HU176293B - Process for preparing salicylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás szalicilsav és szalicilsav-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként acetoxifei‘olt, illetve e vegyület megfelelően szubsztituált származékait használjuk fel.

A találmány szerinti eljárással előnyösen 2’,4’-difl uor-4-hidroxi-( 1,1 ’-bifenü)-3-karbonsavat állítunk elő. Ez a vegyület a gyógyászatban gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagként használható fel.

A szalicilsavat ipari méretekben már hosszú ideje a Kolbe-Schmitt reakcióval állítjuk elő úgy, hogy nátrium-fenoxidot 120—140 ⁰C-on, atmoszferikusnál nagyobb nyomáson széndioxiddal kezelnek. Az eljárás során melléktermékként kis menynyiségű p-izomer is képződik, abban az esetben azonban, ha a reakció hőmérséklete meghaladja a 140°C-ot, a ρ-izomer válik főtermékké. A Kolbe-Schmitt reakció továbbá a korábban említett 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l, 1 ’-bifenil)-3-karbonsav előállításának egyik műveleti lépése (3 992 459 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ebben az eljárásban a Kolbe-Schmitt reakció kiindulási anyagát a megfelelő fenüecetsavészterből alakítják ki. Az ismert eljárás hátránya, hogy az észter elszappanosítása és a képződő nátriumsó elkülönítése nehézkes művelet, és a közbenső termékek szárítása további nehézségeket okoz. A találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetjük az ismert eljárás felsorolt hátrányait, és a kívánt termé2 két eggyel kevesebb műveleti lépésből álló szintézissel alakíthatjuk ki.

Ismert, hogy az arilészterek vízmentes alkálifém-karbonátokkal szelektíven hasíthatók (Η. E. Zaugg: J. Org. Chem. 41 /21/,3419-3421 /1976/): E közlemény ismeretében azonban szakember nem láthatta előre, hogy a fenilészterek egylépéses eljárással egyszerű módon és igen jó hozammal alakíthatók át szalicilsav-vegyületekké.

A találmány tárgya tehát javított eljárás az (I) általános képletű szalicilsav-vegyületek előállítására — ahol

Rj jelentése hidrogénatom és

R₂ hidrogénatomot vagy valamely (1) általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke l vagy 2,

X jelentése halogénatom, és

R₃ hidrogénatomot jelent.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket - ahol R, és R₂ jelentése a fenti - egy lényegében vízmentes M₂ CO₃ általános képletű vegyülettel - ahol M káliumvagy nátriumatomot jelent - megömlesztjük.

A találmány szerinti eljárással előnyösen (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol

Rj és R₃ hidrogénatomot jelent, n értéke 2, és

X jelentése klóratom vagy fluoratom.

A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatjuk elő a (III) képletű 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-karbonsavat. E vegyület előállításához kiindulási anyagként 2’,4’-difluor-4-acetoxi-l,l’-bifenilt használunk fel.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket a 3 992 459 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárásban M₂CO₃ általános képletű vegyületként előnyösen káliumkarbonátot használunk fel. 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1 —5 mól karbonátot adhatunk a reakcióelegyhez, a mólarány előnyösen körülbelül 1 :2 lehet.

Tekintettel arra, hogy a reakció lezajlását a víz zavarja, a reakciót lényegében vízmentes körülmények között kell végrehajtanunk. Nyomnyi mennyiségű víz jelenléte általában megengedhető.

A fent ismertetett reakciót széndioxid jelenlétében hajtjuk végre. A széndioxidot előnyösen úgy juttatjuk az elegybe, hogy a lezárt reaktort atmoszferikusnál nagyobb nyomás elérésig széndioxiddal töltjük fel, a nyomást azonban nem szükséges feltétlenül atmoszferikusnál nagyobb értékre beállítanunk. Amennyiben a reakciót atmoszferikusnál nagyobb nyomáson végezzük, 0,7—35 atmoszféra túlnyomást alkalmazhatunk. A reaktorban uralkodó nyomás előnyösen 3,5—28 atmoszféra lehet. A fentieknek megfelelően a reakciót atmoszferikustól 35 atmoszféráig terjedő nyomáson hajthatjuk végre. A túlnyomás alkalmazásának az az előnye, hogy ilyen körülmények között a széndioxid könnyebben hozzáférhet a szilárd halmazállapotú, illetve megömlesztett reagensekhez. A reaktor térfogatát megfelelően nagy értékre kell választanunk ahhoz, hogy a fent ismertetett nyomás-értékek eléréséig bevezetett széndioxid mennyisége jelentős széndioxid-fölöslegnek feleljen meg.

A széndioxid jelenlétét adott esetben úgy is biztosíthatjuk, hogy a karbonátot fölöslegben használjuk fel. Ekkor a karbonát részleges bomlása következtében széndioxid jut a reagensek környezetébe.

A találmány szerinti eljárást 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150—200 °C-on, célszerűen 175—195 °C-on hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás előnye az, hogy egyszerűen végrehajtható, és a kívánt terméket nagy (90%-os vagy azt meghaladó) hozammal szolgáltatja.

