CZ69593A3 - Process for preparing cephalosporins - Google Patents

Process for preparing cephalosporins Download PDF

Info

Publication number
CZ69593A3
CZ69593A3 CZ93695A CZ69593A CZ69593A3 CZ 69593 A3 CZ69593 A3 CZ 69593A3 CZ 93695 A CZ93695 A CZ 93695A CZ 69593 A CZ69593 A CZ 69593A CZ 69593 A3 CZ69593 A3 CZ 69593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
substituted
methyl ester
sulfur
Prior art date
Application number
CZ93695A
Other languages
English (en)
Inventor
John Paul Gardner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ69593A3 publication Critical patent/CZ69593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/06—Cephalosporin C; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/01—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amides (3.5.1)
    • C12Y305/01011—Penicillin amidase (3.5.1.11), i.e. penicillin-amidohydrolase

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká průmyslového výhodného zlepšeného enzymatického způsobu přípravy cefalosporinů kondenzací odpovídajícího
7-aminocefalosporinového jádra s α-aminokyse1 inou.
Dosavadni stav techniky
Enzymatický způsob přípray cefalosporinů kondenzací derivátu minokyseliny se 7-aminocefalosporinovým jádrem je popsán v americkém patentovém v tomto patentovém akce provádí akce provádí při teplotě spise číslo 3 816253. Ve většině příkladů spise se mikroorganismy, které produkují enzym, přidávají jako takové do reakční směsi jakožto zdroj enzymu. Jsou rovněž uvedeny příklady surových produktů prostých buněk a produktů, které se podrobuji dvěma chromatografickým stupňům. V tomto americkém patentovém spise se popisuje provádění reakce při teplotě 5 až 50 ’C, přičemž se jako nejvýhodnější obor teplot uvádí 20 až 40 °C. Avšak kromě jediného ze všech příkladů se repři teplotě 37 0C. V případě jediné výjimky se re25 °C za dosahování výtěžku,který odpovídá 63 % výtěžku teoretického.
Při prováděni reakce za teplot, příkladně ve spise uvedených, se výtežek žádaného produktu může snižovat konkurečnimi reakcemi. při kterých se vytvářejí znečišťující vedlejší produkty, především hydrolytické produkty aminokyselinových derivátů. Tyto vedlejší produkty se nemohou vždy snadno oddělit z reakčni směsi. Avšak bez zřetele na to, jak snadno lze tyto vedlejší produkty oddělit, jejich přítomnost je na úkor žádaného produktu.
Enzymatické procesy, kterých se dříve používalo, spotřebovávaly zněčná množství enzymu v každé syntetické reakci. Proto představovaly náklady na enzym podstatnou část nákladů na proces.
V důsledku současných provozních nákladů nejsou enzymatické procesy průmyslově aktraktivní ve srovnání s běžnými procesy organické chemie. Enzymatické procesy mají však řadu výhod před organickými syntetickými postupy, což by mohlo být průmyslově důležité, kdyby se náklady na enzymy snížily. Například enzymatický způsob přípravy je toliko jednostupňový, zatím co organické postupy vyždaují několik stupňů. Organické chemické procesy také trvají déle, používají podstatného množství rozpouštědel, jako například pyridinu, a vytvářej! se při nich nežádoucí vedlejší produkty .
Se zřetelem na shora uvedené je snaha vyvinout enzymatický proces, u kterého by se dosahovalo stejně dobrých nebo lepších výtěžků, než podie známého stavu techniky.
Nyni se s překvapením zjistilo, že je možné dosahovat vyššího výtěžku žádaného cefalosporinového antibiotika, než bylo dosud možné, prováděním kondenzační reakce (která bude dále popsána) při teplotách +20 až O °C v přítomnosti omobi1izované penici1 línové acylázy ve vhodném systému reakčni prostředí/rozpouštědlo
Vynález se také týká způsobu provádění kondenzace takovým zůsobem, že hodnota pH neupravuje a odpovídaá prostředí, jak bude dále definováno.
Vynález se také týká provádění kondenzace za použití vysokého molárního poměru α-aminokyse1iny k cefalosporinovému jádru.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce I
kde znamená
R pětičlenný nebo šestičlenný uhlovodíkový kruh popřípadě substituovaný nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů. ze souboru zahrnujícího atom dusiku, kyslíku a siry, přičemž je heterocyklický kruh popřípadě substituován,
Ri atom vodíku, atom halogenu methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je na organický zbytek vázána přímo nebo prostřednictvím atomu kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž jde o alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituována a obsahuje jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, siry a dusiku a
R; atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, podle vynálezu spočívá v to, že se nechává reagovat reaktivní derivát α-substituované α-aminokyse1iny obecného vzorce III
NH;
R - CH - COOH (III) kde R má shora uvedený význam, se 7-aminocefaiosporinovým substrátem obecného vzorce II
kde Ri a R; mají shora uvedený význam, v přítomnosti penicilinového acylazového enzymu, který je s výhodou immobi1 izován, nezávisle na teplotě přibližně O až přibližně +20 “C, s výhoidou O až 5 °C nebo při hodnotě pH prostřed! nebo při vysokém molárním poměru α-aminokyseiiny k ceřaiosporinovému substrátu.
Enzymatický způsob výroby cefaiospori nu podle známého stavu techniky byl charakterizován produkci znečišťujících vedlejších produktů a ztrátou enzymu v průběhu produkčního procesu. Podle prvního provedeni vynalezu se sníží množství nečistot stoupající v průběhu výroby těchto antibiotických sloučenin, založené na kondenzační reakci reaktivního derivátu α-substituované a-aminokyseliny obecného vzorce III se 7-aminocefalosporinovým substrátem obecného vzorce II v přítomnosti immobi1 izovaného enzymu při teplotě přibližně O až přibližně 20 CC.
