DD201143A1 - Process for the esterification of phenolic hydroxy groups - Google Patents
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- DD201143A1 DD201143A1 DD23489381A DD23489381A DD201143A1 DD 201143 A1 DD201143 A1 DD 201143A1 DD 23489381 A DD23489381 A DD 23489381A DD 23489381 A DD23489381 A DD 23489381A DD 201143 A1 DD201143 A1 DD 201143A1
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Anwendung des Verfahrens zur Veresterung phenolischer Hydroxylgruppen in Steroiden nach WP 114806 auf markierte Verbindungen. Ziel der Erfindung ist es, die bereits bekannten technischen Loesungen auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene anzuwenden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 9,11-tritiummarkierte Gonatriensulfonate aus 9,11-tritiummarkierten 3-Hydroxygonatrienen so herzustellen, dass waehrend des Herstellungsprozesses kein Austausch des Tritiums gegen Wasserstoff erfolgt. Die Aufgabe wird geloest, indem 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gonatriene der allgemeinen Formel I, in der R&exp1! eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und R&exp2! ein Sauerstoffradikal oder eine *-staendige Ethinylgruppe und eine *-staendige Hydroxylgruppe darstellen, mit Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel II, in der R&exp3! eine N,N-Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Alkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III, in der R&exp1!, R&exp2! und R&exp3! die obengenannte Bedeutung darstellen, umgesetzt werden. Die erfindungsgemaess zugaenglichen 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonate werden fuer die Entwicklung von Pharmaka eingesetzt.The invention relates to the use of the method for the esterification of phenolic hydroxyl groups in steroids according to WP 114806 on labeled compounds. The aim of the invention is to apply the already known technical solutions to 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes. The object of the invention is to prepare 9,11-tritium-labeled gonatrensulfonates from 9,11-tritium-labeled 3-hydroxygonatrienes such that no exchange of the tritium for hydrogen takes place during the production process. The object is achieved by giving 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gonatrienes of the general formula I in which R & exp1! a methyl or ethyl group and R & exp2! represent an oxygen radical or an ethynyl group and an [alpha] -identical hydroxyl group, with sulfonyl chlorides of the general formula II in which R &agr; an N, N-dialkylamino group, a pyrrolidino group or an alkyl group of up to 8 carbon atoms, to 9,11-tritium-labeled gonatrienesulfonates of the general formula III in which R & exp1 !, R & exp2! and R & exp3! represent the abovementioned meaning, are implemented. The available according to the invention 9,11-tritiated Gonatriensulfonate be used for the development of pharmaceuticals.
Description
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!Titel der ErfindungTitle of the invention
Verfahren zur Veresterung phenolisolier HydroxylgruppenProcess for the esterification of phenol-insulating hydroxyl groups
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Veresterung phenolisoher Hydroxylgruppen in Steroiden, Unmarkierte Gonatriensnlfonate haben langanhaltende östrogene und antigonadotrope Wirkungen naoh per oraler Applikation. Daher sind diese Sulfonate für den Einsatz in der Humanmedizin, beispielsweise zur Ifertilitätskontrolle potentiell geeignet. Eine therapeutische Anwendung der Gonatriensulfonate setzt voraus, daß sie sioh im Halmen umfangreicher biochmisoher Untersuchungen, insbesondere zur Toxizität und zum Stoffweohsel der Verbindungen, als bedenklich erweisen. Für solohe Untersuchungen werden unter anderem auch Gonatriensulfonate benötigt, die in geeigneter Weise radioaktiv markiert sind, beispielsweise mit Tritium in den Positionen 9 und 11.The invention relates to a process for the esterification of phenolic hydroxyl groups in steroids, unlabeled Gonatriensnlfonate have long-lasting estrogenic and antigonadotropic effects naoh by oral administration.Therefore, these sulfonates are potentially suitable for use in human medicine, for example, Ifertilitätskontrolle.A therapeutic use of Gonatriensulfonate requires that they are also objectionable in the conduct of extensive biochemical studies, in particular on the toxicity and metabolite of the compounds For solo studies it is also necessary to have gonatrensulfonates suitably radioactively labeled, for example with tritium in positions 9 and 11 ,
