DD250537A1 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten 5 beta, 6 beta-epoxy-1,2-dehydrosteroiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 5b,6b-Epoxy-1,2-dehydrosteroiden der allgemeinen Formel II, in der R1 einen Acylrest, einen Alkylrest oder eine Trialkylsilylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R3 eine Hydroxyl-, Ester- oder Ethylenketalgruppe, einen Bisnorcholansaeurerest, die Cholestan- oder eine geschuetzte Dihydroxyacetonseitenkette bedeuten. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen dar. Als Ausgangsprodukte werden 3-substituierte 1,5-Diensteroide der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, verwendet. Die erfindungsgemaessen neuen Verbindungen erhaelt man durch Umsetzung mit organischen Persaeuren in Gegenwart eines inerten organischen Loesungsmittels.

Description

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 .

Sß-Acetyloxy-Sß^ß-epoxy-cholest-i-en

In 104ml Chloroform werden unter Rühren 3,0g (7,03m Mol) Sß-Acetyloxy-cholesta-i^-dien gelöst und die resultierende Lösung im Kühlbad auf 0⁰C abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren bei 0°C innerhalb von 60 Minuten eine Lösung, bestehend aus 1,66g (9,61 m Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 112ml Chloroform. Nach weiterem Rühren für 5 Stunden bei O⁰C wird die Reaktionslösung dreimal mit je 250ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen, die abgetrennte organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,48g Sß-Acetyloxy-Sß^ß-epoxy-cholesM-en.

Schmelzpunkt: 85 bis 92°; Omax (cm"¹, CHCI₃): 1040,1270,1735;

[a]g°:+37°(c = 1; CHCI₃);

NMR (δ; ppm; CDCI₃): 0,66 (3H, S, 18-H), 1,08 (3H, S, 19-H), 2,06 (3H, S,-COOCH₃), 3,06 (1 H, S, breit, 6-H), 5,37 (1 H, m, 3a-H), 5,50 (1 H, d, J = 10Hz, 1-H), 5,84(1 H, dd,J = 10 und 2Hz, 2-H)

Beispiel 2

SßBenzoyloxy-SjS.eß-epoxy-cholest-i-en

2,0g 3/3Hydroxy-cholesta-1,5-dien werden in 10ml trockenem Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad tropft man dazu 2,4ml Benzoylchlorid. Der Reaktionsansatz bleibt danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird anschließend, beginnend durch Zugabe von 50g Eis und 20 ml Wasser, unter Rühren zersetzt. Danach wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit 10%iger Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,15 g 3/3-Benzoyloxy-cholesta-1,5-dien.

Schmelzpunkt: 148 bis 158°C; Qmax (cm"¹, KBr): 1035,1275,1465,1725;

[a]g°: +63° (c = 1; CHCI₃); NMR (δ; ppm; CDCI₃): 0,72 (3H, S, 18-H), 1,15 (3H, S, 19-H), 5,53 (2H, m, 6-H und 3a-H), 5,60 (1 H, d, J = 10Hz, 1-H), 5,93(1 H, dd, J = 10 und 2Hz, 2-H).

Man löst 2,15g (4,39 m Mol) 3/3-Benzoyloxy-cholesta-1,5-dien unter Rühren in 43ml Chloroform und kühlt die resultierende Lösung auf 0⁰C ab. Dazu tropft man innerhalb von 45 Minuten unter Rühren bei O⁰C eine Lösung bestehend aus 0,849g (4,92m Mol) m-Chlorperbenzoesäurein 65 ml Chloroform. Danach bleibt der Reaktionsansatz für weitere 4 Stunden bei 0⁰C stehen, wobei die Umsetzung dünnschichtchromatografisch verfolgt wird. Nach vollständiger Umsetzung des Ausgangsmaterials wird die Reaktionslösung dreimal mit je 100ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird anschließend mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zurTrockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,77 g Sß-Benzoyloxy-ö/S^/Sepoxy-cholest-i-en.

Schmelzpunkt: 150 bis 157°C; ömax (cm"¹, KBr): 1035,1120,1280,1295,1460,1730;

Hg⁰: +68° (c = 1; CHCI₃); ·

NMR (δ; ppm; CDCI₃): 0,68 (3H, S, 18-H), 1,07 (3H, S, 19-H),3,14(1 H, S. breit, 6-H), 5,66(1 H, d, J = 10,5Hz), 5,68(1 H,m,3a-H), 5,93(1H,dd,J = 10,5 und 2Hz, 2-H).

Beispiel 3

S/S-TrimethylsMyloxy-Sß^/S-epoxy-cholesM-en

Man löst 3,0g Sß-Hydroxy-cholesta-i^-dien in 6ml trockenem Pyridin und 3ml trockenem Dimethylformamid. Unter Kühlen mit einem Eisbad tropft man zur Reaktionslösung unter Rühren 7,2 ml frisch destilliertes Trimethylchlorsilan und läßt anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nach Ablauf der Reaktionszeit gießt man den Ansatz auf Eis, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Kalziumchlorid im Vakuumexsikkator. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton erhält man 2,67g Sß-Trimethylsilyloxy-cholesta-i^-dien.