Při nízkých teplotách se aktivita enzymu obecně snižuje, často výrazně. Ke zvládnutí tohoto probému se při způsobu podle vynálezu použivá větších množství enzymu. Tak se dosahuje příznivých výtěžků i při velmi nízkých teplotách, například při teplotě O až 5 JC.
Při provádění tohoto bio-katalyzačního procesu se dosahuje maximální koncentrace produktu po době, která se mění v závislosti na množství enzymu, na substrátu, na teplotě a na jiných proměnných skutečnostech, jak je pracovníkům v oboru známo. Potom zůstává koncentrace produktu konstantní po dobu úměrnou době k dosaženi maxima koncentrace produktu. Například, jestliže se maximální koncentrace produktu dosahuje přibližně za dvě hodiny, je tako koncentrace setrvalá po dobu další přibližně jednu hodinu. Pak koncentrace produktu zpravidla klesá. Při prováděni způsobu podle vynálezu je výhodné používat takového množství pěnici 11 inového acylázového enzymu, které vede ke stálé koncentraci produktu, která setrvává po dobu přibližně jedné hodiny, aby bylo dostatek času k vyjmutí produktu z reaktoru. Při provádění vynálezu je však užitené doba setrváni koncentrace přibližně 10 minut až přibližně 120 minut, především přibližně 30 až přibližně 80 minut.
Podle jiného provedeni vynálezu se ponechává hodnota pH okolí, to znamená, že se neudržuje na konstatní výši například použitím pufru. Výrazem hodnota pH okolí se míní taková hodnota pH, která se vytváří a mění bez zasahováni v průběhu reakce. Zpravidla se hodnota pH nastaví na 7 až 7,5 a nechá se klesnout v průběhu reakce na 6 až 7. Jakkoliv není záměrem vázat způsob podle vynálezu na nějakou teorii, má se zato, že za hodnoty pH okolí se snižuje hydroiyza PGME a konečného produktu ve srovnáni s rychlostí vytvářeni konečného produktu.
Obecně při všečh provedeních způsobu podle vynálezu odpovídá množství použitého emzymu 50 až 3000 IU (IU = mezinárodní jednotka) enzymu na gram 7-aminocefalosporinového substrátu obecného vzorce II. Pracovnici v oboru jsou schopni určit množství enzymu, příznivé pro reakci například v závislosti na povaze a kvaiítě substrátu na měřítku, ve kterém se reakce provádí, na použité teplotě a v závislosti na typu použitého zařízeni.
V uvedených obecných vzorcích může mít symbol R následující významy: pětičlenný nebo šestičlenný alifatický nebo aromaticky uhlovodíkový kruh (například fenylový, cyklohexadienylový, cyklohexenyiový nebo cyklohexylový) popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího příkladně hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, karboxyiovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu; nebo může R znamenat pětičlennou hetorecyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů (s výhodou však ne více než čtyři heteroatomy) ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo jejich kombinace; příkladně se uvádějí skupina thienylová, a furylová, přičemž může být heterocyklická skupina substituována jedním nebo několika substituenty (s výhodou však ne více než třemi substituenty) ze souboru zahrnujícího příkladně hydroxylovou skupinu atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu. Obzvláště výhodnými produkty jsou sloučeniny obecného vzorce I a odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R nesubstituovanou fenylovou skupinu, p-hydroxyfenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadien-l-ylovou skupinu.
Pokud symbol R znamená heterocyklickou skupinu, považuje se za výhodně použitelnou skupia 4-thiazolylová, furylová a thienylová skupina.
Symbol Rj může znamenat atom vodíku, atom halogenu (jako bromu, chloru, jodu, fluoru), methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, vázanou na organický zbytek, jako je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhliku, alkoxykarbcnyiová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodilu nebo pětičíe.nná nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatcmy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku atom siry a atom dusíku a jejich směsi, přičemž je methylenová skupina popřípadě vázána na radikál prostřednictvím můstkového atomu, kterým je kyslík, síra nebo dusík, přičemž heterocyklická skupina může byt popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami se souboru zahrnujícího příkladně hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbonylovou skupinu karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a nitroskupinu. Obzvláště s výhodou znamená R. methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom chloru a acetoxymethylencvou skupinu. V případě heterocyklické skupiny znamená Ri s výhodou 1H-1,2,3-triazol-4-ylovou skupinu, ΙΗ-tetrazo1-5-ylovou skupinu a 2-thiazo1ylovou skupinu (s výjimkou methylenové skupiny a heteroatomu, kterým může být heterocyklická skupina vázána na laktamový kruhový systém).
Reaktivními deriváty α-substituovaných aaminokyse1in, kterých se může používyt podle vynálezu, se míní deriváty karboxylového podílu, kdy je hydroxylový nebo karboxylový pódii substituován organickou skupinou, která se může hydrolyzovat na znova vytvořenou karboxylovou kyselinu vystavením pěnici11inové acyláze, které se používá při kondenzaci. Jakkoliv není záměrem vázat vynález na nějakou teorii, má se zato, že jde o deriváty, které mohou reagovat s enzymem za vytvoření reaktivního meziproduktu acyl-enzym, který může pak reagovat a vytvořit amidickou vazbu se
7-aminocefalosporinovým jádrem obecného vzorce II.
Jakožto použitelné příklady reaktivních derivátů a-amínokyselin obecného vzorce III se uvádějí alkylestery (například methylestery a ethyl estery), aralkylestery (napřiklad benzylestery), amidy a dipeptidy (například aminy vytvořené se sekundární aminokyselinou). Methylestery D-fenylglyoinu, D-p-hydroxyfenylglycínu a d-1,4-oyklohexadien-l-yi-glycinu se uvádějí jako zvlášť výhodné příklady. Jakožto další příklady se uvádějí skupiny chránící karboxyskupinu (R-) uvedené v americkém patentové spise číslo 4 892942 nebo publikace E. Haslam, Protective Goups in Organic CHemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), J. G. W. McOmie. Ed .·, PÍ e num. P.ress ,Ν.Υ., N.Y., 1973, Kápi to la 5 a T. W, Greene.