Verfahren zur Herstellung 9,11-tritium.^markierter Gonatriensulfonate wurden bisher nooh nicht beschrieben. Es ist nach DD-WP 77 709 bekanntjphenolische Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3-Hydroxy-gona-1,3,5(1O)~trien ableiten, mit Sulfonsäureohloriden in der V/eise zn verestern, daß man die Reaktion in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins durchführt. Die Anwendung dieser technischen Lösung auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(10)-trieneMethods for the preparation of 9,11-tritium-labeled gonatrienesulfonates have not hitherto been described. According to DD-WP 77 709, known phenolic hydroxyl groups in steroids derived from 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes are esterified with sulfonic acid chlorides in the presence of the reaction in the presence of a sterically hindered amine. The application of this technical solution to 9,11-tritium labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes
17. HOV. 1981*97198917th HOV. 1981 * 971 989
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führt jedoch zu uneinheitlichen Produkten mit beträohtlioh tier abgesetzt en spezifischen Aktivitäten. Diese Abnahme der spezifischen Aktivitäten ist darin begründet, daß das 9-ständige Tritium sehr reaktiv ist und sowohl in Gegenwart von Basen als auoh von Säuren leioht duroh Wasserstoff ersetzbar ist.However, this leads to inconsistent products with significantly different activities. This decrease in specific activity is due to the fact that the 9-day tritium is highly reactive and can be replaced by hydrogen in the presence of both bases and acids.
Die Abnahme der spezifischen Aktivität 9,11-tritiummarkierter 3-Hydroxy-gona-1,3,5,(1O)-triene während ihrer Veresterung gemäß DD-WP 77 709 ist demzufolge auf die hierbei verwendeten sterisoh gehinderten Amine zurüokzuführen. Es ist naoh WP 114 806 weiterhin bekannt, phenolisohe.Hydroxylgruppen in Steroiden, die sich vom 3—Hydroxy-gona-1,3,5 (lO)-trien ableiten, mit SulfonsäureChloriden in der Weise zu verestern, daß man die Reaktion in einem zweiphasigen wässrigen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids sowie eines.geeigneten quartären Ammoniumsalzes durchführt.The decrease in the specific activity of 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5, (1O) -trienes during their esterification according to DD-WP 77 709 is consequently attributable to the sterically hindered amines used therein. It is well WP 114 806 further known to esterify phenolisohe.Hydroxylgruppen in steroids derived from 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -triene, with sulfonic acid chlorides in such a way that the reaction in a two-phase aqueous solvent and in the presence of an alkali or alkaline earth metal hydroxide and a. Quite suitable suitable quaternary ammonium salt.
Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile, die bei der Übertragung der technischen lösung gemäß DD-WP 77 709 auf 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona~1,3,5(10)--triene auftreten, zu überwinden, das heißt, es sollen 9,11—tritiummarkierte 3— Hydroxy-gona-1,3,5(10)-triene mit SulfonsäureChloriden in der Weise verestert werden, daß die hergestellten 9,11-tritiummarkierten Gonatriensulfonate praktisch dia glaiche spezifisohe Aktivität aufweisen wie die entsprechenden Ausgangssteroide.The aim of the invention is to overcome the disadvantages which occur during the transfer of the technical solution according to DD-WP 77 709 to 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gono-1,3,5 (10) -trienes, that is, 9,11-tritium labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes are to be esterified with sulfonic acid chlorides such that the prepared 9,11-tritiated gonatrienesulfonates have practically the same specific activity as those shown the corresponding output steroids.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Reaktionsbedingungen zu finden, unter denen einerseits 9,11-tritiummarkierte 3-Hydroxy-gona-1,3,5(iO)~triene in hohen Ausbeuten und mit ökonomisch vertretbarem Aufwand mit Sulfonsäurechlorideη in 9,11-tritiummarkierte Gonatriensulfonate überführt werden können und unter denen andererseits ein Austausch von Tritium in Position 9 der Gonatriene duroh Wasserstoff praktisch vollständig unterbleibt.The invention is based on the object of finding reaction conditions under which 9,11-tritium-labeled 3-hydroxy-gona-1,3,5 (10) -trienes on the one hand in high yields and with economically justifiable expense with sulfonyl chlorides in 9,11- Tritium-labeled gonatrienesulfonates can be transferred, and on the other hand, an exchange of tritium in position 9 of the gonatrienes by hydrogen is virtually completely absent.
