DD144053A1

DD144053A1 - Verfahren zur technischen herstellung von orotsaeure und ihrer salze

Info

Publication number: DD144053A1
Application number: DD21330779A
Authority: DD
Inventors: Lothar Luecke; Hans-Joachim Runge
Original assignee: Lothar Luecke; Runge Hans Joachim
Priority date: 1979-05-31
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1980-09-24

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Herstellung von Orotsäure und ihrer Salze. Dabei soll von billigen, verfügbaren und leicht zu handhabenden Rohstoffen ausgegangen werden. Das Verfahren wird besonders dadurch rationell gestaltet, daß die Orotsäure in guter Ausbeute und hoher Reinheit ohne Isolierung der Zwischenprodukte anfällt. Es handelt sich um ein sogenanntes Eintopfverfahren. Bei geeigneter Reaktionsführung ist das unter Verwendung von Maieinsäureanhydrid und Harnstoff ais Ausgangsprodukte möglich. In einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das sich für diese Reaktion.eignet, stellt man aus den genannten Ausgangsprodukten das Maleinsäuremonoureid her und bromiert dieses nach dem Verdünnen der Mischung mit Wasser direkt. Dabei bildet sich 5—Brom—5,6—dihydroorotsäure. Diese wird ebenfalls ohne Isolierung mit wäßrigen Alkaii dehydrohaiogeniert und die Orotsäure durch Ansäuern ausgefällt. Werden für pharmazeutische Zwecke die Salze dar Orotsäure benötigt, so können diese ohne Isolierung der Orotsäure irn gleichen Reaktionsgefäß durch Zugabe der entsprechenden basischen Substanzen und eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt werden.

Description

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Verfahren"zur technischen Herstellung von Orotsäure und ihrer Salze

Anwendung der Erfindung ,.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren- zur technischen Herstellung von Orotsäure und ihrer Salze,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ,

Zur Herstellung von Orotsäure sind zahlreiche Verfahren be~. kannte Die klassisöhe Synthese ist die von Muller (J^ prakt» Chern* sr.jLS j 488 (189?)) sowie Behrend und Struve (Ann_e J378_$ 165 (1910/1911))» die darin besteht,'.daß'man Harnstoff mit Oxalessigeäurediäthylester kondensiert, dann das erhaltene Produkt einer alkalischen Hydrolyse in der Wärme unterwirft, die ein Alkalisalz der Orotsäure liefert, aus dem darm die Orotsäure durch Zugabe einer stärkeren Säure in Freiheit gesetzt wird» Mehrere Autoren haben später diese Synthese untersucht und. optimiert, wie nitschel und IJyc (J_e Am. Ghem.. SoC₈, £9? 674 (1947)) _t Chkhikvadze und Magidson (Med. Prom, ^SSSR JÜ» 24-26 (196O)), Guner: u./Mitarb, (Isvest· Akad. Hauk SSSR₅ Sekt, chim, 1968_? 918-920)'sowie Ivin u. Mitarb, (ShiBU Geterosikl. Soedin» .197J;, 15527-1535) · Die Ausbeuten liegen >- bezogen auf die Ausgangsprodukte ~· in der Größenordnung von 30 %e

Scriabine (D3P 1 Ο34 640_¥ Int.:Kl. C 07 d) beschrieb ein Verfahren, bei dein anstelle von OxelesBigsäurediäthylester Oralesnigsäureraonoäthyleeter eingesetzt wird« Hierbei wird gegenüber den oben genannten Verfahren eine Ausbeutesteigerung erreichtj. die aber für eine rationelle technische Herstellung noch, niclit von Beaeutmui ist«

Bei allen genannten Verfahren tritt als Zwischenprodukt Hydantoinylidenessigsäure auf, die anschließend zu Orotsäure umgelagert wird. Einige Autoren, wie z.B. Sumi und Kazama (Jap. Pat. 1 725 (*62)), Moriyama (J, phamiac. Soc. Japan 82, 169-171 (1963)) und Ivin u. Mitarb. (Zh. Org. KMm. 12,' 1836-1837 (1976)), versuchten, auf anderen Wegen zur Hydantoinylidenessigsäure zu gelangen. Hierbei sind bei einem erheblichen Aufwand ebenfalls die Ausbeuten an Orotsäure bezogen auf die Ausgangsprodukte - für ein technisches Verfahren zu gering.

