DD238797A1

DD238797A1 - Verfahren zur herstellung von 2,3-diphosphonobernsteinsaeure und ihren salzen

Info

Publication number: DD238797A1
Application number: DD25853283A
Authority: DD
Inventors: Siegfried Andreae
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1983-12-23
Publication date: 1986-09-03

Abstract

Das Ziel der Erfindung, 2,3-Diphosphonobernsteinsaeure bzw. deren Salze sowohl nach einem rationellen Verfahren herzustellen als auch den Einsatz des kostenaufwendigen Acetylendicarbonsaeuredimethylesterals Ausgangsmaterial zu vermeiden, wird erfindungsgemaess durch Hydrolyse bzw. durch Umesterung und nachfolgende Hydrolyse von leicht zugaenglichen und kostenguenstig herstellbaren 3,4-Di-(dialkylphosphono)-tetrahydrofuran-2,5-dionen erreicht. Damit ist das erfindungsgemaesse Verfahren gegenueber bekannten Verfahren bei gleichen oder besseren Produktausbeuten und -qualitaeten oekonomisch vorteilhaft. 2,3-Diphosphonobernsteinsaeure und ihre Salze finden aufgrund ihrer Faehigkeit zur Komplexbildung mit verschiedenen Kationen in der Waschmittel-, Zement- und Photoindustrie sowie in der Human- und Veterinaermedizin Anwendung.

Description

(R¹O)(R²O)P(O) —τ- -(O)P(OR²KOR¹)

j I II

in der

R¹, R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff cdsr substituierte oder unsubstituierte organische Reste, vorzugsweise C₁- bis C₁₂-AIkVi, C₁- bis C-₂-Ha!ogen3ikyl, Aryl, Aralkyl oder Hetaryl bedeuten,

ein oder zweistufig hydrolysiert bzw. zunächst umestert und dann hydrolysiert und das Zielprodukt aus der Reaktionslösung als Hydrat oder in entwässerter Form oder gegebenenfalls durch Zusatz von Basen als Salz isoliert.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion in der Wärme in Wasser oder in verdünnten oder konzentrierten organischen Säuren oder Mineralsäuren direkt hydrolysiert wird.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion zunächst mit einem Trimethylhalogensilan der allgemeinen Formel Me₃SiX, wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgeestert und nachfolgend der entstandene Tetrasilylester mit Wasser hydrolysiert wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion zunächst durch Einwirkung von Wasser unter Ringöffnung in 2,3-Di-(dialkulphosphono)bernsteinsäure überführt und nachfolgend mit organischen Säuren oder Mineralsäuren hydrolysiert wird.

5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Säuren katalytische Mengen 2,3-Diphosphonobernsteinsäure oder Essigsäure Verwendung finden.

6. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Mineralsäure vorzugsweise Salzsäure eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von Salzen der 2,3-Diphosphonobernsteinsäure bei der Aufarbeitung Basen wie Metallhydroxide, Ammoniaklösung oder organische primäre, sekundäre oder tertiäre Amine zugesetzt werden.

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß als Metallhydroxide ein bis sechs Äquivalente KOH, NaOH oder Ca(OH)₂ zugesetzt werden.

9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Amine Morpholin, Piperidin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamin-Lösung, Diethylamin oder höhere aliphatische Amine Verwendung finden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diphosphonobernsteinsäure und ihren Salzen. Diphosphonoverbindungen, besonders mit weiteren funktionellen Gruppen, wie z. B. COOH und OH, haben aufgrund ihrer Fähigkeit der Komplexbildung mit verschiedenen Metallkationen in eine sehr große Zahl von technischen und medizinischen Applikationsgebieten Eingang gefunden. Eine hervorragende Stellung nehmen dabei 2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Ethylendicarbonidphosphonsäure, „EDCP") und ihre Salze ein, die z. B. als Bestandteile von Wasch- und Reinigungsmitteln (US-PS 3562166), als Mittel gegen Osteitis und Osteoporosis in der Human- und Veterinärmedizin (US-PS 3584124; DE-OS 2328234), als Zusatz zu Zahnpflegemitteln gegen die Bildung von Zahnstein (US-PS 3553315), zur Behandlung von Entgleisungen des Kohlehydratstoffwechsels (US-PS 4113862) sowie in derZement- und Photoindustrie (DE-OS 2325737; Res. Disci. 1979,181) angewendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Herstellung von 2,3-Diphosphonobernsteinsäure werden an AcetylendicarbonsäuredimethylesterDialkylphosphite addiert. Die resultierenden offenkettigen Bernsteinsäurediphoshonohexaalkylester werden dann einer Hydrolyse unterworfen, wobei je nach den Bedingungen die freie 2,3-Diphosphonobernsteinsäure oder entsprechende Alkalimetall- oder Ammoniumsalze entstehen (US-PS 3 562166).

