DD251141A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des 3 beta-acyloxy-22,25-dihydroxy-delta hoch 1-cholesterols - Google Patents

Abstract

Die Erfindung hat das Ziel, Derivate des 3b-Acyloxy-22,25-dihydroxy-D1-cholesterols der allgemeinen Formel I, in derR1: Wasserstoff oder Si R2R3R4 (R2, R3, R4Alkyl, Aryl)R6: Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyldarstellen, oekonomisch guenstig herzustellen. Die Titelverbindungen sind Zwischenprodukte fuer wichtige Wirkstoffe wie Ecdyson- und 25-Hydroxy-cholecalciferolderivate. Das Wesen der Erfindung beruht darauf, dass ein Grignardreagens der allgemeinen Formel V mit XCl, Br, J und R5Si R2R3R4 oder Li oder Mg Y (YCl, Br, J) unter so milden Bedingungen mit Steroidaldehyden der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, dass die 3-Acyloxygruppe erhalten bleibt.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ß-Acyloxy-22,25-dihydroxy-A¹-cholesterols der allgemeinen Formel I, in der R¹ Wasserstoff oder SiR²R³R⁴ (R², R³, R⁴ = Alkyl, Aryl) und R₆ Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl darstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Ecdyson- und 25-Hydroxychole-calciferolderivaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Aus der Literatur (J. Med.Chem. 28 [1985] 194) ist die Umsetzung des Aldehyds III, in dem die 3/3-Acetoxygruppe nicht allylständig und damit weniger reaktiv ist, mit S-Methyl-S-trimethylsilyloxy-butylmagnesiumchlorid bekannt. Da auch die 3/3-Acetoxygruppe reagiert, entsteht als Reaktionsprodukt das Triol IV.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist, Derivate des 3_/8-Acyloxy-22,25-dihydroxy-A¹-cholesterols ökonomisch günstig unter Erhalt der 3/3-Acyloxyfunktion aus gut zugänglichen Steroidaldehyden herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch leicht realisierbares und ökonomisch günstiges Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe Derivate des 3ß-Acyloxy-22,25-dihydroxy-A¹-cholesterols der allgemeinen Formel I aus gut zugänglichen Steroidaldehyden der allgemeinen Formel Il hergestellt werden können.

Es wurde gefunden, daß Derivate des 3/3-Acyloxy-22,25-dihydroxy-A¹-cholesterols der allgemeinen Formel I, in der R⁶ Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl und R¹ Wasserstoff oder SiR²R³R⁴ (R², R³, R⁴ = Alkyl, Aryl) darstellen, dadurch hergestellt werden können, daß man ein Grignardreagens der allgemeinen Formel V, in der X Chlor, Brom oder Jod ist und R⁵ MgY (Y = Chor, Brom oder Jod), Lithium oder SiR²R³R⁴ bedeutet, in aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -3O⁰C bis Raumtemperatur mit einem Steroidaldehyd der allgemeinen Formel Il in der R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt und den Überschuß an Grignardreagens nach erfolgter Umsetzung unter Neutralisation zerstört.

Als aprotische Lösungsmittel werden THF oder Gemische aus THF und Diethylether bevorzugt. Vorzugsweise werden Grignardreagenzien der allgemeinen Formel V mit X = Cl und R⁵= MgY (Y = Chlor, Brom oder Jod) oder R⁶ = Si(CH₃I₃ in THF und Temperaturen von -20 bis 0⁰C angewendet. Das Grignard reagens wird, bezogen auf das Steroid der allgemeinen Formel II, im Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel I ist nach überraschend kurzer Zeit (10 Minuten) beendet, die Isolierung des Produkts gelingt in guten Ausbeuten.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne das Verfahren in irgendeiner weise einzuschränken.

Ausführungsbeispiel

3/3-Acetoxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien-22-ol

Unter Feuchtigkeitsausschluß und schwachem Argondruck werden 500mg (20S)-3j8-Acetoxy-1,5-pregnadien-20-carboldehyd in 14ml THF gelöst und auf -5°C gekühlt. Zur gerührten Lösung werden in 5 Minuten 12,8ml einer aus 255mg Magnesiumspänen, 16ml THF und 1,33g S-Methyl-S-trimethylsilyloxy-butylchlorid zubereiteten Grignardlösung getropft. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 50ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit insgesamt 150 ml Benzen, wäscht mit Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft am Vakuumrotationsverdampfer ein und trennt an der Ölpumpe weitgehend von flüchtigen aliphatischen Rückständen ab. Der kristalline Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 556mg 3/S-Acetoxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien-22-ol; F.: 139 bis 142°C ; [a]§° (c = 1, CHCL₃) + 12°;

NMR (CDCL₃, lOOMhz): 0,12(9H,s,Si(CH₃)₃), 0,71 (3H,s,18-H), 0,92(3H,d,J = 6,5Hz, 21-H), 1,10(3H,s,19-H), 1,24(6H,s,26- und 27-H), 2,06(3H,s,CH₃CO), 3,63(1 H,m,22-H), 5,25 (1 H,m,3a-H), 5,43(1 H,m,6-H), 5,66(2H,q,AB-Teil, 1- und 2-H).

-Ι Ή

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3/3-Acyloxy-22,25-dihydroxy-Ĺ-cholesterols der allgemeinen Formel I, in der

R¹: Wasserstoff oder SiR²R³R⁴ (R², R³, R⁴ = Alkyl, Aryl)

R⁶: Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl

darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Grignardreagens der allgemeinen Formel V, in

X: Cl, Br, J

R⁵: Mg Y (Y = Cl, Br, J), Li oder Si R²R³R⁴

bedeuten, in aprotischen organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -30°C bis Raumtemperatur mit einem Steroidaldehyd der allgemeinen Formel II, in der R⁶ die obengenannte

Bedeutung besitzt, reagieren läßt und den Überschuß an Grignardverbindung nach erfolgter Umsetzung unter Neutralisation zerstört.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel bevorzugt THF oder Gemische aus THF und Diethylether verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignardreagens bevorzugt die Verbindung V mit X = Cl und R⁵ = Mg Y (Y = Cl, Br, J) oder Si(CH₃)₃ einsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung vorzugsweise bei -20°C bis O⁰C durchführt.