DE4120124B4

DE4120124B4 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cholesterols und seiner Homologen

Info

Publication number: DE4120124B4
Application number: DE19914120124
Authority: DE
Inventors: Peter Dr. Droescher; Sebastian Voigt; Monika Rau
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1991-06-19
Filing date: 1991-06-19
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2011-06-20
Also published as: DE4120124A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cholesterols und seiner Homologen der allgemeinen Formel I

in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können

wobei
R' : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³ bis R⁵: Alkyl, Aryl), H
R² : R', Acyl
R⁰ : OR², H
n : ganze Zahl von 1 bis 4
m : 0 oder ganze Zahl von 1 bis 3
Z : O, 2 Wasserstoffatome
darstellen und das Symbol ... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit in absolutiertem Tetrahydrofuran aus Magnesiumpulver und stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Anthracens über Magnesium-Anthracen hochreaktives Magnesium gebildet, das Gemisch bei gewöhnlichen Temperaturen mit ca. einem Äquivalent eines geschützten Halogenalkohols der allgemeine Formel II

in der X : Cl, Br oder J, R : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³ bis R⁵ : Alkyl, Aryl), n...

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cholesterols und seiner Homologen der allgemeinen Formel 1 aus geschützten Halogenalkoholen der allgemeinen Formel II durch deren Umsetzung mit hochreaktivem Magnesium zu Metallorganylen der allgemeinen Formel III und deren Umsetzung mit einem geeigneten elektrophilen Steroid der allgemeinen Formel IV im Eintopfverfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen, die strukturell mit Vitamin D verwandt sind, jedoch ein anderes Wirkungsspektrum besitzen, insbesondere auch hinsichtlich der Dissoziation von Wirkungen auf den Calciumstoffwechsel und die Zellproliferation bzw. Zelldifferenzierung.
Grignardverbindungen der Struktur III werden nach verschiedenen Autoren aus Magnesiumspänen und dem entsprechenden geschützten, als relativ unreaktiv geltenden Halogenalkohol II durch längere Erhitzung am Rückfluß in einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran) hergestellt ( US 4,230,626 , EP 78 704 , WO 89/10351). Zumindest für die wenig reaktiven Halogenide II bei n = 1 und X = Cl, ist die Durchführung der Umsetzung nur unter bzw. nach Aktivierung der Magnesiumspäne möglich. Beschrieben werden die saure Vorbehandlung der Magnesiumspäne und die Aktivierung mit Jodkristallen, Methyljodid, Methylmagnesiumjodid und Dibromethan ( US 4,230,626 , EP 78 704 ).
In jüngerer Zeit wurde der Einsatz hochreaktiven, aus Magnesium-Anthracen hergestellten Magnesiums zur Gewinnung von Grignardreagenzien unter milden Bedingungen angewendet (Tetrah.Lett.25 (1984) 3305, Oppolzer et al.; J. Chem. Soc. 1984, 1702, Raston et al.; Chem. Ber.123 (1990), 1507 und 1517, Bogdanovic et al.). Da Magnesium-Anthracen mit primären und sekundären Halogeniden nach Bogdanovic in Tetrahydrofuran nur Spaltprodukte des Tetrahydrofurans und Subtitutionsprodukte des Anthracens, jedoch keine Grignardverbindungen ergibt, wurde Magnesium-Anthracen isoliert und der Komplex nach Aufnahme in einem unpolaren Lösungsmittel (Toluol, Heptan) durch Erhitzen in aktives Magnesium und Anthracen gespalten. Unter vielen Beispielen wird auch die Umsetzung des der Struktur II nahestehenden Halogenids V unter sehr milden Bedingungen zur Grignardverbindung VI beschrieben (Chem.Ber.123 1990, 1507 und 1517, Bogdanovic et al.).
Eine Ausnahme bilden Allyl-, Benzyl- und Propargylhalogenide, die direkt mit dem in Tetrahydrofuran gebildeten Magnesium-Anthracen Grignardverbindungen ergeben (Oppolzer et al., Raston et al., Bogdanovic et al., s.o.).
Die Umsetzung von Steroiden IV mit der Grignardverbindung III (für R = SiMe₃, X = Cl, n = 1, m = 0) ist in den Patentschriften DD 268 956 und DD 251 140 beschrieben. Dabei werden 8 – 11 Äquivalente des geschützten Halogenalkohols II, bezogen auf das Steroid IV, eingesetzt. Da die mehrstufigen Synthesen der geschützten Halogenalkohole kostenintensiv und aufwendig sind, besteht ein objektives Interesse an der Senkung des verwendeten Überschusses. Die Optimierung der erwähnten Verfahren ermöglicht eine Reduzierung der Menge an II, jedoch für die vollständige Umsetzung des Steroids nicht unter 4 Äquivalente.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Grignardverbindungen vom Typ III unter schonenden und einfachen Bedingungen aus den relativ unreaktiven Halogeniden II herzustellen und sie in einem Eintopfverfahren mit einem nahe an der äquivalenten Menge liegenden Maximum des Steroids IV zu den Titelverbindungen I umzusetzen.
