DD201143A1 - Verfahren zur veresterung phenolischer hydroxylgruppen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Anwendung des Verfahrens zur Veresterung phenolischer Hydroxylgruppen in Steroiden nach WP 114806 auf markierte Verbindungen. Ziel der Erfindung ist es, die bereits bekannten technischen Loesungen auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene anzuwenden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 9,11-tritiummarkierte Gonatriensulfonate aus 9,11-tritiummarkierten 3-Hydroxygonatrienen so herzustellen, dass waehrend des Herstellungsprozesses kein Austausch des Tritiums gegen Wasserstoff erfolgt. Die Aufgabe wird geloest, indem 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gonatriene der allgemeinen Formel I, in der R&exp1! eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und R&exp2! ein Sauerstoffradikal oder eine *-staendige Ethinylgruppe und eine *-staendige Hydroxylgruppe darstellen, mit Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel II, in der R&exp3! eine N,N-Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Alkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III, in der R&exp1!, R&exp2! und R&exp3! die obengenannte Bedeutung darstellen, umgesetzt werden. Die erfindungsgemaess zugaenglichen 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonate werden fuer die Entwicklung von Pharmaka eingesetzt.

Description

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!Titel der Erfindung

Verfahren zur Veresterung phenolisolier Hydroxylgruppen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Veresterung phenolisoher Hydroxylgruppen in Steroiden, Unmarkierte Gonatriensnlfonate haben langanhaltende östrogene und antigonadotrope Wirkungen naoh per oraler Applikation. Daher sind diese Sulfonate für den Einsatz in der Humanmedizin, beispielsweise zur Ifertilitätskontrolle potentiell geeignet. Eine therapeutische Anwendung der Gonatriensulfonate setzt voraus, daß sie sioh im Halmen umfangreicher biochmisoher Untersuchungen, insbesondere zur Toxizität und zum Stoffweohsel der Verbindungen, als bedenklich erweisen. Für solohe Untersuchungen werden unter anderem auch Gonatriensulfonate benötigt, die in geeigneter Weise radioaktiv markiert sind, beispielsweise mit Tritium in den Positionen 9 und 11.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Verfahren zur Herstellung 9,11-tritium.^markierter Gonatriensulfonate wurden bisher nooh nicht beschrieben. Es ist nach DD-WP 77 709 bekanntjphenolische Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3-Hydroxy-gona-1,3,5(1O)~trien ableiten, mit Sulfonsäureohloriden in der V/eise zn verestern, daß man die Reaktion in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins durchführt. Die Anwendung dieser technischen Lösung auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene

17. HOV. 1981*971989

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führt jedoch zu uneinheitlichen Produkten mit beträohtlioh tier abgesetzt en spezifischen Aktivitäten. Diese Abnahme der spezifischen Aktivitäten ist darin begründet, daß das 9-ständige Tritium sehr reaktiv ist und sowohl in Gegenwart von Basen als auoh von Säuren leioht duroh Wasserstoff ersetzbar ist.

Die Abnahme der spezifischen Aktivität 9,11-tritiummarkierter 3-Hydroxy-gona-1,3,5,(1O)-triene während ihrer Veresterung gemäß DD-WP 77 709 ist demzufolge auf die hierbei verwendeten sterisoh gehinderten Amine zurüokzuführen. Es ist naoh WP 114 806 weiterhin bekannt, phenolisohe.Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3—Hydroxy-gona-1,3,5 (lO)-trien ableiten, mit SulfonsäureChloriden in der Weise zu verestern, daß man die Reaktion in einem zweiphasigen wässrigen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids sowie eines.geeigneten quartären Ammoniumsalzes durchführt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile, die bei der Übertragung der technischen lösung gemäß DD-WP 77 709 auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona~1,3,5(10)--triene auftreten, zu überwinden, das heißt, es sollen 9,11—tritiummarkierte 3— Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene mit SulfonsäureChloriden in der Weise verestert werden, daß die hergestellten 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonate praktisch dia glaiche spezifisohe Aktivität aufweisen wie die entsprechenden Ausgangssteroide.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Reaktionsbedingungen zu finden, unter denen einerseits 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(iO)~triene in hohen Ausbeuten und mit ökonomisch vertretbarem Aufwand mit Sulfonsäurechlorideη in 9,11-tritiummarkierte Gonatriensulfonate überführt werden können und unter denen andererseits ein Austausch von Tritium in Position 9 der Gonatriene duroh Wasserstoff praktisch vollständig unterbleibt.