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Darlegung dea Wesena der Erfindung Explanation of the essence of the invention
Die Aufgabe wird dadurah gelöst, daß man 9,11-teritiummarkierte 3-Bydroxy--gonatriene mit Sulfonylohloriden unter Bedingungen der fhasentran.sfer'-l^talyst verestert» Das erfindungsgepäße, ^erfajargn ist dadurch gekennzeichnet, daß man 9i11wtritiummarkierte. 3HHydroxy--gonatriane der allgemeinen Formel I, in der E eine Methyl - oder Bthylgruppe bedeuten, E ein Sauerstoffradikal oder eine OC-ständige Ethinylgruppe und ein ß-ständige lijrdroxygruppe darstellen soll, mit Sulfonylohloridan der allgemeinen Formel II,The object is achieved dadurah that one 9,11-teritiummarkierte 3-Bydroxy - talyst gonatriene with Sulfonylohloriden under conditions of fhasentran.sfer'-l ^ esterified "The erfindungsgepäße, ^ erfajargn is characterized in that tritiated 9 11 i w , 3H-hydroxy-gonatriane of general formula I, in which E represents a methyl or ethyl group, E represents an oxygen radical or an ethynyl group which is an OC and a hydroxyl group containing β-substituent, with sulfonylochloride of general formula II,
R5 - SO2 - ClR 5 - SO 2 - Cl
3 in der B eine Ν,Ν-Dialkylamminogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine llkylgruppa bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten soll, naoh WP 114 806 zu den 9,11-tritiuramarkierten Gonatriensulfonaten der allgemeinen Formel III, in der E bis E die obengenannten Bedeutungen zukommen, verestert.3 in which B is a Ν, Ν-dialkylammino group, a pyrrolidino group or an alkyl group up to 8 carbon atoms, NaOH WP 114 806 to the 9,11-tritiated gonatrienesulfonates of the general formula III, in which E to E have the abovementioned meanings, esterified.
Die Tatsache, daß die teohnisoha Lösung naoh WP 114 806 geeignet ist, 9,11-tritiumrnarkiarte Gonatriensulfonate herzustellen, ohne daß hierbei ein Abfall der spezifischen Aktivitat der eingesetzten 9,11—tritiummarkierten 3-Bydro:xy-gona-1?3,5(i0)~triene eintritt, ist überraschend und war vom Fachmann nicht vorherzusehen.The fact that the teohnisoha solution of WP 114 806 is capable of producing 9,11-tritium aromatic gonatrensulfonates without causing a drop in the specific activity of the employed 9,11-tritium labeled 3-hydroxy-gona-1 ? 3.5 (i0) ~ triene occurs is surprising and could not be predicted by the skilled person.
Sie war deshalb nioht vorherzusehen, weil - wie bei der unbrauchbaren technischen Lösung nach WP 77 709 - bei dem erfin'dungsgemäßen Verfahren naoh WP 114 806 ebenfalls in Gegenwart starker Basen, wie Alkalihydroxiden oder Erdalkalihydroxiden gearbeitet wird.It was therefore not foreseeable, because - as in the unusable technical solution according to WP 77 709 - in the inventive method naop WP 114 806 also in the presence of strong bases, such as alkali metal hydroxides or alkaline earth.
