. Nach Abkühlen auf Temperaturen unterhalb 20°Cwird noch 2 Stunden gerührt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt. Der Filterrückstand wird mit Wasser und anschließend mit Toluen gewaschen und getrocknet. Man erhält 60,8g S-Carbethoxyamino-ö-dimethylaminoacetyl-IO^I-dihydro-5 H-dibenz[b,flazepin als weiße Substanz vom F. 135-139°C. Das entspricht einer Ausbeute von 93,6% der Theorie.

Beispiel 2

In einem heiz- und kühlbaren Hängegefäß mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer werden 6,0kg 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (21,25 Mol) in 3Ol Toluen suspendiert und das Gemisch unter Rühren auf 75-80⁰C erhitzt. Innerhalb einer Stunde werden 2,7kg Chloracetylchlorid (23,9 Mol) zugetropft, und es wird noch 1 Stunde bei 75-80⁰C gerührt. Innerhalb einer Stunde wird auf 11O⁰C hochgeheizt und noch 1 Stunde am Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf 5O⁰C gibt man 7,21 einer 8,125 η Dimethylamin-Lösung (58,4 Mol) zu, heizt innerhalb von 30 Minuten auf 60-65⁰C hoch und rührt 4 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend werden 121 warmes Wasser zugegeben, und es wird 10 Minuten bei 60-65"C gerührt. Das Wasser wird abgetrennt und verworfen. Es wird noch einmal mit 181 warmen Wasser gerührt und extrahiert. Die toluenische Phase wird bei 60-65⁰C mit 0,3 kg Aktivkohle 30 Minuten gerührt, filtriert, die Aktivkohle mit Toluen gewaschen und das Filtrat abgekühlt. Nach Abkühlen auf Temperaturen unterhalb 20⁰C wird noch 2 Stunden gerührt, abgesaugt und der Filterrückstand dreimal mit je 2,41 Toluen gewaschen. Man erhält 7,4kg S-Carbethoxyamino-ö-dimethylaminoacetyl-IO.H-dihydro-BH-dibenz[b,f]azepin als weiße Substanz mit einem Schmelzpunkt von 134,5-138,5°C. Das sind 94,8% der Theorie.

-NH- COO - C₂H₅

CH

-NH- COO - C₂H₅

II

CH₂ - CH

-NH- COO - C₂H₅

CO - CH₂ - Cl

CHo - CH

- NH,

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von S-Carbethoxyamino-B-dimethylaminoacetyl-i0,11-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin der Formel I durch Umsetzung von 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydrodibenz[b,f]azepin der Formel Il mit Chloracetylchlorid und weitere Umsetzung des erhaltenen S-Carbethoxyamino-B-chloracetyl-IO,! 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins der Formel III mit Dimethylamin in Gegenwart eines Säureacceptors jeweils in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 140⁰C, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Umsetzung von 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel Il mit Chloracetylchlorid erhaltene Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne Isolierung des Reaktionsproduktes, mit einer wäßrigen Dimethylamin-Lösung weiter umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Dimethylamin-Lösung mit einem Gehalt von 10 bis 45 Gew.-% Dimethylamin eingesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferente organische Lösungsmittel gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzen, Toluen, Chlorbenzen oder Chloroform eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferentes organisches Lösungsmittel Dimethylformamid eingesetzt wird.