Protective Goups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze), John Wiley & Sons. N.Y., N.Y., 1981, Kapitola 5.
Zvláště výhodnými kyselinami ze sloučenin obšcného vzorce II jsou: 7-aminccefalosporanová kyselina, 7-amino-3-deacetoxyceřaiosporanová kyselina a 7-amino-3-chlorcexalosporanová kyselina.
Panici i 1inový acyiasový enzym, používaný při způsobu podle vynálezu, se může odvozovat od jakéhokoliv známého mikrobiálního zdroje. Příkladně se uvádějí mikroorganismy Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Arthrobacter, Corynebacterium a Bacillus genera.
Za obzvláště výhodné se považuje pěnicíi 1 i nová acyiáza odvozená od Escherichia Coii ATCC 9637.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti ímmobi1 izovaného enzymu. Immobi1izace se může provádět jakýmkoliv o sobě známým způsobem immobi1izační techniky, jako jsou například absorpce, iontové nebo kovalentní vazby k polymerním matricím, sesítění, vtažení do gelu nebo vláken, mikrozapouzdřování, zavlečení za ultrafiltračni membránu v membránovém reaktoru (to je membránové rozdělení). Použití enzymu, včleněného do struktury triacetátce1ulózového vlákna nebo kovalentně vázaného na polyakrylamidovou pryskyřici, je výhodné.
Immobi1 izováná pěnici 11inová acyiáza bud včleněného do struktury vlákna nebo kovalentně vázaná je obchodně dostupná jakožto produkt společnosti Pecordati S.p.A., Biochemical Unit de.Bi., Cassina de Pscchi, Itálie.
Sloučenina obecného vzorce I se nechává reagovast v koncnentraci přibližně 0,5 až přibližně 2% (hmotnost/objem), s výhodou v koncentraci 1.4 až 1,5%. Podle jiného provedeni vynálezu se reaktivní derivát obecného vzorce III nechává reagovat ve vysokém molárním poměru (přibližně 3 až přibližně 5) se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce (II).
Jakkoliv se reakce může provádět při teplotě přibližně O až přibližně +20 ’C, provádí se s výhodou při teplotě O až 2 C.
Jakožto výhodné rozpouštědlo se uvádí voda. Ve vodném systému se však může použit vhodných organických rozpouštědel včetně například ethvlenglyko1u, nižších alkoholů (například methanoiu, ethanolu, iso-propanoiu a 2-butanolu) a acetonu.
V průběhů reakce podle vynálezu se může rozsah reakce a kvalita produktu monitorovat vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a jinými způsoby.
Podle nejvýhodnějšiho způsobu se dvě výhodné proměnné, teplota a poměr, řídi pro maximální výtěžek a hodnota pH se ponechá na hodnotě okolí.
Následůjíci příklady praktického provedení lépe objasňůjí charakteristiky a využitelnost vynálezu, není však záměr jimi vynález omezovat.
Pro bližší objasnění vynálezu se jako cefalosporinového substrátu používá 7-amino-3-chlorcefalosporanové kyseliny (7-ACCA)
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA.) se připravuje způsobem, který popsal R.R Chauvette a kol., J. Med. Chem. 18,str 403 (1975). D-Feny1glycínmethylester (HPGME) se může připravovat z obchodně dostupných aminokyselin (například z SIGMA) za použiti o sobě známých esterifikačníoh způsobů, jako je například zpracování methanolem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, tento způsob, jakož i jiné způsoby přípravy derivátů aminokyselin, jsou popsány v publikaci C.A. Buehler a D.E. Pearson Survey of Organic Synthesis (Přehled organických syntéz), Wiley-Interscience, New York, 1970, svazek 1, str. 801 až 830 a svazek 2 (1977) str. 711 až 726.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
7-(D-2-ammoni um-2-fsny1acetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxy1át, vnitřní sůl
NHgHCl /2/
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,9388 g, 4,0007 mmol) a 96,0 ml vody se smíchá v kádince. Hodnota pH je 4,12. Přidají se tři molární množství amoniaku (1,78 ml) do kádinky. Hodnota pH je 7,57. Do kádinky se přidá D-fenylglycinmethyieszerhydrochlorid (2) (4,7594 g, 23,602 mmol). Hodnota pH je 5,68. Směs se ochladí na teplotu 5 ’C a do směsi se přidají tři molární díly amoniaku (1,90 mi) ke zvýšeni hodnoty pH na 7,00.
Přidá se nádledujícl enzym hodnoty (6,1442 g, 940 reakční rychlosti IU/g jádra). Zjišťují použitím HPLC: se
Doba pH Te pl ota Sloučenina (1) Sloučenina (21 51oučenina (3)
mi n ' C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 7,00 6,0 100,0 100,0 -
85 6,28 5,0 9,2 67, 1 91,4
1 20 6,16 4,0 9 , 1 64,3 91,5
180 5,97 4,5 8,9 63,7 91,8
200 5,91 4,5 3.3 65,3 93,0
Ve chvi i i T = 200 minut se směs zfiltruje (k odstraněni immo
bi 1 i z ováného enzymu ) a výtěžek in sit u produkované ho 7-íD-2-ammo-
nium-2-feny1acetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxyiátu, vnitřní soli, je 93 % teorie.