Der überrasohende, nicht vorhersehbare Effekt des erfindungsgemäßeii TTer fahr ens besteht dar in, daß die zweiphasige Eeaktion^fiihrung einenjjiwstattsoh tron tritium bei.der Veresterung 9,1A-tritiummarkierter. 3HHydr02qjrr-gona-1,3,5(10)-triene varhindert. Hierduroh wird es möglich, auf ökonomisch effektive Weise 9,11-tritiummarkierte Gona-triensulfonate hcvher spezifischer Aktivität herzustellen.The überrasohende unforeseeable effect of erfindungsgemäßeii LEAVES driving ens there is in that the two-phase Eeaktion ^ fiihrung einenjjiwstattsoh tron tritium majority face esterification 9,1 A- tritiated. 3HHydr02qjrr-gona-1,3,5 (10) -triene varhindert. Hereby, it becomes possible to economically produce 9,11-tritiated gonosulfone sulfonates of specific activity.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden·The method according to the invention is characterized by the following
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Beispiele näher erläutert:Examples explained in more detail:
Ausführungsbeispiele Beispiel 1Exemplary embodiments Example 1
#fc hinyl-17ß-hydr oxy^-Cpzopan^-sulf onyloxy)-/9, 11-3I -estra-1,3,5CiO)-trien aus 17oir-Bthinyl-3,17i3-dibydroxy-/ 9,11-5H2/-estra~1,3,5C10)-trien#fc hinyl-17ß-hydr oxy ^ -Cpzopan ^ -sulf onyloxy) - / 9, 11- 3 I -estra-1,3,5CiO) -triene from 17oir-Bthinyl-3,17i3-dibydroxy- / 9,11 -triene 5 H 2 / ~ estra 1,3,5C10) -
10,7 mg (3,56 · 1(T2 nnnpl) 17oC-Etlrijiiyl-3,17ß-dihydroxy-Z?,11-H27 estra-1,3,5(10)-trien (A8 =1,42 · 1O12Bq/mraol) werden in.0,5 ml Methylenohlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,5 mg C^i^ »10 mmol) Triethylbenzylammoniumohlorid in 0,02 ml Wasser, 7,2 mg C5,05 · 10 mmol) Propan-2-sulfonylohlor id in 0,06 ml Methylenohlorid sowie 0,1 m. 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Eeaktionsgemisoh wird mittels Magnetrührer 20 min. bei Raumtemperatur gerührt; dann ergibt ein Radiogramm, daß die Veresterung vollständig ist. Die Lösung wäsoht man mit angesäuertem Wasser neutral. Naoh Gefriertrooknung werden 14 mg weißes, kristallines Rohprodukt erhalten. Sohiohtohromatographisohe Reinigung an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenohlorid : Ether =8:1 ergibt oa. 5 mg O»23 · 10~2 mmol) 17©C-3t hinyl-17 ß-hydroxy-3-(propan-2-sulf onyloxy)-/9,11 -5H2/estra 1,3,5(1Q)-trien als farblose, kristalline «Verbindung (Ag = 1,33 · 1012Bq/mmol)10.7 mg (3.56 x 1 (T 2 nnnpl) 17oC-EtI-riyliyl-3,17β-dihydroxy-Zα, 11-H 2 7 estra-1,3,5 (10) -triene (A 8 = 1 , 42 × 10 12 Bq / mbar) are dissolved in 0.5 ml of methylene chloride, to which 1.5 mg of C 10 -10 mmol of triethylbenzylammonium chloride in 0.02 ml of water, 7.2 mg of C5, are added. 05.10 mmol) of propane-2-sulfonylochloride in 0.06 ml of methylene chloride and 0.1 m. 1N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for 20 minutes by means of a magnetic stirrer. stirred at room temperature; then a radiogram shows that the esterification is complete. The solution is washed neutral with acidified water. NaOH freeze-drying will receive 14 mg of white, crystalline crude product. Sohiohtohromatographisohe purification on silica gel with the solvent system methylene chloride: ether = 8: 1 gives above. 5 mg O "23 x 10 ~ 2 mmol) 17 © C-3t hinyl-17 beta-hydroxy-3- (propane-2-sulf onyloxy) - / 9.11 to 5 H 2 / estra-1,3,5 ( 1Q) -triene as a colorless, crystalline compound (A g = 1.33 × 10 12 Bq / mmol)