Der Erfindung liegt die überraschende Tatsache zugrunde, dass sich – sowohl unter stöchiometrischen als auch unter katalytischen Bedingungen – in THF gebildetes Magnesium-Anthracen ohne Isolierung, ohne Zusatz eines unpolaren Lösungsmittels und ohne äußere Erwärmung oder Ultraschalleinwirkung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel II glatt zur Grignardverbindung III umsetzt. Die so gebildete Grignardverbindung kann überra schenderweise mit dem Steroid IV in nahezu stöchiometrischem Verhältnis und hoher Ausbeute zu dem Produkt I umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cholesterols und seiner Homologen der allgemeinen Formel I
in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können
wobei
R' : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³ bis R⁵: Alkyl, Aryl), H
R² : R', Acyl
R⁰ : OR², H
n : ganze Zahl von 1 bis 4
m : 0 oder ganze Zahl von 1 bis 3
Z : O, 2 Wasserstoffatome
darstellen und das Symbol ... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit in absolutiertem Tetrahydrofuran aus Magnesiumpulver und stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Anthracens über Magnesium-Anthracen hochre aktives Magnesium gebildet, das Gemisch bei gewöhnlichen Temperaturen mit ca. einem Äquivalent eines geschützten Halogenalkohols der allgemeinen Formel II
in der X : Cl, Br oder J, R : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³bis R⁵ : Alkyl, Aryl), n und m : die oben angegebene Bedeutung haben, versetzt, das die in einer bis mehreren Stunden gebildete Grignardverbindung der allgemeinen Formel III
in der X, R, n und m die oben angegebene Bedeutung haben, enthaltende Raktionsgemisch auf Temperaturen von 0°C bis – 78°C abgekühlt und in beliebiger Reihenfolge mit einer geeigneten Kupfer-I-Ionenquelle und mit einem elektrophilem Steroid der allgemeine Formel IV
in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und R¹ : Cl, Br, J oder OSO₂R⁶ (R⁶ : Alkyl, Aryl, Aralkyl) und Z die vorgenannte Bedeutung besitzt, dessen Menge einem Verhältnis von 1,25 bis 2 Äquivalenten des geschützten Halogenalkohols II pro reaktive Gruppe des Steroids IV entspricht, in gelöster oder fester Form versetzt, die Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur abgewartet und nach erfolgter Umsetzung der Ansatz hydrolytisch aufgearbeitet und das Produkt der allgemeinen Formel I, in an sich üblicher Weise durch Extraktion isoliert wird.
Bevorzugte Kupfer-I-Ionenquellen sind Kupfer-I-Iodid, Kupfer-I-bromid-Dimethylsulfid oder Dilithiumtetrachlorocuprat. Die Kupferverbindungen werden fest oder in Lösung in katalytischer bis stöchiometrischer Menge zugesetzt.
Vorzugsweise werden die der allgemeinen Formel I zugrunde liegenden Halogenalkohole als Trimethylsilylether geschützt, wobei X Cl bedeutet.
Wird ein Steroid der allgemeinen Formel IV, in der Z : 2 Wasserstoffatome bedeutet, eingesetzt, stellt R¹ vorzugsweise einen p-Toluolsulfonyloxyrest dar.
Wird ein Steroid der allgemeinen Formel IV, in der Z : O darstellt, eingesetzt, ist R¹ vorzugsweise Cl.
Bevorzugt wird die Umsetzung mit einem Steroid der allgemeinen Formel IV bei Reaktionstemperaturen von -30°C durchgeführt.
Die Vorteile der Erfindung sind darin zu sehen, dass es gelungen ist, Grignardverbindungen vom Typ III unter schonenden und einfachen Bedingungen aus den relativ unreaktiven Halogenalkoholen II herzustellen und sie in einem Eintopfverfahren in ökonomisch günstiger Weise mit einem Steroid der allgemeinen Formel IV in nahezu stöchiometrischem Verhältnis zu den Titelverbindungen I umzusetzen.
Beispiel 1
3β-tert.-Butyldimethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien.
In einer trockenen Apparatur werden unter schwachem Argondruck in 100 ml absolutiertem Tetrahydrofuran 0,76 g Magnesiumpulver suspendiert und 6 mg Anthracen gelöst. Unter Rühren setzt man bei Raumtemperatur 0,3 ml Methyljodid zu. Nach kurzer Induktionsperiode setzt die Bildung des Magnesium-Anthracens ein, verbunden mit einem allmählichen Tamperaturanstieg von ca. 25 auf 35°C. Die Temperatur dar grau-gelblichen Suspension erreicht nach weiterem, ca. zweistündigen Rühren wieder Raumtemperatur. Der Ansatz wirid noch ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Herstellung der Grignardverbindung werden 5,1 ml 3-Methyl-3-trimethylsilyloxy-butylchlorid langsam zur gerührten Suspension getropft. Die sofort einsetzende Reaktion führt zu einem Temperaturanstieg bis auf ca. 40°C. Nach 1,5 Stunden ist die Umsetzung beendet, Die Suspension wird auf – 10°C gekühlt und mit 8,0 g (20S)-20-Tosyloxymethyl-3β-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien, gelöst in 30 ml absolutiertem THF, so versetzt, daß die Temperatur 0°C nicht überschreitet. Nach dem Zufügen von 200 mg Kupfer-I-bromid. Dimethylsulfid wird das Kühlbad entfernt. Die Temperatur erreicht nach ca. 1 Stunde Raumtemperatur. Nach einer weiteren Stunde ist die Reaktion beendet.