MeOOC-CSC-COOMe + 2 HP(O)(OR)₂

4 Std. bei 135 ⁰C (RO)₀P(O) P(O)(OR) > ² \

in Toluen

MeOOC COOMe Hydrolyse ^ (HO)₂P(O) P(O)(OH)₂

y- (

HOGG COOH

bzw. Salze

R « C,- bis 0,.-AIkVl

i O

Der entscheidende Nachteil dieses Verfahrens besteht im Einsatz des nur unter relativ großen Aufwendungen herstellbaren Acetylendicarbonsäuredimethylesters als Ausgangsprodukt. Dieser bedingt durch seine hohen Herstellungskosten eine Limitierung möglicher, breiterer Anwendungen von 2,3-Diphosphonobemsteinsäure und ihren Salzen. Ein kürzlich patentiertes Verfahren zur Herstellung von offenkettigen Diphosphonobernsteinsäurehexaalkylestern geht von Fumarsäurediestern aus und sieht die stufenweise Einführung der beiden Phosphonsäureestergruppen vor (DE-AS 2S18160, DE-OS 2918161 und 2918162). Obwohl man hier die Herstellung von Acetylendicarbonsäurediestem umgeht, ist dieses Verfahren ebenfalls sehr aufwendig, da — wie bei der Hersteilung von Acetylendicarbonsäurediestem — halogeniert und dehydrohalogeniert wird und darüber hinaus ein zusätzlicher Reaktionsschritt erfolgen muß.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, 2,3-Diphosphonobemsteinsäure und ihre Salze sowohl nach einem rationellen Verfahren herzustellen als auch den Einsatz des kostenaufwendigen Acetylendicarbonsäuredimethylesters als Ausgangsprodukt zu vermeiden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diphosphonobemsteinsäure und ihren Salzen der allgemeinen Formel I,

(O)P(OY)₂ YOOC COOY

in der

Y Wasserstoff bedeutet, der gegebenenfalls teilweise oder vollständig durch ein Metall, vorzugsweise K, Na und 0,5Ca, oder NH₄ oder auch ein protaniertes Amin ersetzt wird,

indem erfindungsgemäß ein 3,4-Di-(dialkylPⁿ°sphono)tetrahydrofuran-2,5-dion der allgemeinen Formel II,

TR¹OHR²O)PfO) j (O)P(OR²KOR¹)

Λ L ^Z1

O^^O

in der

R¹, R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte organische Reste,

vorzugsweise C₁- bis Ci₂-Alkyl, C₁- bis C₁₂-Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl oder Hetaryl bedeuten,ein- oder zweistufig hydrolysiert bzw. zunächst umgeestert und dann hydrolysiert wird und gegebenenfalls durch Zusatz von

Basen bei der Aufarbeitung die entsprechenden Salze erhalten werden. Die Hydrolyse der 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dione verläuft überraschend glatt und ergibt in hoher Ausbeute

2,3-DiphosRhgnobernsteinsäure bzw. deren Hydrat. _. _ „

Vorzugsweise werden die 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dione in einem Schritt hydrolysiert, z. B. durch Erwärmen in Wasser, dem ggf. katalytische Mengen des Zielproduktes I zugesetzt werden, oder durch Erwärmen in verdünnter Essigsäure bzw. in verdünnter oder konzentrierter Salzsäure (Variante A).

(R¹O)(R²O)P(O)

(O)P(OR¹J(OR²)

(R¹O)(R²O)P(O;

ι \

(3)

HOC

^P(O)(CR¹KOR²)

\ M^SiX

\ ι

(Me₃SiO)₂P(O)

(O)P(OSiMe₃J₂

(HO)₂P(O)

HOOC

H-C

(O)P(OH)COOH

2 + Basen

Salze

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt des weiteren die Umesterung der 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dione in Ester, die unter besonders milden Bedingungen hydrolysierbar sind. So wird z. B. durch Umesterung mit einem Trimethylhalogensilan der allgemeinen Formel Me₃SiX, in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, derTetrasilylester erhalten und dieser nachfolgend mit Wasser zur 2,3-Diphosphonobemsteinsäure hydrolysiert (Variante B).

Eine dritte erfindungsgemäße Variante stellt die Ringöffnung der 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dione zu neuen 2,3-Di-(dialkylphosphono)bernsteinsäuren, die gegebenenfalls isolierbar sind, und deren nachfolgende Hydrolyse mit organischen Säuren oder Mineralsäuren dar (Variante C).

Zur Gewinnung der Salze werden bei der Aufarbeitung als Basen ein bis sechs Äquivalente eines Metallhydroxids wie KOH, NaOH oder Ca(OH)₂, Ammoniaklösung oder organische primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, z. B. Morpholin, Piperidin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamin-Lösung, Diethylamin oder höhere aliphatische Amine zugesetzt.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukt eingesetzten 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dione sind durch Umsetzung von 3,4-Dihalogentetrahydrofuran-2,5-dionen mit Estern der phosphorigen Säure in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins oder eines Alkalialkoholates, leicht zugänglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber den bekannten Verfahren ökonomisch vorteilhaft, da bei Einsatz des wesentlich kostengünstigeren Ausgangsstoffes mindestens gleiche bis bessere Ausbeuten und Produktqualitäten erreicht werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

2,3-Diphosphonobemsteinsäure (Variante A)

18,6g 3,4-Diphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion bzw. 15,8g 3,4-Di-(dimethylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion werden in 150ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß bis zum Verschwinden der Alkylgruppensignale im 'H-NMR-Spektrum gekocht und nachfolgend die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt. Die in 89- bis 96%iger Ausbeute entstehende 2,3-Diphosphonobemsteinsäure ist in Spektren und Dünnschichtchromatogramm mit einer nach US-PS 3562166 hergestellten Probe indentisch, liegt jedoch als Hydrat vor.