3-Ofr opan-2-sulfonyloxy)-/9,11-3H2/estra-1,3,5(10)-trien-17-on aus /9,11- H2/ Bstron3-Ofr OPAN-2-sulfonyloxy) - / 9,11 3 H 2 / estra-1,3,5 (10) -trien-17-one from / 9,11 H 2 / Bstron
27,5 mg OQ~*1 mmol)/9,11-5H2/ Bstron C^s = 1>76 . 1012Bq/ mmol) werden in 0,5 ml.Iiethylenohlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,2 mg (1,84 · 10 mmol) Trj.ethylbenzylanimoni ohlorid in 0,06 ml Wasser, 20,2 mg (1,4 · 10~1 mmol) Propan-2-sulfonylohlorid in 0,2 ml liethylenohlorid sowie 0,3 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird ·27.5 mg * OQ ~ 1 mmol) / 9,11 5 H 2 / Bstron C ^ s = 1> 76th 10 12 Bq / mmol) are dissolved in 0.5 ml.Iiethylenohlorid. To this solution are added 4.2 mg (1.84 x 10 mmol) Trj.ethylbenzylanimoni ohlorid in 0.06 ml of water, 20.2 mg (1.4 × 10 -1 mmol) propan-2-sulfonylohlorid 0, 2 ml of liethylenohlorid and 0.3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is ·
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mittels MagnetrUhrer 20 min,"bei Raumtemperatur gerührt und dann entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet sowie gereinigt. Man,erhält 15,5 mg (4»10 mmol) 3-(Propan-2-sulfonyloxy)-/9,1-i-5H2/earfcraH,5,5(10)-trien-17-on als farblose, kristal line Substanz CA3 » 196 · to TB<i/mBiol)·by means of magnetic stirrer 20, min "stirred at room temperature and then worked up according to Example 1 and purified Man, obtained 15.5 mg (4» 10 mmol) of 3- (propane-2-sulfonyloxy) -. / 9,1-i- 5 H2 / earfcraH, 5,5 (10) -trien-17-one as a colorless, crystalline substance CA 3 »1 9 6 · to TB <i / mBiol) ·
3~(Diet hylaxii;idosu3.fonylo23r)-1 lÄ?Crethinyl~17ß--hydr oxy-/9,11-5H2Aestra--1,3,5(1Q)-tri§«i aus 17c£-Bthinyl-3,17 ß~di hydroxy -/9,11 -5H2Ae st r a-t, 3,5 (10)-tr ien3 ~ (Diethylaxii; idosu3.fonylo23r) -1 l Ä- Crethynyl ~ 17ß - hydr oxy- / 9,11- 5 H 2 Aestra - 1,3,5 (1Q) -tri§ «i from 17c £ -Bthinyl-3,17 ß ~ di hydroxy - / 9.11 to 5 H 2 Ae st r at 3.5 (10) -tr ien
130,3 mg (4,3 · lo"1 .mmol) 17<?C-Ethinyl-3,i7ß-dihydroxy»/c3, 11- H2/-estra~1,3,5(T0)-t;rien C^8 = 7,2 · 1010Bq./mmol), 0,7ml Benzol, 0,3 ml Wasser, 11,0 mg (4·*8 ·10~ mmol) Triethylbenzylammoniumohlorid, 0,085 ml C6,45 · 10 mmol) Diethylamidosulfonylohlorid und 80 mg (Z mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45 min. lang am Rüokfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung und Reinigung entsprechend Beispiel 1 ergibt 71mg (1,6 · 10""1 mmol 3-(Diethylamidosulfonyloxy) 17oC~ethinyl-17ß~ hydroxy-/9,11~5H2/estra~1,3,5(10)-trien (as = 6,5 · 1O10Bq/ mmol).130.3 mg (4.3 x lo "1 .mmol) 17 <? C-ethynyl-3, i7ß-dihydroxy '/ c 3, 11 H 2 / estra 1,3,5 ~ (T0) -t C 8 = 7.2 x 10 10 Bq./mmol), 0.7 ml of benzene, 0.3 ml of water, 11.0 mg (4 x 8 x 10 -5 mmol) of triethylbenzylammonium chloride, 0.085 ml of C 6 .45 · 10 mmol) Diethylamidosulfonylohlorid and 80 mg (Z mmol) of sodium hydroxide are min with stirring for 45. long heated at Rüokfluß to boiling. Work up and purification as in example 1 yields 71 mg (1.6 x 10 "" 1 mmol of 3- (Diethylamidosulfonyloxy) 17oC ~ ethynyl-17β ~ hydroxy- / 9,11 ~ 5 H 2 / estra ~ 1,3,5 (10) -triene (a s = 6.5 · 10 10 Bq / mmol).
