JPH0649075A - ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法 - Google Patents
３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法Info
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- JPH0649075A JPH0649075A JP4203395A JP20339592A JPH0649075A JP H0649075 A JPH0649075 A JP H0649075A JP 4203395 A JP4203395 A JP 4203395A JP 20339592 A JP20339592 A JP 20339592A JP H0649075 A JPH0649075 A JP H0649075A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
で表されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生
物由来の加水分解酵素、動物由来の加水分解酵素、それ
らの調製物から選ばれた一種又は二種以上を作用させる
ことにより、 【化２】 で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘
導体を製造する方法。 【効果】 この製造方法は、セファロスポリン系抗生物
質中間体を温和な条件にて製造できる有用なものであ
る。
物由来の加水分解酵素、動物由来の加水分解酵素、それ
らの調製物から選ばれた一種又は二種以上を作用させる
ことにより、 【化２】 で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘
導体を製造する方法。 【効果】 この製造方法は、セファロスポリン系抗生物
質中間体を温和な条件にて製造できる有用なものであ
る。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン系抗
生物質製造における有用中間体である、３−ヒドロキシ
メチルセファロスポラン酸誘導体の新規製造方法に関す
るものである。
生物質製造における有用中間体である、３−ヒドロキシ
メチルセファロスポラン酸誘導体の新規製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】これまで、一般式（２）で表される３−
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法
としては、次の一般式（３）で表される７−アミノセフ
ァロスポラン酸（７−ＡＣＡ）誘導体に、加水分解酵素
を作用させるか、或いは化学反応的に脱アセチル化する
ことにより製造している。
ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製造方法
としては、次の一般式（３）で表される７−アミノセフ
ァロスポラン酸（７−ＡＣＡ）誘導体に、加水分解酵素
を作用させるか、或いは化学反応的に脱アセチル化する
ことにより製造している。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【化４】
【０００５】一方、本発明に関するセファロスポラン酸
ラクトン誘導体は、セフ系抗生物質を製造する際に副生
成物として生成するものであるが、該誘導体を開環し原
料物質に変換する有効な方法は見出されていない。
ラクトン誘導体は、セフ系抗生物質を製造する際に副生
成物として生成するものであるが、該誘導体を開環し原
料物質に変換する有効な方法は見出されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、セフ
系抗生物質製造上重要な課題である、セファロスポラン
酸ラクトン誘導体を３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体に変換する方法を提供することを目的とす
るものである。
系抗生物質製造上重要な課題である、セファロスポラン
酸ラクトン誘導体を３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体に変換する方法を提供することを目的とす
るものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、種々のセファ
ロスポラン酸ラクトン誘導体が、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素により開環し、３−ヒドロキシメ
チルセファロスポラン酸誘導体に有利に変換されること
を見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、種々のセファ
ロスポラン酸ラクトン誘導体が、微生物及び／または動
物由来の加水分解酵素により開環し、３−ヒドロキシメ
チルセファロスポラン酸誘導体に有利に変換されること
を見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、（１）式で表される
セファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生物由来の加
水分解酵素、動物由来の加水分解酵素、ないしそれらの
調製物から選ばれた一種又は二種以上を作用させ、
（２）式で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体を製造する方法に関するものである。
セファロスポラン酸ラクトン誘導体に、微生物由来の加
水分解酵素、動物由来の加水分解酵素、ないしそれらの
調製物から選ばれた一種又は二種以上を作用させ、
（２）式で表される３−ヒドロキシメチルセファロスポ
ラン酸誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００９】
【化５】
【００１０】
【化６】
【００１１】この（１）式及び（２）式におけるＲは、
Ｒ1 −ＣＯ基であって、Ｒ1 は、置換または無置換のフ
ェニル基、アミノ基、カルボキシル基あるいは置換また
は無置換のフェニル基により置換された炭素数１〜８の
アルキル基であり、この際、同種または異種の置換基が
同時に一個もしくは複数個置換されてもよい。さらに詳
しく説明すると、置換フェニル基としては、オルト、メ
タあるいはパラ位が、炭素数１〜３のアルキル基、炭素
数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アシル基等により置換されたフェニル基である。
置換アルキル基としては、例えば２−カルボキシエチル
基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル
基、５−カルボキシペンチル基、２−アミノエチル基、
３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、４−アミ
ノ−４−カルボキシブチル基、３−アミノ−４−カルボ
キシブチル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
基、ベンジル基、フェネチル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ
−メチルベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−メ
チルベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｏ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシフェネチル基、ｐ−メチルフェ