Der Ansatz wird langsam in 300 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit der aus der Nachextraktion der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid gewonnenen organischen Phase vereinigt. Nach Neutralwaschen, Trocknen über Magnesiumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Kristalisation aus Aceton erhält man 6,89 g 3β-tert.-Butyldimethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien als weiße kristalline Substanz.
Fp.: 140 – 42°C
α 20 / D (c = 1, Chloroform): + 25°
Beispiel 2
3β-terL.-Butyldimethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-5,7-cholestadien
Nach Beispiel 1 wird aus 150 mg Magnesiumpulver, 2 mg Anthracen, 20 ml absolutiertem Tetrahydrofuran, 0,1 ml Methyljodid und 1,0 ml 3-Methyl-3-trimethylsilyloxy-butylchlorid die Grignardverbindung hergestellt. Umsetzung mit 1,5 g (20S)-20-Tosyloxyrnethyl-3β-tert.-butyldimethylsilyloxy-5,7-pregnadien und Isolierung wie im Beispiel 1 beschrieben ergibt 1120 mg 3β-tert.-Butyldimethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-5,7-chnlestadien als weiße kristalline Substanz.
Fp.: 113 – 23°C
NMR (CDCl₃, δ): 0,09(s,6H,Si(CN₃)₂; 0,12(s,9H,Si(CH₃)₃; 0,60(s,3H,18-H); 0,93(s,9H,C₄H₉); 0,94 (s,3H,19-H); 1,24(s,6H,26-und 27-H); 3,55 (m, 1H, 3α-H); 5,38 und 5,50 (2m, 2H, 6- und 7-H)
Beispiel 3
3,25-Dihydroxy-1,5-cholestadien
Nach Beispiel 1 verfährt man mit 1,52 g Magnesiumpulver, 12 mg Anthracen, 100 ml Tetrahydrofuran, 0,6 ml Methyljodid und 10, 2 ml 3-Methyl-3-trimethylsilyloxy-butylchlorid, wie beschrieben.
Nach dem Kühlen auf – 20°C wird die gerührte Suspension mit 10,0 g (20S)-20-Tosyloxymethyl-1,5-pregnadien-3β-ol als Feststoff und anschließend mit 250 mg Kupfer-I-brornid. Dimethylsulfid versetzt. Nach Erwärmenlassen auf Raumtemperatur, Einbringen in 300 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung, Phasentrennung, Eindampfen der organischen Phase im Vakuum, Nachextraktion mit Methylenchlorid, Vereinigen des Destillationsrückstands und der Methylenchloridphase, Neutralwaschen, Rühren der Lösung über ca. 2 Stunden mit 10 ml 6 N Salzsäure, Phasentrennung, Neutralwaschen, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man einen Rückstand, der nach Kristallisation aus Aceton 6,82 g 3,25-Dihydroxy-1,5-cholestadien als weiße kristalline Substanz ergibt.
Fp.: 150 – 53°C
α 20 / D (c = 1, Chloroform): – 5°
Beispiel 4
3,25-Dihydroxy-5-cholesten
5,8 g (20S)-20-Tosyloxymethyl-5-pregnen-3β-ol werden analog dem Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält 4,28 g 3, 25-Dihydroxy-5-cholesten als weiße kristalline Substanz.
Fp.: 172 – 76°C
α 20 / D (c = 1, Chloroform) : – 32,5°
Beispiel 5
3β,25-Dihydroxy-24-homo-1,5-cholestadien
Aus 5,0 g (20S)-20-Tosyloxymethyl-1,5-pregnadien-3β-ol und 5,3 g 4-Methyl-4-trimethylsilyloxy-pentylchlorid erhält man nach der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise 3,01 g 3β,25-Dihydroxy-24-homo-1,5-cholestadien als weiße kristalline Substanz.
Fp.: 163 – 66°C
MS:
414 (M⁺)
Beispiel 6
3β-tert.-Butyldimethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien-22-on
Nach Beispiel 1 wird aus 460 mg Magnesiumpulver, 4 mg Anthracen, 30 ml absolutiertem Tetrahydrofuran, 0,2 ml Methyljodid und 3,0 g 3-Methyl-3-trimethylsilyloxy-butylchlorid die Grignardverbindung hergestellt. Man kühlt auf – 55°C und tropft nacheinander 58 ml einer frich hergestellten 0,1 M Dilithiumtetrachlorocupratlösung in Tetrahydrofuran sowie 2,5 g (20S)-20-Chlorucarbonyl-3β-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, zu. Nach einer Stunde läßt man auf – 20°C erwärmen und gießt das Gemisch in 300 ml einer kalten wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung. Nach Phasentrennung, Extraktion mit Toluol, Vereinigen der organischen Phasen, Neutraltwaschen, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrierten, Eindampfen im Vakuum und Kristallisation aus Aceton erhält man 2,64 g 3β-tert.-Butylmethylsilyloxy-25-trimethylsilyloxy-1,5-cholestadien-22-on in Form weißer blättchenfürmiger Kristalle.
Fp.: 141 – 46°C
α 20 / D (c = 1, Chloroform) : -5°

