DD268956A1 - Verfahren zur herstellung von cholesterolderivaten mit einer sauerstoffunktion am c-25 - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholesterolderivaten mit einer Sauerstoffunktion am C-25 der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen koennen und in denenR0: Wasserstoff oder OR2R1: Wasserstoff, SiR3R4R5 (R3, R4, R5Alkyl, Aryl)R2: die unter R1 angegebenen funktionellen Gruppen oder Acyldarstellen, wobei der Steroidmolekuel zusaetzliche Doppelbindungen enthalten kann. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Grignardreagens der allgemeinen Formel VIII in derX: Cl, Br, IR8: R1, Mg Xdarstellen, mit der Loesung eines Steroids der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen koennen und in denenR6: Br, I oder OSO2R7 (R7 Alkyl, Aryl, Alkylaryl)ist, in einem Loesungsmittel in Gegenwart eines Cu(I)- oder Cu(II)-salzes oder einer ihrer Komplexe mit Lithiumsalzen reagieren laesst.

Description

22-Hyriroxygruppe zwei Schritte, wobei in der Regel als Nebenprodukt in der Größenordnung von 10% wiederum 22,23-ungesättigtes Steroid anfällt. Allen oben erwähnten Verfahren, die über 22,23-ungesättigte Steroide führen, ist gemeinsam, daß die Entfernung dieser Doppelbindung bei Anwesenheit weiterer, leicht hydrierbarer Doppelbindungen im Grundgerür*. nur mit speziellen Reagenzien selektiv durchführbar ist.

Es sind keine Verfahren bekannt, welche die Überführung von Verbindungen Formeln III bis VII in Verbindungen der ailgemeinen Formel I in einem Schritt gestatten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist Cholesterolderivate mit einer Sauerstoffunktion am C-25 der allgemeinen Formel i ökonomisch günstig aus gut zugänglichen Steroiden herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch leicht realisierbares und ökonomisch günstiges Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, ausgehend von gut zugänglichen Steroiden der allgemeinen Formel II, Cholesterinderivate mit einer Sauerstoffunktion am C-25 herzustellen.

Es wurdo gefunden, daß Cholesterolderivate mit einer Sauerstoffunktion am C-25 der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und in denen

R⁰: Wasserstoff oder OR²

R¹: Wasserstoff, Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁶ (R³, R⁴, R⁶ = Alkyl, Aryl) t> R²: die unter R¹ angegebenen funktioneilen Gruppen oder Acyl

darstellen, wobei das Steroidmolekül zusätzliche Doppelbindungen in 7-Stellung und für R° = H auch in 1-Stellung enthalten kann, dadurch hergestellt werden, daß man ein die spätere 25-Sauerstoffunktion bereits enthaltendes Grignardreagens der allgemeinen Formel VIII in der

X: Cl, Br, I R⁸: R¹, Mg X

. darstellen, bei tiefen Temperaturen bis Raumtemperatur mit der Lösung eines Steroids der allgemeinen Forme! II, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und in denan

R*: Br, I oder OSO₂R⁷ (R⁷ = Alkyl. Aryl, Alkylaryl)

ist, in Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Diethy lether oder anderen organischen Lösungsmitteln ir Gegenwart eines Cu(I)- oaer Cu(ll)-salzes oder einer ihrer Komplexe mit Lithiumsalzen, wie Lithiumbromid oder Lithiumchloric. .eagieren läßt. Vorzugsweise werden Grignardreagenzien der allgemeinen Formel VIII mit X = Br oder Cl und R = Si(CH₃J₃ in THF verwendet. Geeignete Kupferkatalysatoren sind Cu(I)^- und Cu(ll)-Salze, sowie deren Komplexe mit Li-Salzen, insbesondere Dilithiumtetrachlorccuprat, Li₂CuCI₄, die, bezogen auf das Grignardreagens in Anteilen von 1 bis 10Mol%, eingesetzt werden. Das Grignardreagens wird, bezogen auf das Steroid der allgemeinen Formel II, im Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung wird erfindungsgemäß be! -78°C bei Raumtemperatur, bevorzugt bei -1O⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. ohne das Verfahren in irgendeiner Weise einzuschränken.

Ausführungsbeispiel Sß-tert.-Butyldimethylsilyloxy^S-trimethylsilyloxy-cholesta-I.S-dien: In einer trockenen Apparatur legt man unter Argondruck 38ml einer aus 650 mg Mg, 37 ml trockenem THF und 3,11 g 2-Methyl-2-

trimethylsilyloxy-4-chlorbutan frisch zubereiteten. Grignardlösung vor und kühlt auf O⁰C. Dann wird tropfenweise mit 2ml einerfrisch aus 48mg trockenem Lithiumchlorid, 77,6mg trockenem Kupfer(ll)chlorid und 5,6ml THFzLbareiteten

Dilithiumtetrachlorocupratlösung versetzt. Nach 10 Minuten gibt man innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 810mg 3ß-tert.- Butyl-dimethylsilyloxy-22-tosyloxy-23,24-bisnorchola-1,5-dien in 11 ml THF zu, rührt 2 Stunden bei O⁰C und läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, filtriert, mit ges. NH₄CI-Lösung auf etwa 240 ml

aufgefüllt; nach Phasentrennung, Nachextraktion der wäßrigen Phase mit Benzen, Neutralwaschen, Trocknen mit Na₂SO₄,

Filtrieren und Einengen am Vakuumrotationsverdampfer erhält man eine leicht gelbliche kristalline Substanz. Der Rückstand

wird mit 15ml Aceton versetzt und die Suspension zum dicken Kristallbrei eingeengt. Man saugt dann kalt ab, wäscht mit wenigkaltem Aceton und erhält 740mg Sß-tert.-Butyldimethylsilyloxy^S-trimethylsilyloxy-chole.Ma-I.S-dien (weiße, blätterförmigeKristalle).