Orotsäure kann weiterhin durch die Oxydation von 6-Methyluracil hergestellt werden. Beispielsweise befaßten sich damit Mikhailopulo u. Mitarb. (Isvest. Akad. lauk SSSR, Sekt. ⁰^*-¹³¹* 1967» 1388-1389). Die Oxydation in einem Zweistufenverfahren erwies sich dabei gegenüber einem Einstufenverfahren vorteilhafter, jedoch wurden auch hierbei nur mäßige Ausbeuten erreicht. Es ist dabei außerdem zu berücksichtigen, daß die Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten Acetessigesters ein großer Syntheseaufwand nötig ist.

Leichter und in einem Schritt verläuft die Oxydation zur Orotsäure, wenn von 6-Chlormethyluracil ausgegangen wird. Zur Herstellung des 6-Chlormethyluracils wird ^-Chloracetoacetylchlorid mit Harnstoff umgesetzt. Das y-Chloracetoacetylchlorid ist am besten durch Reaktion von Chlor mit Diketen erhältlich. Die Handhabung des Diketens setzt aber einen erheblichen technischen und vor allem sicherheitstechnischen Aufwand voraus. Dieses über drei Synthesestufen ablaufende Verfahren wird z.B. in der DOS 1 770 117, Int. Kl. C 07 d, in der DOS 2 025 247, Int. Kl, C 07 d und von Rambecher und Kamin (Angew. Ghem., Int, Ed. Engl,, J, 383 (1968)) beschrieben.

Wird Trichloracetylchlorid mit Keten umgesetzt, so erhält man ^, y , H ""Trichloracetoacetylchlorid, das mit Harnstoff zum 6-Trichlormethyluracil umgesetzt wird. Durch alkalische Hydrolyse wird daraus die Orotsäure erhalten (Schweiz. Pat, 596 192, Int, Kl, C 07D), Die in den einzelneii Synthesestufen einzuhaltenden Reaktionsparameter sind technisch jedoch

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schwer zu verwirklichen und die Ausbeute ist unter Berücksichtigung des erheblichen technischen Aufwandes nicht befriedigend.

Es wurde, außerdem versucht, Orotsäure über Maleinsäuremonoureid herzustellen. Zavyalow u. Mitarb, erhielten dabei aber lediglich Ausbeuten.von.14 %% bezogen auf Maleinsäuremonoureid (Isvest* Akad. Haut SSSR, Sekt. chim. 1965» 1887-1888).

Verbessert wurde dieses Verfahrendurch die Arbeiten von O^sMurchn (Chimia 2£, 508-510 (1975), Schweiz. Pat. 595 351, Int_e Kl» C 07D). In einem dreistufigen Verfahren mit Isolierung der Zwischenprodukte Maleinsäuremonoureid und 5-Brom-5j6~dihydroorotsäure wird die Orotsäure in einer Gesamtausbeute von annähernd 60 %*· berechnet auf Maleinsäureanhydrid und Harnstoff - hergestellt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur technischen Herstellung von Orotsäure zu entwickeln. Dabei ist von billigen und leicht zu handhabenden Rohprodukten auszugehen. Das Verfahren soll besonders dadurch rationell gestaltet werden, da ß die Orotsäure in guter Ausbeute und hoher Reinheit ohne Isolierung der Zwischenprodukte in.nur einem Reaktionsgefäß hergestellt wird (Sintopfverfahren).

Darlegung.des Wesens der Erfindung

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Orotsäure j bei denen von Oxalessigsäurediäthylester, Oxalessigsäuremonoäthylester» Acetessigester, Chloracetessigester, Trichloracetessigester oder Hydantoin ausgegangen wird, eignen sich für eine technische. Herstellung von Orotsäure nicht, weil einerseits der Aufwand zur Gewinnung der erwähnten Zwischenprodukte und der Aufwand bei der v/eiteren Umsetzung zum Endprodukt hoch ist und andererseits die Ausbeuten an Orotsäure nicht befriedigend sind. Dieser Aufwand ist erforderlich, weil die erwähnten 'verfahren über mehrere Stufen ablaufen, ?;obei teilweise schwer einzuhaltende Reaktionöpa-

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rameter erforderlich sind und dabei auch beachtliche Anforderungen an die Sicherheitstechnik gestellt werden müssen, da teilweise mit gefährlichen Chemikalien, wie z.B. Natrium, Keten oder Diketen, gearbeitet wird.