Claims

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cholesterols und seiner Homologen der allgemeinen Formel I
in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können
wobei R' : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³ bis R⁵: Alkyl, Aryl), H R² : R', Acyl R⁰ : OR², H n : ganze Zahl von 1 bis 4 m : 0 oder ganze Zahl von 1 bis 3 Z : O, 2 Wasserstoffatome darstellen und das Symbol ... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit in absolutiertem Tetrahydrofuran aus Magnesiumpulver und stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Anthracens über Magnesium-Anthracen hochreaktives Magnesium gebildet, das Gemisch bei gewöhnlichen Temperaturen mit ca. einem Äquivalent eines geschützten Halogenalkohols der allgemeine Formel II
in der X : Cl, Br oder J, R : Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵ (R³ bis R⁵ : Alkyl, Aryl), n und m : die oben angegebene Bedeutung haben, versetzt, das die in einer bis mehreren Stunden gebildete Grignardverbindung der allgemeinen Formel III
in der X, R, n und m die oben angegebene Bedeutung haben, enthaltende Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 0°C bis – 78°C abgekühlt und in beliebiger Reihenfolge mit einer geeigneten Kupfer-I-Ionenquelle und mit einem elektrophilen Steroid der allgemeine Formel IV
in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und R¹ : Cl, Br, J oder OSO₂R⁶ (R⁶ : Alkyl, Aryl, Aralkyl) und Z : die vorgenannte Bedeutung besitzt, dessen Menge einem Verhältnis von 1,25 bis 2 Äquivalenten des geschützten Halogenalkohols II pro reaktive Gruppe des Steroids IV entspricht, in gelöster oder fester Form versetzt, die Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur abgewartet und nach erfolgter Umsetzung der Ansatz hydrolytisch aufgearbeitet und das Produkt der allgemeinen Formel I, in an sich üblicher Weise durch Extraktion isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kupfer-I-Ionenquelle vorzugsweise Kupfer-I-Iodid, Kupfer-I-bromid-Dimethylsulfid oder Dilithiumtetrachlorocuprat in katalytischen bis stöchiometrischer Mengen verwendet.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die der allgemeinen Formel II zugrunde liegenden Halogenalkohole vorzugsweise als Trimethylsylulether geschützt sind und X Cl bedeutet.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle des Einsetzens eines Steroids der allgemeinen Formel IV, in der Z 2 Wasserstoffatome bedeutet, R¹ vorzugsweise einen p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle des Einsetzens eines Steroids der allgemeinen Formel IV, in der Z O darstellt, R¹ bevorzugt Cl ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 biss, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einem Steroid der allgemeinen Formel IV vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von -30°C durchgeführt wird.