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Darlegung dea Wesena der Erfindung

Die Aufgabe wird dadurah gelöst, daß man 9,11-teritiummarkierte 3-Bydroxy--gonatriene mit Sulfonylohloriden unter Bedingungen der fhasentran.sfer'-l^talyst verestert» Das erfindungsgepäße, ^erfajargn ist dadurch gekennzeichnet, daß man 9_i11^wtritiummarkierte. 3HHydroxy--gonatriane der allgemeinen Formel I, in der E eine Methyl - oder Bthylgruppe bedeuten, E ein Sauerstoffradikal oder eine OC-ständige Ethinylgruppe und ein ß-ständige lijrdroxygruppe darstellen soll, mit Sulfonylohloridan der allgemeinen Formel II,

R⁵ - SO₂ - Cl

3 in der B eine Ν,Ν-Dialkylamminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine llkylgruppa bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten soll, naoh WP 114 806 zu den 9,11-tritiuramarkierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III, in der E bis E die obengenannten Bedeutungen zukommen, verestert.

Die Tatsache, daß die teohnisoha Lösung naoh WP 114 806 geeignet ist, 9,11-tritiumrnarkiarte Gonatriensulfonate herzustellen, ohne daß hierbei ein Abfall der spezifischen Aktivitat der eingesetzten 9,11—tritiummarkierten 3-Bydro:xy-gona-1_?3,5(i0)~triene eintritt, ist überraschend und war vom Fachmann nicht vorherzusehen.

Sie war deshalb nioht vorherzusehen, weil - wie bei der unbrauchbaren technischen Lösung nach WP 77 709 - bei dem erfin'dungsgemäßen Verfahren naoh WP 114 806 ebenfalls in Gegenwart starker Basen, wie Alkalihydroxiden oder Erdalkalihydroxiden gearbeitet wird.

Der überrasohende, nicht vorhersehbare Effekt des erfindungsgemäßeii TTer fahr ens besteht dar in, daß die zweiphasige Eeaktion^fiihrung einenjjiwstattsoh tron tritium bei.der Veresterung 9,1A-tritiummarkierter. 3HHydr02qjrr-gona-1,3,5(10)-triene varhindert. Hierduroh wird es möglich, auf ökonomisch effektive Weise 9,11-tritiummarkierte Gona-triensulfonate hcvher spezifischer Aktivität herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden·

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Beispiele näher erläutert:

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

#fc hinyl-17ß-hydr oxy^-Cpzopan^-sulf onyloxy)-/9, 11-³I -estra-1,3,5CiO)-trien aus 17oir-Bthinyl-3,17i3-dibydroxy-/ 9,11-⁵H₂/-estra~1,3,5C10)-trien

10,7 mg (3,56 · 1(T² nnnpl) 17oC-Etlrijiiyl-3,17ß-dihydroxy-Z?,11-H₂7 estra-1,3,5(10)-trien (A₈ =1,42 · 1O¹²Bq/mraol) werden in.0,5 ml Methylenohlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,5 mg C^i^ »10 mmol) Triethylbenzylammoniumohlorid in 0,02 ml Wasser, 7,2 mg C5,05 · 10 mmol) Propan-2-sulfonylohlor id in 0,06 ml Methylenohlorid sowie 0,1 m. 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Eeaktionsgemisoh wird mittels Magnetrührer 20 min. bei Raumtemperatur gerührt; dann ergibt ein Radiogramm, daß die Veresterung vollständig ist. Die Lösung wäsoht man mit angesäuertem Wasser neutral. Naoh Gefriertrooknung werden 14 mg weißes, kristallines Rohprodukt erhalten. Sohiohtohromatographisohe Reinigung an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenohlorid : Ether =8:1 ergibt oa. 5 mg O»23 · 10~² mmol) 17©C-3t hinyl-17 ß-hydroxy-3-(propan-2-sulf onyloxy)-/9,11 -⁵H₂/estra 1,3,5(1Q)-trien als farblose, kristalline «Verbindung (A_g = 1,33 · 10¹²Bq/mmol)

Beispiel 2

3-Ofr opan-2-sulfonyloxy)-/9,11-³H₂/estra-1,3,5(10)-trien-17-on aus /9,11- H₂/ Bstron

27,5 mg OQ~*¹ mmol)/9,11-⁵H₂/ Bstron C^s = 1>76 . 10¹²Bq/ mmol) werden in 0,5 ml.Iiethylenohlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,2 mg (1,84 · 10 mmol) Trj.ethylbenzylanimoni ohlorid in 0,06 ml Wasser, 20,2 mg (1,4 · 10~¹ mmol) Propan-2-sulfonylohlorid in 0,2 ml liethylenohlorid sowie 0,3 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird ·

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mittels MagnetrUhrer 20 min,"bei Raumtemperatur gerührt und dann entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet sowie gereinigt. Man,erhält 15,5 mg (4»10 mmol) 3-(Propan-2-sulfonyloxy)-/9,1-i-⁵H2/earfcraH,5,5(10)-trien-17-on als farblose, kristal line Substanz CA₃ » 1₉6 · to TB<i/mBiol)·