Příklad 2
7-(D-2-ammonium-2-feny1acetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxy1át, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (1,0072 g, 4,000 mmol) a čištěná voda (550 ml) se smíchají v kádince. Hodnota pH je 3,39. Přidají se tři moiární množství amoniaku (4,10 mi) do kádinky. Hodnota pH je 6,73. Do kádinky se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (4,8397 g, 24,000 mmol). Hodnota pH je 6,50. Směs se zředí na 75,09 ml vodou (13,77 ml). Do směsi se přidá enzym (3,0672 g, přibližně 470 lU/g jádra). (V průběhu zkoušky se hodnota pH nastavuje na 6,5 každých 30 minut). Zjišťuji se nádledujlcl hodnoty reakční rychlosti použitím HPLC :
Doba PH Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina (3)
min °C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 6,48 6,0 95,9 100,0 -
30 6,34 5,5 53,0 87,0 32,5
60 6,39 5,5 36,0 82,3 48,9
90 6,41 5,0 24,2 79,6 59,7
120 6,41 5,5 17,6 73,2 66,3
210 6,38 3,5 9,0 69,5 78,5
240 6,37 5,0 8,0 67,8 80,8
270 6,38 4,5 6,9 66,3 82,3
300 6,42 4,5 6,8 61,7 80,8
330 6,42 4,0 6,2 61,0 80,1
350 6,42 5,0 7,1 47,7 88,2
Po 350 minutách se směs zfiltruje a výtěžek in šitu produko* ' váného 7-(D-2-ammonium-2-fenylacetamido)-3-chlor-3-ce fem-4-karboxylátu, vnitřní soli, je 88,2 % teorie.
Přiklad 3 až 17
7—(D—2—ammonium—2—feny 1acetami do)-3-chlor-3-cefem-4-karboxy1át, vnitřní sůl
Podle příkladu 3 až 17 se používá následujících reakčních podmínek:
7-Amino-3-chlorcefaiosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (1,0072 g, 4,000 mmol) se smíchá s vodou. Hodnota pH směsi se upraví přidáním tři molárnich množství amoniaku za získání roztoku. Přidá se stanovené množství D-fenylglycinmethylesterhydrochiorid (2), jak je uvedeno v tabulce. Směs se ochladí na teplotu 5 °C. Přidají se tři molární množství amoniaku k získání hodnoty pH, uvedené v tabulce. Směs se zředí vodou na koncentraci uvedenou v tabulce. Do směsi se přidá enzym (3,07 g, 500 IU/g jádra). Hodnota pH se neupravuje s výjimkou úpravy výchozí hodnoty pH na 6,5, přičemž se hodnota pH udržuje 6,2 až 6,5.
Reakční podmínky:
a) 1,0 ekvivalentu D-feny1glycinmethylesterhydrochloridu
b) 3,5 ekvivalentu D-fenyiglycinmethylesterhydrochloridu
c) 6,0 ekvivalentu D-fenyiglycinmethylesterhydrochloridu
d) 0,50 koncentrace
e) 1,25 koncentrace
f) 2,00 koncentrace
g) h) i ) 6,50 7,25 8 , OO výchozí hodnota výchozí hodnota výchozí hodnota pH PH PH (po (po (po přidání přidání přidání enzymu) enzymu) enzymu)
Px* í kl ad Reakčni podmínky Doba (min) Výtěžek produktu
3 C,F,H 150 86,9
4 C , D, H 150 80,6
5 A,F,H 275 46,6
6 A,D,H 180 28,9
7 C,Ε,I. - 60 33,4
8 C , E, G 330 84,7
g Α,Ε, I 45 34,3
10 A,E,G 540 42,8
11 B, F, I 60 79,8
12 B,F,G 360 78,9
13 B,D, I 60 56,2
14 B,D,G 630 70,8
15 Β,Ε,Η 180 80,4
16 Β,Ε,Η 190 81,0
17 Β,Ε,Η 180 80,8
Přiklad 18
7-(D-2-ammonium-2-fenylacetami do)-3-chlor-3-ce fem-4-karboxyi át, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (4,8338 g, 20,00 mmol) se smíchá s vodou (150 ml). Hodnota pH je 3,67. Přidají se tři molární množství amoniaku (8,40 ml) do směsi Hodnota pH je 8,20. Do směsi se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (23,00 g, 114 mmol). Hodnota pH je 5,29. Směs se zfiltruje pomocí filtrační pomocné látky a zředí se 100 ml vody. Objem roztoku je 310 ml. Přidá se voda (5 ml) a roztok se ochladí na teplotu 1 ’C. Hodnbota pH je 5,8. Hodnota pH se upraví na 7,28 přidáním tří molárních di1ů amoniaku (16,6 ml). Objem směsi je 332 mi. Přidá se vodou promytý enzym (15,34 g). Zjišťují se následující hodnoty reakční rychlosti použitím HPLC:
Doba PH Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina (3)
mi η 'C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 7,28 2 96,0 94,5 -
90 6,94 1 8,1 61,5 87,7
120 6,83 1 6,6 56,0 84,8
145 6,76 1 7, 1 58,5 89,8
Příklad 19
7—(D—2—ammonřúm—2-feny1acetami do) — 3—chlor — 3—ce fem-4-karboxy1át, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,494 g, 2,000 mmol) a 42,0 ml 0,0033 M dikaliumhydrogenfosfátového pufru o hodnotě pH 6,5 se smíchá v kádince. Hodnota pH je 5,91. Do roztoku se k rozpuštění přidá 45% trikaliumfosfát (ekvivalent) (0,92 ml). Hodnota pH je 7,24. Do kádinky se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochiorid (2) (2,3797 g, 11,801 mmol). Hodnota pH je 6,40. Přidá se 45% trikaliumfosfát (1,10 ml) za dosažení hodnoty pH přibližně 7,O.Přidá se enzym (2,6120 g, 800 IU/g jádra). V hodnotě doby T = 43 minuty se hodnota pH nastaví na 7,00 přidáním 1,34 ml 45% trikaliumfosfátu. Maximální výtěžek produktu je 66,1 %.
