DD141019A5 - Verfahren zur herstellung von salicylsaeure und derivaten davon - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure und Derivaten davon

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure und Derivaten davon« '

Die 'erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit entzündungshemmender und analgetiscber Wirkung werden als Arzneimittel angewandt. Salicylsäure ist weiterhin ein wertvolles Zwischenprodukt- für die Herstellung von Farbstoffen.

Charalcfaeristik der bekannten technischen Lösungen

Die industrielle Synthese von Salicylsäure wurde lange Zeit nach der Kolbe-Schmitt-Reaktion, bei welcher Natriumphenolat und Kohlendioxid unter Druck auf 120 bis 140 ⁰C erhitzt werden, durchgeführt« Bei dieser Umsetzung bildet sich auch ein geringer Anteil des p-Derivats, und bei einer Temperaturerhöhung über 140 ⁰C stellt das p-Isomere das Hauptprodukt dar_e Die Kolbe-Schmitt-Reaktion stellt ihrerseits eine Stufe innerhalb einer potentiell bedeutsamen

-Z-

Synthese für die vorgenannte 2¹,4^f-Difluor-4~hydroxy-fi, 1^fbiphenyl]-3-carbonsaure dar; vgl. die US-P8 3 992 Λ59. Das bei diesem Verfahren auftretende Zwischenprodukt, welches in die Ausgangsverbindung für die Kolbe-Schmitt-Beaktion übergeführt wird, ist ein Phenylessigsäureester. Daher leidet diese Synthese unter den Nachteilen, daß sie eine aufwendige Esterverseifung einschließt und eine mit Trock« nungsproblemen verbundene ETatriumsalzisolierung erfordert.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Salicylsäure und Derivaten davon, durch welches die Nachteile des bekannten potentiell bedeutsamen Verfahrens vermieden werden und mit dem hohe Ausbeuten erhalten werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen aufzufinden und die Salicylsäure in einem Einstufenverfahren herzustellen.

Erfindungsgemäß werden als Ausgangsverbindung Acetoxyphenyl oder ein zur Herstellung des gewünschten Salicylsäurederivats geeignetes Derivat davon verwendet.

Im besonderen betrifft die Erfindung e'in Verfahren zur Herstellung von 2' _$4^t-Difluor~4~.hydroxy-£'l,'l'-Diphenyl]--3-carbonsäure, welche einen wichtigen entzündungshemmenden und analgetischen Wirkstoff darstellt.

Die selektive Spaltung von Arylestern mit wasserfreien Alkalicarbonaten ist an sich bekannt; vgl. H.E. Zaugg, J. Org„ Cbem., Bd. 41, Nr. 21 (1976), 3419 bis 3421.. Auch bei Kenntnis dieser Arbeitsweise war jedoch die mit Hilfe des erfindungsgemäßen "Verfahrens erzielte Verbesserung des Phenylester/Salicylsäure-Prozesses, welche überraschenderweise eine leichte, einstufige, sich durch hohe Ausbeuten auszeichnende Synthese bereitstellt, nicht vorhersehbar. ,

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salicylsäure und Salicylsäurederivaten mit der allgemeinen Formel

OH

COOH

in der R. ein Viasserstoff atom, einen G, , -Alkyl- oder ^C1 _4-Alkoxyrest, eine Benzylgruppe, einen C.^-Alkenylrest oder ein Halogenatom bedeutet und E₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt

in der X ein Halogenatom bedeutet, η 1 bis 5 is* uad

S^j einen C.^-Alkyl- oder CL .-Alkoxyrest darstellt,

Im besonderen betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

IL

R₃ COOH

in der IL und IL jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C, Λ-Alkylrest bedeuten,

X ein Fluor- oder Cbloratom darstellt und η 2 ist«

Ganz speziell betrifft die Erfindung eine verbesserte Synthese für 2^l.,4^t-Difluor-4-bydroxy-£^;l ,T-bipheny]J-3-carbonsäure mit der Formel

COOH

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

0-C-CH^

in der IL und B₂ jeweils die vorgenannte Bedeutung haben,

Wenn gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung 2',4-^f~ Difluor-4-hydroxy-£i,1'-biphenyls]-3-carbonsäure hergestellt wird, dient als Ausgangsverbindung 2',4^!-Difluor~4-aceto:xy-1,1'-biphenyl.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien dienenden Acetoxyphenylverbindungen können nach den.in der vorgenannten US-PS 3 992 459 beschriebenen Methoden hergestellt werden«,

Das verbesserte erfindungsgemäße Verfahren ist eine ein- · stufige Synthese, bei welcher die A_USgangsverbindung mit einer im wesentlichen wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel MpCO- (wobei M ein Natrium- oder Kaliumatom darstellt) verschmolzen wird. Kaliumcarbonat wird bevorzugt. Das Carbonat kann in Anteilen von 1 bis 5 Mol pro Mol. der im Reaktionsgemische vorhandenen Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis des Carbonats zur Ausgangsverbindung etwa 2:1.