17o6-Ethinyl-17ß"-hydroxy-3-(pyrrolidinosul£onyloxy)-/9,11-5H2/ -estra-1,3,5(1O)~trien aus 17<?^-Etiiinyl-3,17ß-dihydroxy-/9,11 -5H2/estra~1,3,5(10)-trien17o6-ethinyl-17.beta. "hydroxy-3- (pyrrolidinosul £ onyloxy) - / 9,11 5 H 2 / estra-1,3,5 (1O) ~ geometries from 17 <^ - Etiiinyl-3,17ß -triene 1,3,5 (10) 5 H 2 / ~ estra - dihydroxy / 9.11
275 mg (6,35 · 10~1 mmol) MoC-Mhinyl-3,17ß-dihydroxy~/9,11-3-1,3,5(10)-trien (A0 = 4,2 v1O10B<i/mmol), 1,5 ml275 mg (6.35 x 10 -1 mmol) MoC-M hinyl-3,17ß-dihydroxy ~ / 9,11 3 -1,3,5 (10) -triene (A 0 = 4.2 v1O 10 B <i / mmol), 1.5 ml
Benzol, 0,6 ml lasser,,22,5 mg.(9,9 r 1Ö~2 mmol) !riethylbenzylammoniumohlorid, |61,5 mg (9,5 · 10 mmol) Pyrrolidinosulfonylohlorid und Ϊ60 mg (4 mmol) Natriumhydroxid werdam unter Rühren 30 miiai, am Hüpkfluß zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5 ml Benzol zu, trennt die wäßrige Phase ab und wäsoht die benzolisohe Lösung mit gesättigter Kaliumοhloridlösung bis zur Neutralreaktion. Naoh Filtration der Lösung über neutrales,Aluminiumoxid und Gefriertrocknung werden 191 mg (4,4 · ΙΟ""*1 mmol) 17oC-Ethinyl--17ß-hydroxy~3--pyrrolidiQO-Benzene, 0.6 ml of Lasser, 22.5 mg (9.9 r 1 0 ~ 2 mmol) of diethylbenzylammonium chloride, 61.5 mg (9.5 × 10 mmol) of pyrrolidinosulphonyl chloride, and 60 mg (4 mmol) of sodium hydroxide werdam 30 miiai while stirring, heated to boiling at the Hüpkfluß. Then 5 ml of benzene are added, the aqueous phase is separated off and the benzylic solution is washed with saturated potassium chloride solution until neutral. NaOH filtration of the solution over neutral, alumina and lyophilization gives 191 mg (4.4 X ΙΟ "* 1 mmol) of 17oC-ethynyl-17β-hydroxy-3-pyrrolidiQO-
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sulf onyloxy)-r/9,11-5H2/estra-1,3,5(1O)-trien erhalten (A3 = 3,9 ♦ 1010B<i/mmol).sulf onyloxy) -r / 9,11 5 H 2 / estra-1,3,5 (1O) -triene obtained (A 3 = 3.9 ♦ 10 10 B <i / mmol).