ネチル基、ｐ−クロロフェネチル基、ｐ−ニトロフェネ
チル基等等がある。
Ｒ1 −ＣＯ基であって、Ｒ1 は、置換または無置換のフ
ェニル基、アミノ基、カルボキシル基あるいは置換また
は無置換のフェニル基により置換された炭素数１〜８の
アルキル基であり、この際、同種または異種の置換基が
同時に一個もしくは複数個置換されてもよい。さらに詳
しく説明すると、置換フェニル基としては、オルト、メ
タあるいはパラ位が、炭素数１〜３のアルキル基、炭素
数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アシル基等により置換されたフェニル基である。
置換アルキル基としては、例えば２−カルボキシエチル
基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル
基、５−カルボキシペンチル基、２−アミノエチル基、
３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、４−アミ
ノ−４−カルボキシブチル基、３−アミノ−４−カルボ
キシブチル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピル
基、ベンジル基、フェネチル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ
−メチルベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−メ
チルベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｏ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシフェネチル基、ｐ−メチルフェ
ネチル基、ｐ−クロロフェネチル基、ｐ−ニトロフェネ
チル基等等がある。
【００１２】本発明に用いられる、微生物由来の加水分
解酵素あるいは動物由来の加水分解酵素としては、例え
ばリパーゼ、エステラーゼ等がある。これらは単なる例
示であって、これらに限定されるものではない。さら
に、酵素は単独で、あるいは天然高分子物質または合成
高分子物質に適当な方法で固定化された酵素（以下、固
定化酵素という）を用いることが出来る。
解酵素あるいは動物由来の加水分解酵素としては、例え
ばリパーゼ、エステラーゼ等がある。これらは単なる例
示であって、これらに限定されるものではない。さら
に、酵素は単独で、あるいは天然高分子物質または合成
高分子物質に適当な方法で固定化された酵素（以下、固
定化酵素という）を用いることが出来る。
【００１３】本発明において、調製物とは、そのような
固定化酵素をいう。本発明の製造方法は、前記（１）式
で示されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体を、微生
物由来の加水分解酵素、動物由来の加水分解酵素あるい
はそれらの調製物から選ばれた一種又は二種以上と接触
させる事により加水分解開環反応を行い、３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸を得るものである。
固定化酵素をいう。本発明の製造方法は、前記（１）式
で示されるセファロスポラン酸ラクトン誘導体を、微生
物由来の加水分解酵素、動物由来の加水分解酵素あるい
はそれらの調製物から選ばれた一種又は二種以上と接触
させる事により加水分解開環反応を行い、３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸を得るものである。
【００１４】本発明における反応は、一般に水性溶媒の
存在下で都合よく進行する。水性溶媒とは、水、各種塩
類からなる緩衝液、及びこれらとメタノール等のアルコ
ール溶媒、アセトン等のケトン溶媒、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等の水溶性有機溶媒との混合溶媒、更に
は、水性溶媒と非水溶性有機溶媒とからなる二相系溶媒
等を意味する。
存在下で都合よく進行する。水性溶媒とは、水、各種塩
類からなる緩衝液、及びこれらとメタノール等のアルコ
ール溶媒、アセトン等のケトン溶媒、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒等の水溶性有機溶媒との混合溶媒、更に
は、水性溶媒と非水溶性有機溶媒とからなる二相系溶媒
等を意味する。
【００１５】反応温度は、原料の種類、反応溶媒の種
類、その他の条件により必ずしも一定ではないが、通常
は約０〜８０℃の間であり、好ましくは１５〜６０℃の
間を選択する。反応濃度は、約０．０１〜７０重量％の
間であり、好ましくは０．１〜４０重量％の間を選択す
る。反応を行うペーハー（ｐＨ）領域は、４〜１１の間
であり、好ましくは６〜１０の間を選択する。反応時間
は、０．５〜１２０時間の間を選択する。反応により消
費される（１）式で示されるセファロスポラン酸ラクト
ン誘導体は、連続的あるいは間歇的に補充し、反応液中
の濃度が上記の範囲に維持されるように添加してもよ
い。
類、その他の条件により必ずしも一定ではないが、通常
は約０〜８０℃の間であり、好ましくは１５〜６０℃の
間を選択する。反応濃度は、約０．０１〜７０重量％の
間であり、好ましくは０．１〜４０重量％の間を選択す
る。反応を行うペーハー（ｐＨ）領域は、４〜１１の間
であり、好ましくは６〜１０の間を選択する。反応時間
は、０．５〜１２０時間の間を選択する。反応により消
費される（１）式で示されるセファロスポラン酸ラクト
ン誘導体は、連続的あるいは間歇的に補充し、反応液中
の濃度が上記の範囲に維持されるように添加してもよ
い。
【００１６】このようにして得られる反応混合物から、
目的化合物を回収するには、先ずｐＨを７〜８に調整
後、遠心分離あるいは濾過により、加水分解酵素あるい
はその調製物を除去し、希硫酸もしくは希塩酸にて酸性
となし、０〜１０℃条件下にて６時間晶析し、生成した
ケークを濾取する。目的化合物は、必要により再結晶あ
るいはメタノール等のアルコール類にて洗浄することに
より精製し、高純度のものとすることができる。
目的化合物を回収するには、先ずｐＨを７〜８に調整
後、遠心分離あるいは濾過により、加水分解酵素あるい
はその調製物を除去し、希硫酸もしくは希塩酸にて酸性
となし、０〜１０℃条件下にて６時間晶析し、生成した
ケークを濾取する。目的化合物は、必要により再結晶あ
るいはメタノール等のアルコール類にて洗浄することに
より精製し、高純度のものとすることができる。
【００１７】
【実施例】次に、実施例によって本発明を更に詳細に説
明する。但し、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものではない。
明する。但し、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものではない。
【００１８】
【実施例１】０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌにリパーゼ１００ｍｇを加え酵素液を調
製し、これに７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−
オキソペンチル）セファロスポラン酸ラクトン（（１）
式におけるＲ1 が４−アミノ−４−カルボキシブチル
基：セファロスポリンＣラクトン）１７８ｍｇを添加
し、３２℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。
反応終了後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分
間、５℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、