Da Wasser die gesamte Reaktion stört, muß das erfindungsgemäße Verfahren bei im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden (obwohl Spurenmengen von Wasser toleriert werden können). .

Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt in Gegenwart von Kohlendioxid, dessen Einführung vorzugsweise dadurch vorgenommen wird, daß man das Reaktionsgefäß, welches geschlossen ist, mit CO₂ unter Druck setzt» Eine solche Druc3k beaufschlagung ist jedoch nicht obligatorisch. Wenn man erhöhten Druck anwendet, arbeitet man zweckmäßig bei Überdrücken von 0,689 "bis 34»5 bar (10 bis 500 psig), Vorzugs-

weise bei Überdrücken von 3,4-5 bis 27,6 bar (50 bis 400 psig) Der gesamte Druckbereich erstreckt sich somit von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von 34,5 bar (500 psig). Durch die Druckanwendung wird sichergestellt, daß das Kohlendioxid Zutritt zu den anderen Eeaktanten, welche in fester Form eingesetzt und geschmolzen wurden, erhält. Das Volumen des unter Druck gesetzten·Reaktionsgefäßes sollte so bemessen sein, daß für einen beträchtlichen Kohlendioxidüberschuß gesorgt wird, wenn das Gefäß mit C0_? unter im vorgenannten Bereich liegende Drücke gesetzt wird.

Die Kohlendioxidzufuhr kann nach Bedarf auch durch Anwendung eines Überschusses des Carbonate erfolgen, wobei durch teilweise Zersetzung des Carbonats C'Op-Gas in äiQ Reaktionsumgebung freigesetzt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren sollte bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 250 ⁰O, vorzugsweise 150 bis 200 ⁰C, durchgeführt werden. Insbesondere liegt die Temperatur im Bereich von 175 bis I95 ⁰C.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat die Vorteile, daß es leicht durchführbar ist und hohe Ausbeuten am Endprodukt (90 % und darüber) ergibt.

Es wird angenommen_f daß die beim erfindungsgemäßen Verfahren stattfindenden Reaktionen eine Kombination aus einem "gemeinsamen" (concerted) Prozess und einem stufenweisen Prozess darstellen, wobei der Stufenprozess überwiegt. Der "gemeinsame" Reaktionsverlauf kann wie folgt dargestellt werden:

O~C-CH

*——

+ co.

- O

OH

000

CO,

CH₃CO₂

Der stufenweise Eeaktionsverlaiif kann wie folgt dargestellt werden:

STOEE 1:

+ CO₃ Θ

*2 . P

CO₀ + CH₀C-O

I' (Ο)

S₂

οθ

ht,o~G-O \Z)

STUPE 2; _O0

COO

Ausführungsbeispiel

Das nachstehende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel _: . _:

Ein Gemisch aus 12,4- g (0,05 Mol) 2,4-Difluor-4^t-aceto2;ybiphenyl und 13,8 g (0,1 Mol) frisch gemahlenem und vakuumgetrocknetem ( 70 ⁰C, 12 Std., 50 mm Hg) Kaliumcarbonat wird in eine geschlossene Bombe gegeben und mit Kohlendioxid unter einen Überdruck von 27_}6 bar (400 psig) gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf I90 ⁰C erhitzt und 6 Std. unter Bewegen bei diesem Druck gebalten. ITach der Abkühlung wird ein Überdruck von 26,2 bar (38O psig) festgestellt. Die Bombe wird dann belüftet und die feste Masse mit einem Spatel weggebrochen und mit etwa 200 ml 2,5n HCl aus der Bombe berausgespült. Dann wird das Gemisch 30-Min. bei 70 bis 75 ⁰C unter Rühren gealtert. Anschließend wird der niederschlag isoliert, mit.etwa 75 ml Wasser ausgewaschen und 16 Std_e bei 70 C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 13,33 g (106 %) rohe 2',4-^f-Difluor-4-bydroxy-,1'--biphenylj-3-carbonsäure. Das Rohprodukt wird in