3-(Diet hylaraidosulfo»yloxy)-t7o^^ethinyl-r17ß-bydr o:xy-13-methyl-/9111T3H2ZgOiIa-1,3,5(1O)-trienaus 17(?£-Ethinyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-/9,11-5H2/gona-1,3,5(1O)-trien3- (Diet hylaraidosulfo »yloxy) -t7o ^^ ethynyl-r17ß bydr-o xy-13-methyl-/ 9111T 3 H 2 ZgOiIa-1,3,5 (1O) -trienaus 17 (£ ethynyl-3? , -triene 17-dihydroxy-13-methyl- / 5 9,11 H 2 / gona-1,3,5 (1O)
450 mg (1,43. mmol) Λ 17oC -Bt hinjl-3,17-ditaydroxy-13-^aet hyl-9, 11-3H2/gona-1,3,5(10)-trien (9,8.. 1010 Bq/mmol), 2,25 ml Benzol, 0,9 ml Wasser, 33,8 mg (1,5 · ίο""1 mmol) Triethyl- benzylammoniumolilorid, 343 mg (2 mmol) Diethylamidosulfonylotilorid und 200 mg (5 mmol) Natriumhydroxid werden unter Rühren 45 min. am Rüokfluß zum Sieden erhitzt. Aufarbeitung, Reinigung und Isolierung entspreohend Beispiel 4 liefern 466,5 mg (1,04 mmol) 3-(Diethylamidosulfonyloxy)~17o^--ethinyl -17ß-hydroxy-13-methyl-/9,11- H2/gona-1,3,5(10)-trien (A5 =8,9 · 1010Ba/mmol).450 mg (1.43. Mmol) Λ 1 7oC -Bt hinjl-3,17-ditaydroxy-13- ^ aet hyl-9, 11- 3 H 2 / gona-1,3,5 (10) -triene (9 , 8 .. 10 10 Bq / mmol), 2.25 ml of benzene, 0.9 ml of water, 33.8 mg (1.5 x " 1 mmol) of triethylbenzylammoniumoliloride, 343 mg (2 mmol) of diethylamidosulfonylotiloride and 200 mg (5 mmol) of sodium hydroxide are stirred for 45 min. heated to boiling on the Rüok river. Work-up, purification and isolation according to Example 4 provide 466.5 mg (1.04 mmol) of 3- (diethylamidosulphonyloxy) -170-ethynyl-17β-hydroxy-13-methyl- / 9,11-H 2 / gona-1 , 3.5 (10) -triene (A 5 = 8.9 x 10 10 Ba / mmol).
2348.93· 6 s 2348.93 · 6 s
- £oz - de - £ o z - DE
Claims (1)
Alkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylamino- oder Pyrrolidinogruppe steh.eüi. zu 9,11-tritiumiriar-9,11-tritium-marketed 3-hydroxygonatrienes of the general formula I 1 in which E is a methyl or ethyl group, R is an acid radical or a C 1 -C-containing etiinyl group and a β-positional hydroxy group with sulphonylohexyls of the general formula II, in the E for one
Alkyl group up to 8 carbon atoms, an N, N-dialkylamino or pyrrolidino group stand.eüi. to 9,11-tritiumiriar-
Priority Applications (1)
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| DD23489381A DD201143B1 (en) | 1981-11-17 | 1981-11-17 | PROCESS FOR PREPARING 9,11-TRITIUM MARKED GONATRIENE SULPHONATES |
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993005063A1 (en) * | 1991-08-29 | 1993-03-18 | Imperial College Of Science, Technology And Medicine | Steroid sulphatase inhibitors |
| WO1996005216A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives, methods of preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them |
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-
1981
- 1981-11-17 DD DD23489381A patent/DD201143B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993005063A1 (en) * | 1991-08-29 | 1993-03-18 | Imperial College Of Science, Technology And Medicine | Steroid sulphatase inhibitors |
| WO1996005216A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives, methods of preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1996005217A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Jenapharm Gmbh | Pharmaceutical compositions containing estra-1,3,5(10)-triene derivatives |
| US6080735A (en) * | 1994-08-09 | 2000-06-27 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Estra-1,3,5(10)-trien derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| EP1273590A2 (en) * | 1994-08-09 | 2003-01-08 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Estra- 1,3,5(10)-triene Derivatives, Methods of Preparing Such Compounds and Pharmaceutical Compositions Containing Them |
| EP1284273A2 (en) * | 1994-08-09 | 2003-02-19 | JENAPHARM GmbH | Estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfamates a process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1284273A3 (en) * | 1994-08-09 | 2004-07-21 | Schering AG | Estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfamates a process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1273590A3 (en) * | 1994-08-09 | 2004-07-28 | Schering AG | Estra- 1,3,5(10)-triene Derivatives, Methods of Preparing Such Compounds and Pharmaceutical Compositions Containing Them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD201143B1 (en) | 1986-12-17 |
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