Feltételezésünk szerint az új eljárás során az (A) reakcióvázlaton bemutatott kombinációs reakció és a (B) reakcióvázlaton bemutatott kétlépéses reakció megy végbe, e két reakcióút közül a (B) reakcióvázlaton bemutatott lépéssorozat az elsődleges.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük.

Példa

Nyomásálló reaktorba 12,4g 2,4-difluor-4’-acetoxi-bifenil és 13,8 g frissen őrölt és 12 órán át 70 °C-on, 50 Hgmm nyomáson szárított káliumkarbonát keverékét töltjük. A reaktort lezárjuk, majd a reaktorba 28 atmoszféra nyomás eléréséig széndioxid-gázt vezetünk. Ezután a reaktort 190 °C-ra fűtjük fel, és a reakcióelegyet 6 órán át ezen a 5 hőmérsékleten keverjük. A reaktor lehűtése után a reaktorban már csak 26,6 atmoszféra nyomás uralkodik. A reaktort felnyitjuk, a termékként kapott szilárd masszát spatulával összetörjük, majd körülbelül 200 ml 2,5 n vizes sósavoldattal kimossuk a 0 reaktorból. A kapott elegyet 30percig

70-75 °C-on keverjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük, körülbelül 75 ml vízzel mossuk, végül 16 órán át vákuumban 70 °C-on szárítjuk. 13,33 g (106%) nyers 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,r-bifenil)5 -3-karbonsavat kapunk. A nyers terméket 90°C-on

150 ml víz és 8,0 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. Az oldathoz 0,25 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsót és 1 g Merek ACM minőségű csontszenet adunk, és 20 órán át 0 90—95 °C-on tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, és a szűrőlepényt 4 x 25 ml 75 °C-os vízzel mossuk. A szűrlethez 130 ml 2-propanolt adunk, és a kapott oldatot 80 °C-ra melegítjük. Az oldatba erélyes keverés közben 5 ml tömény kénsavat csepeg5 tétünk. Az elegyet 78 °C-ra hagyjuk hűlni, majd ’ ,4 ’-difluor-4-hidroxi-(l ,r-bifenil)-3-karbonsav-kristállyal beoltjuk. Az elegyet 1 órán át 75 —80 °C-on tartjuk, majd lassan (körülbelül 1,5 óra alatt) 20 °C-ra hűtjük. A kivált színtelen csapadékot leszűrjük, és 0 100 ml 2 :1 arányú víz : 2-propanol eleggyel, majd ml vízzel mossuk. A terméket 16 órán át °C-on és 50 Hgmm nyomáson szárítjuk. Színtelen anyagként ll,25g (90%) 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-karbonsavat kapunk. Az anyalú5 gokat egyesítjük és éjszakán át hűtjük. További

0,30 g (2,4%) terméket különítünk el, op.: 165-190°C.

A találmány szerinti eljárással előállított szali0 cilsav-vegyületek számos területen felhasználható, értékes vegyipari termékek. A szalicilsav például fertőtlenítőszerként használható fel, továbbá színezékek előállításában kiindulási anyagként alkalmazható. A 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-kar5 bonsav és származékai a gyógyászatban felhasználható, értékes gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok (lásd a 3 714 226 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást).

j Összehasonlító példa

A. reakciólépés:

i4-(2,4-difluor-fenil)-fenol előállítása

Egy keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 30 literes reaktor-edénybe beadagolunk 2,62 kg vizes 50%-os nátrium-hidroxidoldatot és 11,34 liter vizet, majd 1,876 kg (7,55 mól) ) 4-(2,4-difluor-fenil)-fenil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez ezután 3,27 liter tömény sósav és 9,8 liter víz elegyét adjuk 30 perc alatt. (Ez utóbbi művelet előtt a i reakcióelegyet az eredetileg alkalmazott 30 literes reaktor-edényből célszerűen egy nagyobb, 50 literes edénybe visszük át.)

A fenti módon kapott savas reakcióelegyet, amelynek hőmérséklete a vizes sav hozzáadása közben 40°C-ig emelkedett, 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük, és 4-4 liter vízzel négyszer mossuk. Az így kapott szilárd terméket levegőn, 80 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,512 g 4-(2,4-difluor-fenil)-fenolt (az elméleti hozam 97%-a) kapunk, amely 152-154 °C-on olvad.