Doba pH Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina (3)
mi n •c % zbylé % zbylé % vytvořené
0 6,95 0,25 93,6 95,1 0,0
5 6,72 26,50 32,0 66,8 54,8
10 6,62 27,50 20.6 55,7 64,0
15 6,50 28,00 17,6 48,8 66,1
20 6,36 28,50 16,6 42,8 64,5
25 6,27 28,50 16,6 40,3 64,5
30 6,18 29,00 17,0 37,9 64, 1
35 6,10 29,00 17,0 36,6 64,8
40 6,03 29,50 17,3 34,2 61,6
45 6,95 29,50 - 30, 6 59,9
50 6,84 29,50 24,5 22,8 53,7
5 5 6,75 30,00 27,3 17,9 49,1
60 6,68 60,00 29,1 14,3 45,2
Příklad 20
7-(D-2-amino ni um-2-fenyi acexamido)-3-chlor-3-ce fem-4-karboxyi át, vnitřní súl
Opakuje se způsob podle příkladeu 19 s tou výjimkou, že se použije 2,2707 g suchého enzymu (2660 IU/g jádrar. V průběhu reakce se neprovádějí žádné úpravy hodnoty pH. Maximální výtěžekje 67,5 % teorie.
Doba PH ' Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina
min ’C % zbylé % zbyle % vytvořené
0 7,00 23,5 99,6 99,4 -
5 6,95 24,0 62,7 80,8 27,5
10 6,88 25,0 40,2 74,1 49,0
15 6,85 25,0 30,1 68,6 58,5
20 6,78 25,5 22,2 63,7 63,7
25 6,71 26,0 18,0 58,5 66,1
30 6,65 26,5 16,8 55,6 67,5
35 6,59 27,0 15,5 51,7 66,8
40 6,54 27,0 15,5 49,8 66,5
45 6,49 27,0 16,7 46,3 65,5
50 6,44 27,5 16,2 44, 8 64,8
55 6,38 27,5 16,2 42,8 63,5
60 6,34 28,0 16,2 41,4 63,2
180 5,75 27,0 17,4 32,7 50,8
Přiklad 21
7- (D-2-ammoni um-2-f eny 1 acetamido )-3-chl or-3-ce f em-4-karboxy 1 át, vnitřní sůl
Opakuje se způsob podle příkladu 19 s těmito změnami: použije se sloučeniny (1) v množství 0,4698 g, 2,002 mmol použije se sloučeniny (2) v množství 2,3810 g, 11,8074 mmol použije se 44,0 ml 0,033 M dikaliumhydrogenfosfátového pufru o hodnotě pH 6,5 použije se 0,95 ml/1,06 ml 45% trikaliumhydrogenfos fátu použije se 8,1686 g, 2660 IU/g jádra mokrého enzymu
Hodnota pH se nastaví na 7,00 použitím 1,37 mi 45% trikaliumhydrogenfosfátu ve chvíli T = 52 minut
Maximální výtěžek je 65,6 % teorie,
Doba pH Teplota Sloučenina cl)
min JC % zbylé
0 7,00 23,5 95,7
5 6,72 24,0 19,9
Sloučenina t 2) % zbylé
Sloučenina ( 3 ) % vytvořené
95,6
51,9 61,9
10 6,45 25,0 17, 1 40,9 65,6
15 6,26 25,0 17,8 36,2 65,6
20 6,11 25,5 18,1 32,4 63,5
25 5,99 26,0 18,7 31,3 62,2
30 5,88 26,0 19,5 30,4 62,7
35 5,81 26,5 19,7 29,6 61,9
40 5,73 26,5 20,0 28,9 61,1
45 5,66 27,0 20,1 28,3 59,5
50 5,61 27,0 20,6 28,5 60,4
55 6,90 27,0 29,6 17,6 49,2
282 6,16 28,0 74,1 - 0, 9
Příklad 22
7-(D-2-ammonium-2-fenylacetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,470 g, 2,0058 mmol) a 48,0 ml 0,033 M dikaliumhydrogenfosfátového pufru o hodnotě pH 6,5 se smíchá v kádince. Hodnota pH je 5,73. Kádinka se umísti do vodné lázně o teplotě 20 ''C. Do roztku se k rozpuštění přidá 45% trikaliumfosfát (1,06 ml). Hodnota pH je 7,21. Do kádinky se přidá D-feny1glycinmethyiesterhydrochlorid (2) (2,3811 g, 11,8099 mmol). Hodnota pH je 6,60. Přidá se 45% trikaliumfos fát (0,71 ml) za dosažení hodnoty pH 7,0.
Přidá se mokrý enzym (3,0727 g). Maximální výtěžek produktu je 74,6 %.
