JPH05184377A - ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH05184377A JPH05184377A JP454592A JP454592A JPH05184377A JP H05184377 A JPH05184377 A JP H05184377A JP 454592 A JP454592 A JP 454592A JP 454592 A JP454592 A JP 454592A JP H05184377 A JPH05184377 A JP H05184377A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】セファロスポリン系抗生物質製造における有用
中間体である、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン
酸誘導体の新規製造方法を提供する。 【構成】 【化１】 で表されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生
物及び／または動物由来の加水分解酵素を作用させるこ
とにより、 【化２】 で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘
導体を製造する方法。
中間体である、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン
酸誘導体の新規製造方法を提供する。 【構成】 【化１】 で表されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生
物及び／または動物由来の加水分解酵素を作用させるこ
とにより、 【化２】 で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘
導体を製造する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン系抗
生物質製造における有用中間体である、３−ヒドロキシ
メチルセファロスポラン酸誘導体の新規製造方法に関す
るものである。
生物質製造における有用中間体である、３−ヒドロキシ
メチルセファロスポラン酸誘導体の新規製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】これまで、一般式（２）で表される３−
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法
としては、次の一般式（３）で表される７−アミノセフ
ァロスポラン酸（７−ＡＣＡ）誘導体に、加水分解酵素
を作用させるか、或いは化学反応的に脱アセチル化する
ことにより製造している。
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法
としては、次の一般式（３）で表される７−アミノセフ
ァロスポラン酸（７−ＡＣＡ）誘導体に、加水分解酵素
を作用させるか、或いは化学反応的に脱アセチル化する
ことにより製造している。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【化４】
【０００５】一方、本発明に関するセファロスポラン酸
ラクトン誘導体は、セフ系抗生物質を製造する際に副生
成物として生成するものであるが、該誘導体を開環し原
料物質に変換する有効な方法は見出されていない。
ラクトン誘導体は、セフ系抗生物質を製造する際に副生
成物として生成するものであるが、該誘導体を開環し原
料物質に変換する有効な方法は見出されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、セフ
系抗生物質製造上重要な課題である、セファロスポラン
酸ラクトン誘導体を３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体に変換する方法を提供することを目的とす
るものである。
系抗生物質製造上重要な課題である、セファロスポラン
酸ラクトン誘導体を３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体に変換する方法を提供することを目的とす
るものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、種々のセファ
ロスポラン酸ラクトン誘導体が、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素により開環し、３−ヒドロキシメ
チルセファロスポラン酸誘導体に有利に変換されること
を見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、種々のセファ
ロスポラン酸ラクトン誘導体が、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素により開環し、３−ヒドロキシメ
チルセファロスポラン酸誘導体に有利に変換されること
を見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、下記（１）式で表さ
れるセファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生物及び
／または動物由来の加水分解酵素またはその調製物を作
用させ、前記（２）式で表される３−ヒドロキシメチル
セファロスポラン酸誘導体を製造する方法に関するもの
である。
れるセファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生物及び
／または動物由来の加水分解酵素またはその調製物を作
用させ、前記（２）式で表される３−ヒドロキシメチル
セファロスポラン酸誘導体を製造する方法に関するもの
である。
【０００９】
【化５】
【００１０】この（１）式及び（２）式におけるＲは、
水素原子、Ｒ1 −ＣＯ基またはＲ2 −ＳＯ2 基であっ
て、Ｒ1 は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状あるいは
分枝状のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数
１〜３のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオ
キシ基、イミノ基、炭素数１から４のアルキリデン基あ
るいは複素環基により置換された炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数１〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルコキ
シ基、置換あるいは無置換のアラルキルオキシ基であ
り、Ｒ2 は炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３の
ハロゲン置換アルキル基、置換あるいは無置換のアリー
ル基である。
水素原子、Ｒ1 −ＣＯ基またはＲ2 −ＳＯ2 基であっ
て、Ｒ1 は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状あるいは
分枝状のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数
１〜３のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオ
キシ基、イミノ基、炭素数１から４のアルキリデン基あ
るいは複素環基により置換された炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数１〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルコキ
シ基、置換あるいは無置換のアラルキルオキシ基であ
り、Ｒ2 は炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３の
ハロゲン置換アルキル基、置換あるいは無置換のアリー
ル基である。
【００１１】さらに詳しく説明すると、Ｒ1 のアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等がある。置換アルキル基としては、例
えばクロロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、シアノメチル基、シアノエチル基、メトキシエチル
基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、フェノキ
シメチル基、トリルオキシメチル基、ｐ−クロロフェノ
キシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、（２−チエニル）メ
チル基、（１−（１Ｈ）−テトラゾール）メチル基、
（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル基、（２−フリ
ル）メチル基、（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
シイミノメチル基、（２−アミノ−４−チアゾリル）プ
ロピリデンメチル基等がある。アルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等がある。アラルキ
ルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシ基等がある。
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等がある。置換アルキル基としては、例
えばクロロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル
基、シアノメチル基、シアノエチル基、メトキシエチル
基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、フェノキ
シメチル基、トリルオキシメチル基、ｐ−クロロフェノ
キシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、（２−チエニル）メ
チル基、（１−（１Ｈ）−テトラゾール）メチル基、
（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル基、（２−フリ
ル）メチル基、（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
シイミノメチル基、（２−アミノ−４−チアゾリル）プ
ロピリデンメチル基等がある。アルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等がある。アラルキ
ルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシ基等がある。
【００１２】Ｒ2 のアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基等がある。ハロゲン置換アル
キル基としては、例えばトリフルオロメチル基等があ
る。アリール基としては、例えばフェニル基、トリル基
等がある。本発明に用いられる、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素としては、例えばリパーゼ、エス
テラーゼ等がある。これらは単なる例示であって、これ
らに限定されるものではない。さらに、酵素は単独で、
あるいは天然高分子物質または合成高分子物質に固定化
されたものを用いることが出来る。
基、エチル基、プロピル基等がある。ハロゲン置換アル
キル基としては、例えばトリフルオロメチル基等があ
る。アリール基としては、例えばフェニル基、トリル基
等がある。本発明に用いられる、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素としては、例えばリパーゼ、エス
テラーゼ等がある。これらは単なる例示であって、これ
らに限定されるものではない。さらに、酵素は単独で、
あるいは天然高分子物質または合成高分子物質に固定化
されたものを用いることが出来る。
【００１３】本発明における製造方法は、前記（１）式
で示されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体を、微生
物及び／または動物由来の加水分解酵素あるいはその調
製物と接触させる事により加水分解開環反応を行い、３
−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸を得るものであ
る。その調製物とは、天然高分子物質ま合成高分子物質
に適当な方法で固定化された酵素（固定化酵素）をい
う。
で示されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体を、微生
物及び／または動物由来の加水分解酵素あるいはその調
製物と接触させる事により加水分解開環反応を行い、３
−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸を得るものであ
る。その調製物とは、天然高分子物質ま合成高分子物質
に適当な方法で固定化された酵素（固定化酵素）をい
う。
【００１４】本発明における反応は、一般に水性溶媒の
存在下で都合よく進行する。水性溶媒とは、水、各種塩
類からなる緩衝液、及びこれらとメタノール等のアルコ
ール溶媒、アセトン等のケトン溶媒、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等の水溶性有機溶媒との混合溶媒、更に
は、水性溶媒と非水溶性有機溶媒とからなる二相系溶媒
等を意味する。
存在下で都合よく進行する。水性溶媒とは、水、各種塩
類からなる緩衝液、及びこれらとメタノール等のアルコ
ール溶媒、アセトン等のケトン溶媒、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等の水溶性有機溶媒との混合溶媒、更に
は、水性溶媒と非水溶性有機溶媒とからなる二相系溶媒
等を意味する。
【００１５】反応温度は、原料の種類、反応溶媒の種
類、その他の条件により必ずしも一定ではないが、通常
は約０〜８０℃の間であり、好ましくは１５〜６０℃の
間を選択する。反応濃度は、約０．０１〜７０重量％の
間であり、好ましくは０．１〜４０重量％の間を選択す
る。反応を行うペーハー（ｐＨ）領域は、４〜１１の間
であり、好ましくは６〜１０の間を選択する。反応時間
は、０．５〜１２０時間の間を選択する。反応により消
費される前記（１）式で示されるセファロスポラン酸ラ
クトン誘導体は、連続的あるいは間歇的に補充し、反応
液中の濃度が上記の範囲に維持されるように添加しても
よい。
類、その他の条件により必ずしも一定ではないが、通常
は約０〜８０℃の間であり、好ましくは１５〜６０℃の
間を選択する。反応濃度は、約０．０１〜７０重量％の
間であり、好ましくは０．１〜４０重量％の間を選択す
る。反応を行うペーハー（ｐＨ）領域は、４〜１１の間
であり、好ましくは６〜１０の間を選択する。反応時間
は、０．５〜１２０時間の間を選択する。反応により消
費される前記（１）式で示されるセファロスポラン酸ラ
クトン誘導体は、連続的あるいは間歇的に補充し、反応
液中の濃度が上記の範囲に維持されるように添加しても
よい。
【００１６】このようにして得られる反応混合物から、
目的化合物を回収するには、先ずｐＨを７〜８に調整
後、遠心分離あるいは濾過により、加水分解酵素あるい
はその調製物を除去し、希硫酸もしくは希塩酸にて酸性
となし、０〜１０℃条件下にて６時間晶析し、生成した
ケークを濾取する。目的化合物は、必要により再結晶あ
るいはメタノール等のアルコール類にて洗浄することに
より精製し、高純度のものとすることができる。
目的化合物を回収するには、先ずｐＨを７〜８に調整
後、遠心分離あるいは濾過により、加水分解酵素あるい
はその調製物を除去し、希硫酸もしくは希塩酸にて酸性
となし、０〜１０℃条件下にて６時間晶析し、生成した
ケークを濾取する。目的化合物は、必要により再結晶あ
るいはメタノール等のアルコール類にて洗浄することに
より精製し、高純度のものとすることができる。
【００１７】
【実施例】次に、実施例によって本発明を更に詳細に説
明する。但し、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものではない。
明する。但し、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものではない。
【００１８】
【実施例１】０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌにリパーゼ１００ｍｇを加え酵素液を調
製し、これにセファロスポラン酸ラクトン（前記（１）
式におけるＲ1 が水素原子）２１２ｍｇを添加し、３２
℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。反応終了
後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分間、５
℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、５％重
曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの酢酸エ
チルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水相を低
温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、２℃で
２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及びメタ
ノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチルセファロ
スポラン酸２７．６ｍｇを得た（収率１２％：選択率９
８％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮ
ＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
０）２００ｍｌにリパーゼ１００ｍｇを加え酵素液を調
製し、これにセファロスポラン酸ラクトン（前記（１）
式におけるＲ1 が水素原子）２１２ｍｇを添加し、３２
℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。反応終了
後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分間、５
℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、５％重
曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの酢酸エ
チルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水相を低
温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、２℃で
２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及びメタ
ノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチルセファロ
スポラン酸２７．６ｍｇを得た（収率１２％：選択率９
８％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮ
ＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
【００１９】
【実施例２】実施例１の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例１と同様にして、３−ヒド
ロキシメチルセファロスポラン酸２５ｍｇ（収率１１
％：選択率９８％）を得た。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例１と同様にして、３−ヒド
ロキシメチルセファロスポラン酸２５ｍｇ（収率１１
％：選択率９８％）を得た。
【００２０】
【実施例３】実施例１の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１８ｍｇ
（収率８％：選択率９８％）を得た。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１８ｍｇ
（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００２１】
【実施例４】実施例１の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２６ｍｇ
（収率１１％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２６ｍｇ
（収率１１％：選択率９８％）を得た。
【００２２】
【実施例５】実施例２の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例２と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２２ｍｇ
（収率１０％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例２と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２２ｍｇ
（収率１０％：選択率９８％）を得た。
【００２３】
【実施例６】実施例３の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例３と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１９ｍｇ
（収率８％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例３と同様にし
て、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１９ｍｇ
（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００２４】
【実施例７】実施例１における原料を７β−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチル］セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）メトキシイミノメチル基）１９８ｍｇに代えた以外
は、実施例１と同様にして、目的の３−ヒドロキシメチ
ル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セファロスポ
ラン酸３１ｍｇを得た（収率１５％：選択率９７％）。
化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行った。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチル］セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）メトキシイミノメチル基）１９８ｍｇに代えた以外
は、実施例１と同様にして、目的の３−ヒドロキシメチ
ル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セファロスポ
ラン酸３１ｍｇを得た（収率１５％：選択率９７％）。
化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行った。
【００２５】
【実施例８】実施例７の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例７と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セ
ファロスポラン酸２８ｍｇを得た（収率１４％：選択率
９６％）。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例７と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セ
ファロスポラン酸２８ｍｇを得た（収率１４％：選択率
９６％）。
【００２６】
【実施例９】実施例７の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル］セファロスポラン酸２４ｍｇを得た（収率１
２％：選択率９７％）。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル］セファロスポラン酸２４ｍｇを得た（収率１
２％：選択率９７％）。
【００２７】
【実施例１０】実施例７の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル］セファロスポラン酸３５ｍｇを得た（収率１
７％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル］セファロスポラン酸３５ｍｇを得た（収率１
７％：選択率９７％）。
【００２８】
【実施例１１】実施例８の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例８と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２７ｍｇを得た（収
率１３％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例８と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２７ｍｇを得た（収
率１３％：選択率９７％）。
【００２９】
【実施例１２】実施例９の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例９と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２０ｍｇを得た（収
率１０％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例９と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２０ｍｇを得た（収
率１０％：選択率９７％）。
【００３０】
【実施例１３】０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌにエステラーゼ１００ｍｇを加え酵素液
を調製し、これにセファロスポラン酸ラクトン（（１）
式におけるＲ1 が水素原子）２１２ｍｇを添加し、３２
℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。反応終了
後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分間、５
℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、５％重
曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの酢酸エ
チルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水相を低
温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、２℃で
２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及びメタ
ノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチルセファロ
スポラン酸１８ｍｇを得た（収率８％：選択率９８
％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
０）２００ｍｌにエステラーゼ１００ｍｇを加え酵素液
を調製し、これにセファロスポラン酸ラクトン（（１）