Schmelzpunkt: 128 bis 130⁰C; ömax (cm"¹, KBr): 850, 910,1085;

[a]§°:+25,5° (c = 1; CHCI₃);

NMR (δ; ppm; CDCI₃): 0,70 (3H, S, 18-H), -1,09 (3H,S, 19-H),4,22(1 H, m,3a-H), 5,38(1 H, m, 6-H), 5,75(1 H,d, J = 10Hz, 1-H), 5,73 (1 H, dd, J = 10 und 2Hz, 2-H).

2,5g (5,47mMol) 3/3-Trimethylsilyloxy-cholesta-1,5-dien werden in 50ml Benzen, p.A. gelöst.

Zu dieser Lösung werden bei +15⁰C unter Rühren 1,059g (6,13mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 95ml Benzen, p.A. gegeben.

Die Zutropfzeit beträgt 45 Minuten. Anschließend läßt man die Reaktionslösung weitere 2 Stunden bei +15⁰C rühren. Nach Ablauf der Reaktionszeit wäscht man die Reaktionslösung dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung, einmal mit 100ml Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt anschließend im Vakuum zurTrockne ein. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,88g SjS-Trimethylsilyloxy-ö^^/i-epoxy-cholest-i-en.

Schmelzpunkt: 102bis110°C; 135 bis 140°C; Ornax (cm"¹, KBr): 1110,1260,1475; [a]g°:+35,5° (C = 1,CHCI₃);

NMR (δ; ppm CDCI₃): 0,65 (3H, S, 18-H), 1,05 (3H, S, 19-H), 3,01 (1 H, S.breit, 6-H), 4,35 (1 H, m, 3 -H), 5,51 (1 H, d, J = 10Hz, 1-H), 5,71 (1 H, dd, J = 10 und 2Hz, 2-H).

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Claims (4)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 5/3,6/3-Epoxy-1,2-dehydrosteroiden der allgemeinen Formel II, in der R¹ einen Acyl rest, einen Alkyl rest oder eine Trial kylsilylgruppe, R² Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R³ eine Hydroxyl-, Ester- oder Ethylenketalgruppe, einen
Bisnorcholansäurerest, die Cholestan- oder eine geschützte Dihydroxyacetonseitenkette bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-substituierte 1,5-Diensteroide der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung besitzen, mit organischen Persäuren in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Persäuren vorzugsweise
Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als inerte organische Lösungsmittel
Halogenkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Dichlormethan, oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzen oder Toluen, verwendet werden.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0⁰C bis
Raumtemperatur, durchgeführt wird.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituierten 5/3,6j8-Epoxy-1,2-dehydrosteroiden der
allgemeinen Formel II, in der R¹ vorzugsweise einen Acylrest, einen Alkylrest oder eine Trialkylsilylgruppe, R² Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R³ eine Hydroxyl-, Ester- oder Ethylenketalgruppe, einen Bisnorcholansäurerest, die Cholestan- oder eine geschützte Dihydroxyaceton-Seitenkette bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen mit
calciumstoffwechselregulierenden oder entzündungshemmenden Eigenschaften oder finden selbst als Wirkstoffe Anwendung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu und Wege zu ihrer Herstellung daher nicht bekannt.
Bekannt ist aber, daß man ausgehend von 3/3-Hydroxy- oder 3/3-Acetoxy-cholesta-1,5-dienen durch Epoxidation mit 1,0 bis
1,5 Mol eines geeigneten Epoxidationsreagenzes zwischen O⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel zu den entsprechenden 3/3-Hydroxy- oder SßAcetyloxy-ia^a-epoxy-cholest-B-enen gelangt. Als geeignete Oxidationsreagenzien
werden vorzugsweise Persäuren oder Wasserstoffperoxid verwendet. Die Reaktionen werden in Halogenkohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Dichlormethan oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzen oder Toluen durchgeführt, (Howard lones, Robert A. Frankshun US Patent 4046760).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3-substituierten 1,5-Diensteroiden die bisher nicht hergestellten 3-substituierten 5/3,6/3-Epoxy-1,2-dehydrosteroiden zu synthetisieren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun überraschend gefunden, daß 3-substituierte /3,6/3-Epoxy-1,2-dehydrosteroide der allgemeinen Formel II, in der R¹ einen Acylrest, einen Alkylrest oder eine Trialkylsilylgruppe, R² Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R³ eine Hydroxyl-, Ester- oder Ethylenketalgruppe, einen Bisnorcholansäurerest, die Cholestan- oder eine geschützte Dihydroxyacetonseitenkette bedeuten, dadurch hergestellt werden können, daß man 3-substituierte 1,5-Diensteroide der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung besitzen, mit organischen Persäuren in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels umsetzt.

Es wurde weiterhin gefunden, daß man als organische Persäuren vorzugsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure oder mChlorperbezoesäure zur Anwendung bringt, als inerte organische Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Dichlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzen oder Toluen verwendet und die Reaktion zwischen -30⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0⁰C und
Raumtemperatur, durchführt.