Doba pH Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina
min ' C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 7,00 20,5 100,0 100,0 -
5 6,89 20,5 43,4 76,1 48,7
10 6,76 20,5 25,4 62,0 62,1
15 6,68 21,0' 21,8 59,5 71 , O
20 6,60 21,0 20,1 56,0 74 , O
25 6,52 21,0 18,9 52,2 73,5
30 6,45 21,0 18,6 49,1 72,0
35 6,40 20, 5 19,1 47,8 74,6
40 6,35 20,5 19,0 46,9 73,4
45 6,31 21,0 18,7 44,2 71,2
50 6,27 20,5 19,3 46,0 72,9
55 6,22 21,0 19,5 44, 5 72,5
60 6,19 21,0 19,8 43,7 72,4
Přiklad 23
7-(D-2-ammoni um-2-fenylacetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,4710 g, 2,0071 mmol) a 48,0 ml 0,033 M dikaliumhydrogenfosfátového pufru o hodnotě pH 6,5 se smíchá v kádince. Hodnota pH je 6,02. Do roztoku se k rozpuštěni přidá 45% trikaliumfosfát (0,98 ml). Hodnota pH je 7,34. Do kádinky se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (2,3801 g, 11,803 mmo1).Hodnota pH je 6,58. Kádinka se umístí do vodné lázně o teplotě 20 ‘C. Do roztku se k rozpuštěni přidá 45% trikaliumfosfát (0,63 ml) k nastavení hodnoty pH je 7,00. Přidá se mokrý enzym (3,0738 g). Maximální výtěžek produktu je 70,1 %. (Poznámka k tabulce: po dobu 5 až 50 minut se přidávají malé podíly 45% trikaliumfosfátu jednu minutu před pětiminutovým odečtem k udrženi hodnoty pH roztoku na přib-
ližně 7,00 . )
Doba pH ' Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) SIoučenina
mi n 1 C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 6,99 19,5 99,3 98,7 -
5 7,01 20,0 52,2 80,6 36,3
10 •7,02 20,0 33,9 69,4 57,7
15 7,00 20,0 24,4 60,4 63,1
20 7,00 .20 ,0 20,6 55,1 67,1
25 7,00 20,0 20, 1 51,9 69,6
30 7,00 20,0 19,7 47,4 70,1
35 7,00 20,0 20,3 43,5 68,7
40 7,03 20,0 21,3 39,9 67 ,
45 7 , OO 20,0 22,2 36,7 66,
50 7,01 20,0 23,8 33,5 65 ,
140 6,58 20,0 37,2 14,4 50,
240 6,41 20,0 38,0 11 , 1 44,
Příklad 24
7-(D-2-ammoni um-2-feny1acetsmido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxy1át, vnitřní sůl
7-Amino-3-ohlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,4696 g, 2,0012 mmol) a 48,O ml vody se vnese do kádinky. Hodnota pH je 3,5. Roztok se ochladí na 10 °C. Přidají se tři molárnl množství amoniaku (2,47 ml) do směsi. Hodnota pH je 7,10. Do směsi se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (2,3835 g, 11,8198 mmol). Hodnota pH je 5,65. Přidají se tři molární množství amoniaku (4,30 ml) do směsi. Hodnota pH je 7,0. Přidá se mokrý enzym (3,0778 g, ÍOOO IU/g jádra). (Ve chvíli T = 256 minut se hodnota pH upraví na 7,00 přidáním 2,60 ml 3M amoniaku.) Maximální výtěžek je 71,1 %.
Doba PH ' Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina (3)
min °C % zbylé % zbylé % vytvořené
0 6,98 10,0 97,0 96,7 -
5 6,89 10,0 55,9 81,8 33,6
10 6, eo 10,0 36,3 76,0 52,0
15 6,73 10,0 27,3 71,0 58,3
20 6,65 10,0 22,3 59,5 61,8
25 6,56 10,0 19,3 69,3 68,3
30 6,50 10,0 17,3 67,9 70, 5
35 6,44 10,0 15,7 65,4 71,1
40 6,37 >Ί0’,Ό· 14,'2 62,5 62,5
45 6,31 10,0 14,1 64,0 64,0
50 6,27 10,0 13,6 65,7 65,7
55 6,22 10,0 13,0 63,4 63,4
75 6,07 10,0 12,1 62,8 62,8
236 5 , 50 10,0 10,9 61,4 61,4
257 7,00 10,0 10,9 59,5 59,5
276 6,64 10,0 11,5 51,1 51,1
313 6,25 10,0 11.1 45,6 45,6
Příklad 25
7-(D-2-ammoni um-2-feny 1acetami do)-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefalosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,4694 g, 2,0003 mmol) a 48,0 ml vody se vnese do kádinky. Hodnota pH je 3,25. Roztok se ochladl na 10 ’C. Přidají se tři molární množství amoniaku (3,05 ml) do směsi. Hodnota pH je 7,08. Do směsi se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (2,3809 g, 11,8069 mmol). Hodnota pH je 5,40. Přidají se tři molární množství amoniaku (7,24 ml) do směsi. Hodnota pH je 7,0. Přidá se mokrá enzym (8,1840 g, 2670 IU/g jádra). (Ve chvíli T = 37 minut se hodnota pH upraví na 6,52 přidáním tří molárnich dílů (1,72 ml) amoniaku.) (Ve chvíli T = 298 minut se hodnota pH upraví na 6,55 přidáním tři molárnich di1ů (1,72 ml) amoniaku.) Maximální výtěžek je 71,1 %.
Doba PH ' Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina
min SC % zbylé % zbylé % vytvořené
0 7,00 10,0 98,6 97,0 -
5 6,75 10,0 22,3 5β, 7 59,9
10 6,46 10,0 14,1 49,0 71,2
15 6,20 10,0 12,5 43,6 68,3
20 5,98 10,0 11,8 42,3 69, 1
25 5,80 10,0 12,4 41,1 69,1
30 5,70 10,0 12,6 41,8 69,7
35 5,58. 10.0 12,4 40,6 6β , 9
40 6,52' 10,0 13,0 38,6 70,1
45 6,14 10,0 13,6 33,7 66,9
50 5,96 10,0 13,9 33,3 67,4
55 5,80 10,0 14,7 33,2 68,0
60 5,69 10,0 14,8 32,5 67,6
121 5,11 10,0 15,1 31,0 67,8
300 6,55 10,0 16,9 28,9 66,1
Přiklad 26
7-(D-2-ammoni um-2-feny1acetamído )-3-chl or-3-cefem-4-karboxy 1 át, vnitřní sůl
7-Amino-3-chlorcefaiosporanová kyselina (7-ACCA) (1) (0,4698 g, 2,002 mmol) a 48,0 ml vody se vnese do kádinky. Hodnota pH je 3,46. Přidají se tři molární množství amoniaku (3,50 ml) do směsi. Hodnota pH je 7,23. Do směsi se přidá D-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (2) (2,3798 g,11,8015 mmol). Hodnota pH je 5,48. Směs se ochladí na teplotu 5 ‘C. Přidají množství amoniaku (4,33 ml) do směsi k nastavení se tři molární hodnoty pH na
7,0. Přidá se mokrý enzym (3,0710 g, 1OOO ITJ/g jádra). (Ve chvíli
T - 295 minut se hodnota pH upraví na 7,00 přidáním tří molárnich dilů (2,87 ml) amoniaku.) Maximální výtěžek je 79,5 %.