式におけるＲ1 が水素原子）２１２ｍｇを添加し、３２
℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。反応終了
後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分間、５
℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、５％重
曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの酢酸エ
チルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水相を低
温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、２℃で
２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及びメタ
ノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチルセファロ
スポラン酸１８ｍｇを得た（収率８％：選択率９８
％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
【００３１】
【実施例１４】実施例１３の０．０１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有す
る０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍ
ｌを用いること以外は、実施例１３と同様にして、３−
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２０ｍｇ（収率９
％：選択率９８％）を得た。
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有す
る０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍ
ｌを用いること以外は、実施例１３と同様にして、３−
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２０ｍｇ（収率９
％：選択率９８％）を得た。
【００３２】
【実施例１５】実施例１３の０．０１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシ
ドを含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１８
ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシ
ドを含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１８
ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００３３】
【実施例１６】実施例１３の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２０
ｍｇ（収率９％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２０
ｍｇ（収率９％：選択率９８％）を得た。
【００３４】
【実施例１７】実施例１４の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１４と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２２
ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１４と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸２２
ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
【００３５】
【実施例１８】実施例１５の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１５と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１９
ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１５と同様
にして、３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸１９
ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００３６】
【実施例１９】実施例１３における原料を７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル］セファロスポラン酸ラク
トン（（１）式におけるＲ1 が（２−アミノ−４−チア
ゾリル）メトキシイミノメチル基）１９８ｍｇに代えた
以外は、実施例１３と同様にして、目的の３−ヒドロキ
シメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セファ
ロスポラン酸２１ｍｇを得た（収率１０％：選択率９７
％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル］セファロスポラン酸ラク
トン（（１）式におけるＲ1 が（２−アミノ−４−チア
ゾリル）メトキシイミノメチル基）１９８ｍｇに代えた
以外は、実施例１３と同様にして、目的の３−ヒドロキ
シメチル−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル］セファ
ロスポラン酸２１ｍｇを得た（収率１０％：選択率９７
％）。化合物の同定は、標品のクロマトデータ及びＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと比較して行っ
た。
【００３７】
【実施例２０】実施例１９の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂７５ｍｌを用いること以外は、実施例１９と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２２ｍｇを得た（収
率１１％：選択率９７％）。
素樹脂７５ｍｌを用いること以外は、実施例１９と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル］セファロスポラン酸２２ｍｇを得た（収
率１１％：選択率９７％）。
【００３８】
【発明の効果】本発明の方法は、セファロスポリン系抗
生物質の有用な製造中間体である、各種の３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸誘導体を、常温常圧のマイ
ルドな反応条件下で製造することを可能にするので、省
エネルギーまた地球環境保護の観点から極めて好適であ
る。
生物質の有用な製造中間体である、各種の３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸誘導体を、常温常圧のマイ
ルドな反応条件下で製造することを可能にするので、省
エネルギーまた地球環境保護の観点から極めて好適であ
る。
【００３９】本発明は、詳細に、かつ、特にその具体化
においては、実施例をもって述べてきたが、本発明の精
神と範囲から外れることがないならば、本発明の中で各
種の変化や変更ができることは、当該技術分野のものに
は明かであろう。
においては、実施例をもって述べてきたが、本発明の精
神と範囲から外れることがないならば、本発明の中で各
種の変化や変更ができることは、当該技術分野のものに
は明かであろう。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（１）式で表されるセファロ
スポラン酸ラクトン誘導体に、微生物及び／または動物
由来の加水分解酵素を作用させることにより、下記一般
式（２）で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体を製造する方法。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP454592A JPH05184377A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP454592A JPH05184377A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05184377A true JPH05184377A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=11587022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP454592A Withdrawn JPH05184377A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05184377A (ja) |
-
1992
- 1992-01-14 JP JP454592A patent/JPH05184377A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990408 |