B. reakciólépés:

2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l .1 ’-bifenil)-3-karbonsav előállítása

7,2 kg vízmentes kálium-karbonát (52,0 mól) és 1,402 kg 4-(2,4-difluor-fenil)-fenol (6,8 mól) elegyét egy „Fitzmill” keverőberendezésben homogén eleggyé alakítjuk, majd egy körülbelül 20 literes autoldávba töltjük, amelyet előzőleg 130 atm nitrogén-nyomásra próbáltunk ki. Az autoklávot szén-dioxiddal 60 atm nyomás alá helyezzük és megindítjuk az autokláv keverőberendezését. A reakcióelegyet 2,25 óra alatt felmelegítjük 240 °C hőmérsékletre, és 6 óra hosszat 236—246 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet éjjelen át lehűlni hagyjuk, majd óvatosan kinyitjuk az autoklávot. A kapott 8,855 kg szilárd terméket átvisszük egy körülbelül 100 literes extraktorba, 25 liter vizet adunk hozzá, és 20—25 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd egy körülbelül 50 cm átmérőjű szűrőedényben szűrőkendőből, erre helyezett szűrőpapír-rétegből és ezen egy második szűrőkendőből álló úgynevezett Sparkler-szűrőn keresztül leszűrjük. A szűrőn maradt lepényt nedvesre leszívatjuk, majd egy 450 literes üstbe visszük és 170 liter vizet adunk hozzá. Az elegyet vízgőzzel 80 °C-ra melegítjük, 69,5 g etiléndiamin-tetraecetsav-tetranátriumsót adunk hozzá, majd tovább melegítjük 90°C-ig, azután a már említett Sparkler-szűrőn újból leszűrjük. A szűrőn levő anyagot 18—18 liter 60—70 °C hőmérsékletű vízzel háromszor mossuk. A szűrletet és a mosóvizeket egyesítve visszavisszük az üstbe, és 550 ml tömény kénsavval megsavanyítjuk (pH = 2). A csapadékos elegyet 10 percig állni hagyjuk, és 25 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket a fent leírttal egyező szűrőn leszűrjük, 2—2 liter vízzel négyszer mossuk, majd vákuumban, 70 °C hőmérsékleten 1% nedvességtartalomig szárítjuk. Ily módon 1,507 g nyers (88,5%-os tisztaságú) 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-karbonsavat kapunk (hozam: 78,4%), amely 210—212°C-on olvad.

E termékből 728,5 g-ot beadagolunk egy keverővei, hőmérővel és fűtő gőzkígyóval felszerelt 50 literes üstbe. 34 liter toluolt adunk hozzá, és 104—108°C-ra történő felmelegítés útján a szilárd terméket oldatba visszük. A kapott oldatot 20 cm átmérőjű Sparkler-szűrőn leszűrjük.

A nyers termék egy további, ugyanilyen menynyiségű adagját ugyanilyen módon kezeljük, ugyanazon a szűrőberendezésen ezt is átszűrjük, majd a két szűrés után a szűrőt 22,5 liter forró toluollal átmossuk.

A kapott szűrleteket egyesítjük ezzel a mosófolyadókkal, majd az elegyet 2 napig hűtőszekrényben állni hagyjuk, és azután a fent ismertetett típusú szűrőberendezésben leszűrjük. A kapott szilárd terméket 4,5 liter hideg toluollal mossuk, majd a szűrőn leszívatjuk, a még éppen csak nedves lepényt tálcákon szétterítve, levegőn 75 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk, a szárítást teljes kiszáradás elérése céljából vákuumban, 75—80 °C hőmérsékleten fejezzük be.

Ily módon 1,352 kg tiszta 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-karbonsavat (az elméleti hozam 92,8%-a) kapunk, amely 212—213 °C-on olvad.

A hozam a kiindulási 4-(2’,4’-difluor-fenil)-fenil-acetátra vonatkoztatva 70,5%.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (I) általános képletű szalicilsav-vegyületek előállítására - ahol

   Rí jelentése hidrogénatom és R₂ hidrogénatomot vagy (1) általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 1 vagy 2,

   X jelentése halogénatom, és R₃ hidrogénatomot jelent —,· azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R] és R₂ jelentése a fenti széndioxid jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között, atmoszferikustól 35 atmoszféráig terjedő nyomáson és 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten egy lényegében vízmentes, M₂CO₃ általános képletű vegyülettel ömlesztünk — ahol M nátrium- vagy káliumatomot jelent.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

   Rí és R₃ jelentése hidrogénatom, n értéke 2, és

   X jelentése klóratom vagy fluoratom -, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R₃, n és X jelentése a fenti — széndioxid jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között, atmoszferikustól 35 atmoszféráig terjedő nyomáson és 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten egy lényegében vízmentes, M₂CO₃ általános képletű vegyülettel ömlesztünk - ahol M nátrium- vagy káliumatomot jelent.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy M₂CO₃ általános képletű vegyületként káliumkarbonátot használunk fel.
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 3,5—28 atmoszféra nyomáson végezzük.

   lettel ömlesztőnk - ahol M nátrium- vagy káliumatomot jelent.

   8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy M₂CO₃ általános

   5 képletű vegyületként káliumkarbonátot használunk fel.

   9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 3,5—28 atmoszféra nyomáson végezzük.

   10. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2’,4’-difluor4-hidröxi-(l ,1 ’-bifenil)-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2’,4’-difluor-4-acetoxi-l,l’-bifenilt széndioxid jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között, atmoszferikustól 35 atmoszféráig terjedő nyomáson és 10 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten egy lényegében vízmentes, M₂ CO₃ általános képletű vegyü-

   2 rajz 17 képlettel