５％重曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの
酢酸エチルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水
相を低温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、
２℃で２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及
びメタノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチル−
７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキソペンチ
ル）セファロスポラン酸２２．４ｍｇを得た（収率１２
％：選択率９８％）。化合物の同定は、標品のクロマト
データ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと
比較して行った。
０）２００ｍｌにリパーゼ１００ｍｇを加え酵素液を調
製し、これに７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−
オキソペンチル）セファロスポラン酸ラクトン（（１）
式におけるＲ1 が４−アミノ−４−カルボキシブチル
基：セファロスポリンＣラクトン）１７８ｍｇを添加
し、３２℃で２０時間激しく振盪しながら反応させた。
反応終了後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×５分
間、５℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取し、
５％重曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍｌの
酢酸エチルで未反応の原料を２〜３回抽出回収した。水
相を低温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５とし、
２℃で２４時間晶析し、生成したケークを濾取し、水及
びメタノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシメチル−
７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキソペンチ
ル）セファロスポラン酸２２．４ｍｇを得た（収率１２
％：選択率９８％）。化合物の同定は、標品のクロマト
データ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータと
比較して行った。
【００１９】
【実施例２】実施例１の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例１と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１
−オキソペンチル）セファロスポラン酸１８．７ｍｇ
（収率１０％：選択率９８％）を得た。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例１と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１
−オキソペンチル）セファロスポラン酸１８．７ｍｇ
（収率１０％：選択率９８％）を得た。
【００２０】
【実施例３】実施例１の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
５ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
５ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００２１】
【実施例４】実施例１の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸２
１ｍｇ（収率１１％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸２
１ｍｇ（収率１１％：選択率９８％）を得た。
【００２２】
【実施例５】実施例２の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例２と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
９ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例２と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
９ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
【００２３】
【実施例６】実施例３の酵素の代わりに、固定化酵素樹
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例３と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
５ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例３と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１
５ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００２４】
【実施例７】実施例１における原料を７−（４−カルボ
キシ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が３−カルボキシプロピル基）
１６３ｍｇに代えた以外は、実施例１と同様にして、目
的の３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２４ｍｇを得た
（収率１５％：選択率９７％）。化合物の同定は、標品
のクロマトデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクト
ルデータと比較して行った。
キシ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が３−カルボキシプロピル基）
１６３ｍｇに代えた以外は、実施例１と同様にして、目
的の３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２４ｍｇを得た
（収率１５％：選択率９７％）。化合物の同定は、標品
のクロマトデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクト
ルデータと比較して行った。
【００２５】
【実施例８】実施例７の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例７と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１−オキソブチ
ル）セファロスポラン酸２３ｍｇを得た（収率１４％：
選択率９６％）。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有する
０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍｌ
を用いること以外は、実施例７と同様にして、３−ヒド
ロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１−オキソブチ
ル）セファロスポラン酸２３ｍｇを得た（収率１４％：
選択率９６％）。
【００２６】
【実施例９】実施例７の０．０１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２０ｍｇを得た