150 ml Wasser, das 8 g 50;Uge Natronlauge enthält, bei 90

gelöst. Dann setzt man 0^25 g des Dinatriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure und 1 g Holzkohle (Merck ACM) zu. Die Lösung wird 20 Min, bei 90 bis 95 ⁰C stehengelassen und danach heiß filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit jeweils 25 ml heißem Wasser (75 ⁰C) ausgewaschen. Dann fügt man 13O ml 2-Propanöl hinzu, erhitzt die Lösung auf 80 ⁰C und versetzt sie unter gutem Eühren tropfenweise mit 5 ^l konzentrierter Schwefelsäure. Dann wird das Reak« tionsgemisch auf 78 ⁰C abkühlen gelassen und mit 2',4^f-Difluor-4~hydro:xy--ti,1 '-Diphenyl}-^-carbonsäure beimpft. Man läßt die Lösung 1 Std. bei 75 bis 80 ⁰C stehen und danach langsam auf 20 ⁰C abkühlen (während etwa 11/2 Std.). Der farblose Niederschlag wird dann isoliert und mit 100 ml .Wasser/2-Propanol (2;1) und danach mit 75 ^l Wasser ausgewaschen. Nach 16 Std. Trocknung bei 70 ⁰C im Vakuum (50 mm Hg) erhält man 1I₁25 g (90 %) farblose 2',4^!- Dif luor-4—hydroxy- Cl, 1 '-biphenylj-3-carbonsäure. Eine zweite Ausbeute wird erhalten, indem man die Mutterlaugen über Nacht kühlt; die Ausbeute beträgt 0,3 g (2,4 %)· Pp. 165 bis 190 ⁰C.

Die Salicylsäure und die Salicylsäurederivate, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind wertvolle, auf verschiedenen wichtigen Gebieten brauchbare Verbindungen« Salicylsäure stellt beispielsweise ein nützliches Antiseptilaiffl. und Zwischenprodukt für die Herstellung von Farbstoffen dar. Im besonderen sind 2',4'-Difluor~4~ bydroxy-f/i ,1 '-biphenyl]-3-carbonsäure und Derivate dieser Säure wertvolle, für therapeutische Zwecke geeignete entzündungshemmende (antiinflammatorische) und analgetische Wirkstoffe (vgl. die US-PS 3 714 226).

Claims (10)

Erfindungsanspruch .

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel ' .

OH

COOH

in der IL ein Wasserstoffatom, einen C. .-Alkyl- oder CL^-Alkoxyrest, eine Benzylgruppe, einen C._^-Alkenylrest oder ein Halogenatom bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nacbstebenden allgemeinen Formel darstellt

wobei X ein Halogenatom bedeutet, η 1 bis 5 ist und'

Ro Wasserstoff, einen C^-Alkyl- oder C^_^~Alkoxyrest bedeutet, gekennzeichnet dadurchj daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der IL und JU jeweils die vorgenannte Bedeutung haben,

mit einer im wesentlichen wasserfreien Verbindung der allgemeinen ^ormel

MpCO,.,

eL

in der M ein Natrium- oder Kaliuniato.m ist, unter im wesentlichen wasserfreien, Bedingungen und in Gegenwart von Kohlendioxid bei einem Druck von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von 34·,5 bar (500 psig) und einer Temperatur von 150 bis 250 ⁰C zum Schmelzen bringt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Temperatur von 150 bis 200 ⁰C anwendet.

3„ Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

in der JR. und R~ jeweils ein Wasserstoff atom oder einen C.^-Alkylrest bedeuten,

X ein Fluor- oder Chloratom darstellt und

η 2 ist,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der E^, B„, X und η jeweils die vorgenannte Bedeutung haben,

mit einer im. wesentlichen wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel

M₂CO₃₅

in der M ein JSa tr ium- oder Kaliumatom ist, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Kohlendioxid bei einem Druck von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von 34,5 bar (5OO psig) und einer Temperatur von I50 bis 25Ο C zum Schmelzen bringt»

4. Verfahren nach Punkt 3,. gekennzeichnet dadurch, daß M ein Kaliumatom ist.

5. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man einen Überdruck von 3,45 bis 27,6 bar (50 bis 400 psig) anwendet.

6* Verfahren nach Punkt 3s gekennzeichnet dadurch, daß man eine Temperatur von 150 bis 200 ⁰C anwendet.

7. Verfahren nach Punkt 3 zur Herstellung von 2¹^-'-Difluor-4~hydroxy~ £i _S1'-biphenylj -3-carbonsäure, gekennzeichnet dadurch, daß man 2' ,4-^!-Dif3,uor~4~ acetoxy-1,1'-biphenyl mit einer im wesent3.ichen wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel IILCO- (wobei M ein Natrium- oder Kaliumatom ist) unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Kohlendioxid bei einem Druck von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von 34-$5 bar (500 psig) und einer Temperatur von 150 bis 250 zum Schmelzen bringt.

8. Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß M ein Kaliumatom ist.

9* Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß man einen Überdruck von 3,4-5 bis 27₅6 bar (50 bis psig) anwendet.

10. Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß man eine Temperatur von 150 bis 200 ⁰C anwendet.