Doba pH Teplota Sloučenina (1) Sloučenina (2) Sloučenina (3)
min °c % zbylé % zbylé % vytvořené
0 7,03 5,0 95,3 94,8 -
5 6,82 5,0 34,6 74,3 55 ,2
30 6,63 6,0 19,8 67,4 67,8
45 6,49 5,0 15,3 64,0 69,9
80 6,20 5,0 12,0 62,3 73,6
105 6,06 5,5 11,4 62,0 74,6
120. 6,04 4,5 10,9 61,0 73,8
150 5,92 5,0 10,8 60,6 75,9
180 5,81 6,0 10,7 61,7 77,0
215 5,73 .5,5 10, 2 59,9 74,3
240 5,69 5,5 '10,4 62,1 75,9
270 5,63 6,0 10,4 62,2 76,3
300 6,96 6,0 10, 3 58,9 76,4
330 6,61 5,5
10, 5
52,8
79,5
Průmyslová využitelnost
Zlepšený způsob přípravy cefalosporinů reakci sloučenin jako jsou například 7-aminocefalosporanová kyselina, 7-amino-3-deacetoxycefalosporanová kyselina nebo jejich deriváty s α-aminokyselinami v přítomnosti vhodně immobi1izovaného pěnici 11inového acylazového enzymu za následujících na sobě nezávislých podmínek nebo za kombinaci těchto podmínek: (1) teplota až +20 aC, (2) hodnota pH prostředí, za vysokého molárního poměru α-aminokyseliny k cefalosporinovému jádru je spojen s úsporou enzymu za současně dobrých výtěžů produktu.
- 21 «liíd
PATENTOVÉ

Claims (10)

  1. Způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce I (I) n<
    kde znamená
    R pětičlenný nebo šestičlenný uhlovodíkový kruh popřípadě substituovaný nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž je heterocyklický kruh popřípadě substituován,
    Ri atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je na organický zbytek vázána přímo nebo prostřednictvím atomu kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž jde o alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituována a obsahuje jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, siry a dusíku a
    Rj atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, vyznačující se tím, že se nechává reagovat reaktivní derivát α-substituované α-aminokyseliny obecného vzorce III
    NH?
    R - CH - COOH kde R má shora uvedeny význam a hydroxylovy skupiny je substituován organickou skupinou, s substrátem obecného vzorce II (III) podíl karboxylové ce falospori novým
    O
    COOR, (II) kde Ri a R.; máji shora uvedený význam, v přítomnosti účinného množství immobi1izovaného pěnici11inového acyiazového enzymu při teplotě přibližně O až přibližně +20 ‘C.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R fenylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce II, kde znamená Ri atopm chloru a R+ má v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se nechává reagovat reaktivní derivát α-substituované α-aminokyse1iny obecného vzorce III, volený ze souboru zahrnujícího D-fenylglycinmethylesteru, D-p-hydroxyfenylglycinmethylester a D-l,4-cyklohexadien-l-yl-glycinmethylester nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se rakce provádí při teplotě O až +5 ‘C.
  5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se rakce provádí za hodnoty pH prostředí.
  6. 6. Způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce I
    COOR kde znamená
    R pětičlenný nebo šestičlenný uhlovodíkový kruh popřípadě substituovaný nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom dusiku, kyslíku a síry, přičemž je heterocyklický kruh popřípadě substituován,
    Ri atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je na organický zbytek vázána přímo nebo prostřednictvím atomu kyslíku, siry nebo dusíku, přičemž jde o alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituována a obsahuje jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry
    R2 atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, vyznačující se tím, že se nechává reagovat reaktivní derivát α-substituované α-aminokysel iny obecného vzorce III
    NH;
    I
    R - CH - COOH (III) kde R má shora uvedený význam a hydroxyiový podíl karboxylové skupiny je substituován organickou skupinou, s cefalosporinovým substrátem obecného vzorce II
    -------------a i t ! di) ry ...
    Λ, c' kde Ri a R? mají shora uvedený význam, v přítomnosti účinného množstvi immobii izovaného pěnici.11lnového acyiázového enzymu při hodnotě pH okolního prostředí.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III. kde znamená R fenylovou skupinu, se sloučeninou kde znamená R·, atom chioru a R; má v nároku 6 obecného vzorce uvedený význam.
  8. 8. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že se nechává reagovat reaktivní derivát α-substituované a—aminokyse1iny obecného vzorce III, volený ze souboru zahrnujícího D-fenylglycínmethylesteru, D-p-hydroxyfeny1glycínmethylester a D-l,4—cyklohexadien-l-yi—glycinmethylester nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že se rakce provádí při teplotě O až +5 °C.
  10. 10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím že se rakce provádí za hodnoty pH 5 až 8.