Ein Vorteil gegenüber den eben erwähnten Verfahren bietet die Variante zur Herstellung von Orotsäure, bei der von Maleinsäureanhydrid und Harnstoff ausgegangen wird. Die Ausgangsprodukte sind leicht zugängliche technische Chemikalien und die Reaktionsparameter leicht au realisieren, nachteilig ist allerdings, daß drei Synthese stufen notwendig sind, wobei die anfallenden Zwischenprodukte isoliert werden. Damit sind drei Aggregate sowie Apparaturen zur Isolierung und Trocknung der festen Zwischenprodukte erforderlich. Demzufolge ist mit dieser Arbeitsweise ein hoher Arbeitsaufwand verbunden.

Es wurde nun gefunden, daß es bei einer bestimmten Reaktionsführung möglich ist, ausgehend von Maleinsäureanhydrid und Harnstoff, in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung von Zwischenprodukten Orotsäure herzustellen. Entsprechend der erfindungsgemäßen Verfahrensweise wird Maleinsäureanhydrid mit Harnstoff im Molverhältnis 1 : 1 in einem geeigneten mit Vfesser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen +20⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei +40 bis +60 C, umgesetzt sum Maleinsäuremonoureid. Bei zugabe des 3- bis 10-fachen, vorzugsweise des 4- bis 7-fachen, Volumens Wasser, bezogen auf die Lösungsmittelmenge, zur Reaktionsmischung, fällt das Ureid kristallin aus. Zu der Suspension wird bei Temperaturen von 0 bis +50⁰C, vorzugsweise bei +5 bis +2O⁰C, die äquiniolare Menge Chlor oder Brom, berechnet auf Maleinsäuremonoureid, wobei ein quantitativer Umsatz des Maleinsäureanhydrids und des Harnstoffs zum Ureid vorausgesetzt werden kann, zugegeben. Unter diesen Bedingungen bildet sich nahezu quantitativ die 5-Brom-5,6-dihydroorotsäure, Nach Sedimentation der kristallinen 5-Brom-5»6-dihydroorotsäure wird die überstehende klare Lösung abgehebert, der Kristallbrei mit Wasser gewaschen und das Wasser nach dem Absetzen der Kristalle wiederum

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abgehebert. Zur Umsetzung der Kristalle' zur Orotsäure wird zum festen Rückstand etwa die 5-fache Menge Wasser gegeben, die Mischung unter Rühren auf +50 bis +90⁰G, vorzugsweise auf +75 bis +80⁰C, erhitzt, und bei konstanter Temperatur ein Überschuß an wäßrigem Alkali, vorzugsweise die 4- bis.6-fach molare Menge, zugegeben. Dabei entsteht eine klare lösung. Durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure fällt die Orotsäure in einer für die meisten Verwendungszwecke geeigneten Reinheit au3, so daß sich eine weitere Reinigung erübrigt. Die Ausbeute liegt bei 70 %_t bezogen auf die Ausgangsprodukte Maleinsäureanhydrid und Harnstoff.

Soll die Orotsäure z.B. für pharmazeutische Zwecke in Form ihrer Salze weiter verwendet werden, so können diese Salze ohne Isolierung der Orotsäure im gleichen Gefäß hergestellt werden» Dazu wäscht man die Orotsäure mit Wasser mineralsüurefrei und gibt die zur Salzbildung vorgesehene basische Komponente in mindestens äquimolarer Menge in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rühren hinzu« Geeignete Lösungsmittel sind Z₀B* Wasser, Alkenole, Alkoxyalkanole, Alkoxyalkane und Halogenkohlenwasserstoffe. Zur Vervollständigung der Salzbildung läßt man zwischen wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bei Temperaturen zwischen +2O⁰G und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels nachreagieren« Hachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird diese ~ gegebenenfalls unter Zwischenfiltration*-unter Rühren, im Bedarfsfall unter Hinzugabe eines Fällungsmittels j bei niedrigen Temperaturen zur Kristallisation gebrachte Nach Isolierung in geeigneter Weise erhält man, ,je nach Art der zur' Salzbildung eingesetzten Komponente, in Ausbeuten zwischen 80 und 98 % -* bezogen auf Orotsäure ~ das entsprechende SaIi; in hoher Reinheit»

Die ökonomischen Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahrensweise gegenüber dem in der Schweiz, Patentschrift 595 351 beschriebenen Verfahren besteht darin, daß bei mindestens gleichguten Ausbeuten unter Ein'sats.. der gleichen Ausgangs-'oroctukte der Arbeitsoufv/and und der teclmleclxe Aufwand

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deutlich niedriger Bind, da nur ein Reaktionsgefäß für alle Teilscliritte benötigt wird und keine Isolierung der Zwischenprodukte erfolgt, so daß sowohl der Arbeitsaufwand dafür als auch die Vorrichtungen zur Isolierung und Trocknung der Zwischenprodukte entfallen. Alle anderen noch bekannten Verfahren gestalten sich ökonomisch noch ungünstiger, weil der Aufwand aufgrund der schon beschriebenen Verfahrensweisen und der allgemein schlechter zugänglichen und weniger gut handhabbaren Ausgangsprodukte erheblich höher ist.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne es einzuschränken.