Fp. 142 bis i44^eC, |a)g° (c = 1, CHCI₃) +25,5°, NMR (100MHz, COCI₃):0,69ppm (s,3H-18H), 0,91 (s,9H-tert.C₄H₉), 1,08 (s,3H-19-H), 1,20 (s,6H-26- und 27-H), 4,21 (m,1 H-3a-H),

5,36 (m,1 H-6-K), 5,58 (q,2 H-AB-TeM 1· und 2-H).

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Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Cholesterolderivaten mit einer Sauerstoffunktion am C-25 der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und in denen

R⁰: Wasserstoff oder OR²

R¹: Wasserstoff, Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl, SiR³R⁴R⁵IR³, R⁴, R⁵ = Alkyl, Aryl)

R²: die unter R¹ angegebenen funktionellen Gruppen oder Acyl

darsteilen, wobei das Steroidmolekül zusätzliche Doppelbindungen in 7-Stellung und für R⁰ = H auch in 1-Stellung enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein die spätere 25-Sauerstoffunktion bereits enthaltendes Grignardreagens der allgemeinen Formel VIII, in der

X: Cl, Br, I
R⁸: R¹, Mg X

darstellen, bei tiefen Temperaturen bis Raumtemperatur mit der Lösung eines Steroids der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A/B die Teilstrukturen a und b besitzen können und in denen

R^e: Br, I oder OSO₂R⁷(R⁷ = Alkyl, Aryl, Alkylaryl)

ist, in Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Diethylether oder anderen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Cu(I)- oder Cu(ll)-salzes oder einer ihrer Komplexe mit Lithiumsalzen, wie Lithiumbromid oder Lithiumchlorid, reagieren läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignardreagens bevorzugt die Verbindungen Viii mit R⁸ = SiMe₃ und X = Br oder Cl einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung vorzugsweise bei -10⁰C bis Raumtemperatur durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kupfersalz Cu(I)-Halogenide oder Dilithiumtetrachlorocuprat (Li₂CuCI₄) verwendet.

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholesterolderivaten mit einer Sauerstoffunktion am C-25 der allgemeinen Formel I (Formelschema), in der R° Wasserstoff oder OR², R¹ Wasserstoff, Alkyl, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl oder SiR³R⁴R⁵ (R³, R⁴, R⁶ = Alkyl, Aryl) sind, R² die unter R¹ angegebenen funktionellen Gruppen oder Acyl darstellt und das Steroidgrundgerüst zusätzliche Doppelbindungen In 7-Stellung und für R⁰ = H auch in 1-Stellung enthalten kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von 2S-Hydroxycho>ecalciferol und dessen Derivaten, die ceit einiger Zeit besonderes Interesse der pharmazeutischen Industrie beanspruchen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Es sind Verfahren beschrieben, die den Aufbau von Steroidseitenketten beinhalten, welche ähnlich mit denen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, durch Anfügen eines C₆-Bausteins an Steroide der Formeln III bis VII. Da durch weitere Syntheseschritte die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Seitenketten erhalten werden können, sollten diese Verfahren bei der Beschreibung des technischen Standes erwähnt werden.

So werden die Verbindungen III und IV (R* = OSOaC(H₄CH₃) mit einem halogenfreien Lithiumacetylidderivat unter relativ drastischen Bedingungen zu III A bzw. IVA umgesetzt, deren Dreifachbindungen in einem zusätzlichen, nicht vollständig einheitlich verlaufenden Hydrierungsschritt entfernt werden müssen. Nach einer anderen Variante werden die gleichen Substanzen mit dem Lithiumsalz des Sulfons IX zum 23·Phonylsulfony!steroid IHC bzw. IVB umgesotzt. Um zur gewünschten , Seitenkettenstruktur zu gelangen, muß die Phenylsulfonylgruppe in einem zweiten Syntheseschritt reduktiv mit Natriumamalgam entfernt werden (Helvetica Chim. Acta 57 [1974] 764,65 [1982] 1499). Ein weiteres Verfahren beinhaltet die Umsetzung von III (R³ = I) nach Wittig zum Produkt III B, dessen 22,23-Doppelbindung durch einen Hydrierungsschritt entfernt werden muß (Helvetica Chim. Acta 64 (19C1 ] Λ! 5). Die gewünschte Cholesterolseitenkette mit Sauerstoffunktion am C-25 kann auch aus Al dehyden durch Wittig- (Formeln V, Vl, VII) oder ürignardreaktion (Formel V) mit geeigneten C₆-Bausteinen erhalten werden (Helvetica Chim. Acta 65 [1982] 1499,64 [1981] 915, Ger. Offen. 2601523,2730529). Während die bei den Wittigreaktionen entstehende 22,23-Doppelbindung in einem Schritt durch Hydrierung entfernt werden kann, erfordert die Beseitigung der bei den Grignardumsetzungen entstehenden