Beispiel _3

3~(Diet hylaxii;idosu3.fonylo23r)-1 ^lÄ?Crethinyl~17ß--hydr oxy-/9,11-⁵H₂Aestra--1,3,5(1Q)-tri§«i aus 17c£-Bthinyl-3,17 ß~di hydroxy -/9,11 -⁵H₂Ae st r a-t, 3,5 (10)-tr ien

130,3 mg (4,3 · lo"¹ .mmol) 17<?C-Ethinyl-3,i7ß-dihydroxy»/^c3, 11- H₂/-estra~1,3,5(T0)-t;rien C^₈ = 7,2 · 10¹⁰Bq./mmol), 0,7ml Benzol, 0,3 ml Wasser, 11,0 mg (4·*⁸ ·10~ mmol) Triethylbenzylammoniumohlorid, 0,085 ml C6,45 · 10 mmol) Diethylamidosulfonylohlorid und 80 mg (Z mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45 min. lang am Rüokfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung und Reinigung entsprechend Beispiel 1 ergibt 71mg (1,6 · 10""¹ mmol 3-(Diethylamidosulfonyloxy) 17oC~ethinyl-17ß~ hydroxy-/9,11~⁵H₂/estra~1,3,5(10)-trien (a_s = 6,5 · 1O¹⁰Bq/ mmol).

Beispiel 4

17o6-Ethinyl-17ß"-hydroxy-3-(pyrrolidinosul£onyloxy)-/9,11-⁵H₂/ -estra-1,3,5(1O)~trien aus 17<?^-Etiiinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11 -⁵H₂/estra~1,3,5(10)-trien

275 mg (6,35 · 10~¹ mmol) MoC-Mhinyl-3,17ß-dihydroxy~/9,11-³-1,3,5(10)-trien (A₀ = 4,2 v1O¹⁰B<i/mmol), 1,5 ml

Benzol, 0,6 ml lasser,,22,5 mg.(9,9 r 1Ö~² mmol) !riethylbenzylammoniumohlorid, |61,5 mg (9,5 · 10 mmol) Pyrrolidinosulfonylohlorid und Ϊ60 mg (4 mmol) Natriumhydroxid werdam unter Rühren 30 miiai, am Hüpkfluß zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5 ml Benzol zu, trennt die wäßrige Phase ab und wäsoht die benzolisohe Lösung mit gesättigter Kaliumοhloridlösung bis zur Neutralreaktion. Naoh Filtration der Lösung über neutrales,Aluminiumoxid und Gefriertrocknung werden 191 mg (4,4 · ΙΟ""*¹ mmol) 17oC-Ethinyl--17ß-hydroxy~3--pyrrolidiQO-

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sulf onyloxy)-r/9,11-⁵H₂/estra-1,3,5(1O)-trien erhalten (A₃ = 3,9 ♦ 10¹⁰B<i/mmol).

Beispiel 5

3-(Diet hylaraidosulfo»yloxy)-t7o^^ethinyl-r17ß-bydr o:xy-13-methyl-/9111T³H₂ZgOiIa-1,3,5(1O)-trienaus 17(?£-Ethinyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-/9,11-⁵H₂/gona-1,3,5(1O)-trien

450 mg (1,43. mmol) _Λ 17oC -Bt hinjl-3,17-ditaydroxy-13-^aet hyl-9, 11-³H₂/gona-1,3,5(10)-trien (9,8.. 10¹⁰ Bq/mmol), 2,25 ml Benzol, 0,9 ml Wasser, 33,8 mg (1,5 · ίο""¹ mmol) Triethyl- benzylammoniumolilorid, 343 mg (2 mmol) Diethylamidosulfonylotilorid und 200 mg (5 mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45 min. am Rüokfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung, Reinigung und Isolierung entspreohend Beispiel 4 liefern 466,5 mg (1,04 mmol) 3-(Diethylamidosulfonyloxy)~17o^--ethinyl -17ß-hydroxy-13-methyl-/9,11- H₂/gona-1,3,5(10)-trien (A₅ =8,9 · 10¹⁰Ba/mmol).

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Claims (1)

1. 234893 6

   Er f indungsanspr up h.

   Verfahren zur Veresterung ph.enolisoh.er Hydroxylgruppen in Steroiden ' dadurch, gekennzeichnet, daß man

   9,11-tritiummarkiarte 3-Hydroxygonatriene der allgemeinen Formel I₁ in der E eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R ein Sauer st off radikal oder einef^C-ständige Ettiinylgruppe und eine ß-ständige Hydroxygruppe darstellen mit Sulfonylohloriden der allgemeinen Formel II, in der E für eine
   Alkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylamino- oder Pyrrolidinogruppe steh.eüi. zu 9,11-tritiumiriar-

   kierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III in

   12 3

   der E , E und E die obengenannte Bedeutung besitzen,

   umsetzt, wobei die spezifische Aktivität der JLusgangsverbindungen erhalten bleibt.