Beispiel 1

In einem 80 1-Reaktionsgefäß werden 10 1 Eisessig vorgelegt, auf +5O⁰C erwärmt und unter Rühren 4,9 kg Maleinsäureanhydrid sowie 3 kg Harnstoff eingetragen. Die Mischung rührt man 8 Std. bei +50⁰C. Dabei entsteht eine klare Lösung. Zu dieser Lösung werden unter weiterem Rühren 50 1 Wasser zugegeben. Das Maleinsäuremonoureid fällt in kristalliner Form aus. Die so entstandene Suspension kühlt man auf +15⁰C ab und gibt im Verlauf von 1 Std. 8 kg Brom hinzu. Dabei v/ird die Temperatur zwischen +15 bis +20⁰C gehalten. Bei der gleichen Temperatur rührt man 4 Std. nach und läßt anschließend die gebildete 5-Brom-5,6-dihydroorotsäure absetzen. Die überstehende Lösung hebert man ab, gibt noch zweimal je 40 1 Wasser hinzu und wäscht den festen Rückstand damit. Das Waschwasser hebert man jeweils wieder ab. Danach suspendiert man die 5-Brom-5,6-dihydroorotsäure in 40 1 Wasser, erwärmt das Gemisch auf +75⁰C und gibt ohne weitere Wärmezufuhr 20 kg konz. Natronlauge so zu, daß die Temperatur +80⁰C nicht übersteigt. Es wird 2 Std. bei +75 bis +80⁰C nachgerührt, mit konz. Salzsäure angesäuert und wiederum 1 Std. nachgerührt., wobei anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Danach saugt man die ausgefal-

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leno Orotsäure ab und wäscht mit lasser. Die Ausbeute beträgt 5?5 kg. Das Produkt ist sauber und kann, für die meisten Zwecke ohne v/eitere Reinigung verwendet werden.

Beispiel 2

Die nach Beispiel 1 hergestellte Orotsäure wird nicht abgesaugt, sondern verbleibt im Reaktionsgefäß. Uach dem Abhebern der wäßrigen Lösung wird der feste Rückstand mit je 40 1 Y/asser mehrmals gewaschen. Anschließend gibt man 10 1 Wasser und danach unter Rühren eine Lösung von 7 kg MethyI-glucamin in 15 1 Wasser zu. Es entsteht eine klare Lösung«. Unter weiterem Rühren werden langsam 25 1 Methanol zugesetzt, Dabei beginnt das entstandene Methylglucaminorotat auszukristallisieren» Zur Yervollständigung der Kristallisation läßt man noch einige Stunden nachrühren und saugt dann ab» Mit Methanol werden die Kristalle gewaschen* Die Ausbeute beträgt 11,5 kg, Fi 189 bis ⁰

Beispiel 3 ' .

Die nach dem Beispiel 1 hergestellte Orotsäure verbleibt wiederum im Reaktionsgefäß, nach mehrmaligem Waschen werden 50 1 Äthanol und 5,75 kg 1~3?henyl-2-methyl~2-methylamino~ propan zugegeben und diese Mischung 4 bis 5 Std* zum Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung'entsteht* Beim Abkühlen untsr Ruhren fällt das 1-»Phenyl-2-.methyl-2-metl3ylaminopropanorotat als feinkristalline, weiße Substanz aus. Sie wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 9,5 kg, Ps 203 bis 205⁰C,

Claims

Erfindungsanspruch

1_# Verfahren zur technischen Herstellung von Orotsäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß diese ausgehend von Maleinsäureanhydrid und Harnstoff in einer Eintopfreaktion hergestellt werden.

2_# Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Synthese auftretenden Zwischenprodukte nicht als solche isoliert v/erden.

3, Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze der Orotsäure durch Zugabe der jeweiligen basischen Komponente zur Reaktionsmischung ohne vorherige Isolierung der Orotsäure direkt hergestellt werden.

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