¹³C-NMR(DMSO-d6; HMDS als Standard)

C0169,4 ppm

CH 46,0 ppm (J_Ch-p = 134Hz; J_Ch-chp = 18Hz)

³¹P-NMR (Aceton/Wasser9:1/H₃P0₄als Standard) + 15,7ppm

TLC (Silufol, Entwicklung durch Erhitzen) R_F = 0,12 inToluen/Eisessig/Wasserwie 10:20:1; R_F = 0,41 in DMF/Toluen/Eisessig/ Wasser wie 1:3:7:1.

Beispiel 2

2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Variante A)

6,3g 3,4-Di-(dimethylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion werden in 50ml Wasser erwärmt. Die Umsetzung ist beendet, wenn das 'H-NMR-Spektrum einer eingedampften Probe keine Methylgruppensignale mehr anzeigt. Nach Entfernen flüchtiger Anteile im Vakuum verbleiben 5,7g 2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Ausbeute 97%). Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten 2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Ausbeute 97%). Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten 2,3-Diphosphonobernsteinsäure.

Beispiel 3

2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Variante A)

Gemäß Beispiel 2 wird ein gleicher Ansatz unter Hinzufügen von 0,5g 2,3-Diphosphonobernsteinsäure gefahren. Es werden 6,2 g 2,3-Diphosphonobersteinsäure erhalten, dies entspricht einer Ausbeute von 97%.

Seispiel 4

2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Variante A)

Es werden 6,3g 3,4-Di-(dimethyiphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion in 2n-Essigsaure analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Das in 96%iger Ausbeute entstehende Produkt ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten 2,3-Diphosphonobernsteinsäure identisch.

Beispiel 5

2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Variante b)

1,86g 3,4-Di-(diethylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion werden mit 50mmol Trimethylbromsilan 5 Stunden bei 40 bis 5O⁰C gerührt, im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit und nach kurzem Erwärmen mit etwas Wasser noch einmal von weiteren flüchtigen Anteilen befreit. Das Zielprodukt ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten 2,3-Diphosphonobernsteinsäure identisch.

Beispiel 6

2,3-Diphosphonobernsteinsäure (Variante C)

3,7g 3,4-Di-(diethylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion werden unter leichtem Erwärmen in 20 bis 25ml Wasser gelöst. Nach Stehen der Lösung über Nacht wird das überschüssige Wasser im Vakuum bei 90°C entfernt. Der verbleibende sirupöse Rückstand besteht aus 2,3-Di-(monoethylphosphono)bernsteinsäure und 2,3-Di-(diethylphosphono)bernsteinsäure. Er wird analog Beispiel 1 mit91%iger Ausbeute in 2,3-Diphosphonobernsteinsäure überführt, die mit der nach Beispiel 1 hergestellten Probe identisch ist.

Beispiel 7

2,3-Diphosphonobemsteinsäure-dinatriumsalz

Der Rückstand eines Ansatzes nach Beispiel 1, 2, 3,4, 5 oder 6 ergibt mit 2 Äquivalenten NaOH (als ca. 1n-Lösung) und Eindampfen im Vakuum zur Trockne praktisch quantitativ das Dinatriumsalz der 2,3-Diphosphonobernsteinsäure.

Beispiel 8

2,3-Diphosphonobernsteinsäure-di-(dicyclohexyl)-ammoniumsalz

Der Rückstand eines Ansatzes nach Beispiel 1,2,3,4,5 oder 6 wird in etwas Aceton oder Dioxan gelöst, nötigenfalls unter Zusatz weniger Tropfen Wasser, und tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylamin in Aceton versetzt. Der zunächst pastöse Niederschlag zerfällt beim Trocknen zu einem weißen Pulver mit dem Schmelzpunkt 130 bis 134°C, das aus einem Teil 2,3-Diphosphonobernsteinsäure und zwei Teilen Dicyclohexylamin besteht.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Diphosphonobernsteinsäure und ihren Salzen der allgemeinen Formel I,

P(O)^(O)P(OY)₂
YOOC COOY

in der

Y Wasserstoff bedeutet, der gegebenenfalls teilweise oder vollständig durch ein Metall, vorzugsweise K, Na und 0,5 Ca, oder NH₄ oder auch ein protoniertes Amin ersetzt wird, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 3,4-Di-(dialkylphosphono)tetrahydrofuran-2,5-dion der allgemeinen Formel Ii,