CZ93695A 1992-04-24 1993-04-21 Process for preparing cephalosporins CZ69593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87425792A 1992-04-24 1992-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ69593A3 true CZ69593A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=25363336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93695A CZ69593A3 (en) 1992-04-24 1993-04-21 Process for preparing cephalosporins

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5801011A (cs)
EP (1) EP0567323B1 (cs)
JP (1) JPH069649A (cs)
KR (1) KR930021643A (cs)
CN (1) CN1063491C (cs)
AT (1) ATE183778T1 (cs)
AU (1) AU664078B2 (cs)
BR (1) BR9301627A (cs)
CA (1) CA2094686A1 (cs)
CZ (1) CZ69593A3 (cs)
DE (1) DE69326095T2 (cs)
DK (1) DK0567323T3 (cs)
ES (1) ES2135446T3 (cs)
FI (1) FI931815A (cs)
GR (1) GR3031739T3 (cs)
HU (1) HUT64352A (cs)
IL (1) IL105494A (cs)
MX (1) MX9302354A (cs)
NO (1) NO931483L (cs)
NZ (1) NZ247464A (cs)
YU (1) YU27893A (cs)
ZA (1) ZA932809B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056945A1 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Dsm N.V. PROCESS FOR ENZYMATICALLY PREPARING A β-LACTAM ANTIBIOTIC AND THIS ANTIBIOTIC
CZ200782A3 (cs) 2007-01-31 2009-05-27 Mikrobiologický ústav AV CR, v.v.i. Sekvence nukleotidu o velikosti 2646 bp, kódující penicilinacylázu, nové konstrukty rekombinantní nukleové kyseliny a rekombinantní mikroorganismy nesoucí tuto sekvenci
CN101429538B (zh) * 2008-12-12 2011-05-25 河北九派制药有限公司 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法
CN103805671B (zh) * 2013-11-11 2015-08-26 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种制备头孢氨苄的方法
CN105002253B (zh) * 2015-07-09 2019-02-15 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺
US20170101660A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Gwangju Institute Of Science And Technology Enzyme-immobilized porous membrane and preparation method of antibiotics using the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5548797B1 (cs) * 1971-04-02 1980-12-08
IL39158A (en) * 1971-04-28 1977-08-31 Snam Progetti Enzymatic scission and synthesis of penicillins and cephalosporins
IT1045797B (it) * 1973-12-20 1980-06-10 Snam Progetti Procedimento per la sintesi enzimatica di penicilline e cefalosporine semisintetiche mediante una acilasi insolubile
US4113566A (en) * 1976-11-26 1978-09-12 Pfizer Inc. Process for preparing 6-aminopenicillanic acid
CH640240A5 (en) * 1979-02-09 1983-12-30 I B S A Inst Biochimique Sa Preparation of penicillins and cephalosporins from precursors obtained by hydrolysis of natural penicillins/cephalosporins, using enzymatic complexes immobilised on solid carriers
JPH0791291B2 (ja) * 1985-12-30 1995-10-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− １−カルバセフアロスポリン抗生物質
ZA915142B (en) * 1990-07-04 1992-05-27 Novo Nordisk As Process for preparation of beta-lactams
IT1243800B (it) * 1990-08-28 1994-06-28 Sclavo Spa Procedimento migliorato per la preparazione di cefalosporine
SK63894A3 (en) * 1991-12-19 1995-03-08 Novo Nordisk As Method of preparation of beta-lactam antibiotic
GB9204439D0 (en) * 1992-02-27 1992-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co A new cephalosporin c acylase

Also Published As

Publication number Publication date
CN1077749A (zh) 1993-10-27
CN1063491C (zh) 2001-03-21
NZ247464A (en) 1994-12-22
AU664078B2 (en) 1995-11-02
BR9301627A (pt) 1993-10-26
ZA932809B (en) 1994-10-21
EP0567323B1 (en) 1999-08-25
AU3712593A (en) 1993-10-28
FI931815A (fi) 1993-10-25
MX9302354A (es) 1994-05-31
YU27893A (sh) 1996-07-24
HU9301188D0 (en) 1993-07-28
NO931483D0 (no) 1993-04-22
JPH069649A (ja) 1994-01-18
ATE183778T1 (de) 1999-09-15
KR930021643A (ko) 1993-11-22
DK0567323T3 (da) 1999-12-13
ES2135446T3 (es) 1999-11-01
DE69326095T2 (de) 2000-01-20
HUT64352A (en) 1993-12-28
US5801011A (en) 1998-09-01
EP0567323A3 (cs) 1994-04-27
EP0567323A2 (en) 1993-10-27
DE69326095D1 (de) 1999-09-30
NO931483L (no) 1993-10-25
CA2094686A1 (en) 1993-10-25
IL105494A0 (en) 1993-08-18
GR3031739T3 (en) 2000-02-29
IL105494A (en) 2000-08-13
FI931815A0 (fi) 1993-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5525483A (en) Process for preparation of β-lactams utilizing a combined concentration of acylating agent plus β-lactam derivative of at least 400 mm
US4389489A (en) Optically pure heterocyclic aminoacid compounds, a process for their use for the synthesis of medicaments
CZ69593A3 (en) Process for preparing cephalosporins
US5654425A (en) Method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring
EP0473008A2 (en) Improved process for preparing penicillins and cephalosporins
KR100667143B1 (ko) 가용성 측쇄 에스테르와 효소 아실라제를 사용하는 β-락탐 항균 물질의 합성법
NO153299B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-d-alfa-amino-alfa-(p-hydroksy-fenyl)-acetamido-penicillansyre eller salter derav
EP0869961B1 (en) Process for the recovery of cephalexin
US3883519A (en) Method for purification of cephalexin
EP0986565B1 (en) Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)
KR100449193B1 (ko) 효소억제제의존재하에서의β-락탐항생제의효소적합성방법
RU2126411C1 (ru) Способ выделения цефаклора из реакционной смеси ферментативного ацилирования
JP3078597B2 (ja) Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の製造法
JP3078599B2 (ja) Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造法
EP0730035A1 (en) Improved enzymatic process for producing penicillins and cephalosporins
WO1995034675A1 (en) Improved acylation method for penicillins and cephalosporins
KR790001872B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
WO1996023897A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF A β-LACTAM ANTIBIOTIC
GB2047689A (en) A process for preparing pivaloyloxymethyl esters of 6- beta - amidinopenicillanic acids
JPH0649075A (ja) ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法
MXPA98009914A (en) SYNTHESIS OF&amp;bgr;-LACTAM ANTIBACTERIALS USING SOLUBLE SIDE CHAIN ESTERS AND ENZYME ACYLASE
JPH07231794A (ja) ペネム類の製造方法
JPH05184377A (ja) ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法