（収率１２％：選択率９７％）。
（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシド
を含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）
２００ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２０ｍｇを得た
（収率１２％：選択率９７％）。
【００２７】
【実施例１０】実施例７の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２８ｍｇを得た
（収率１７％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例７と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２８ｍｇを得た
（収率１７％：選択率９７％）。
【００２８】
【実施例１１】実施例８の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例８と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２１ｍｇを得た
（収率１３％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例８と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸２１ｍｇを得た
（収率１３％：選択率９７％）。
【００２９】
【実施例１２】実施例９の酵素の代わりに、固定化酵素
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例９と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸１６ｍｇを得た
（収率１０％：選択率９７％）。
樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例９と同様にし
て、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ−１
−オキソブチル）セファロスポラン酸１６ｍｇを得た
（収率１０％：選択率９７％）。
【００３０】
【実施例１３】０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌにエステラーゼ１００ｍｇを加え酵素液
を調製し、これに７−（５−アミノ−５−カルボキシ−
１−オキソペンチル）セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が４−アミノ−４−カルボキシ
ブチル基：セファロスポリンＣラクトン）１７８ｍｇを
添加し、３２℃で２０時間激しく振盪しながら反応させ
た。反応終了後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×
５分間、５℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取
し、５％重曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍ
ｌの酢酸エチルで未反応の原料を２〜３回抽出回収し
た。水相を低温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５
とし、２℃で２４時間晶析し、生成したケークを濾取
し、水及びメタノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシ
メチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキ
ソペンチル）セファロスポラン酸１４ｍｇを得た（収率
８％：選択率９８％）。化合物の同定は、標品のクロマ
トデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータ
と比較して行った。
０）２００ｍｌにエステラーゼ１００ｍｇを加え酵素液
を調製し、これに７−（５−アミノ−５−カルボキシ−
１−オキソペンチル）セファロスポラン酸ラクトン
（（１）式におけるＲ1 が４−アミノ−４−カルボキシ
ブチル基：セファロスポリンＣラクトン）１７８ｍｇを
添加し、３２℃で２０時間激しく振盪しながら反応させ
た。反応終了後、反応液を遠心（１２，０００ｒｐｍ×
５分間、５℃）し、上澄液をデカンテーションにて採取
し、５％重曹水にて弱アルカリ性とした後、約１００ｍ
ｌの酢酸エチルで未反応の原料を２〜３回抽出回収し
た。水相を低温下にて減圧濃縮し、希硫酸でｐＨ４〜５
とし、２℃で２４時間晶析し、生成したケークを濾取
し、水及びメタノールで洗浄後乾燥し、３−ヒドロキシ
メチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキ
ソペンチル）セファロスポラン酸１４ｍｇを得た（収率
８％：選択率９８％）。化合物の同定は、標品のクロマ
トデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペクトルデータ
と比較して行った。
【００３１】
【実施例１４】実施例１３の０．０１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有す
る０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍ
ｌを用いること以外は、実施例１３と同様にして、３−
ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ
−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１６ｍｇ
（収率９％：選択率９８％）を得た。
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％メタノールを含有す
る０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）２００ｍ
ｌを用いること以外は、実施例１３と同様にして、３−
ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５−カルボキシ
−１−オキソペンチル）セファロスポラン酸１６ｍｇ
（収率９％：選択率９８％）を得た。
【００３２】
【実施例１５】実施例１３の０．０１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシ
ドを含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１４ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
ー（ｐＨ７．０）の代わりに、５％ジメチルスルホキシ
ドを含有する０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２００ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１４ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００３３】
【実施例１６】実施例１３の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１６ｍｇ（収率９％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１３と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１６ｍｇ（収率９％：選択率９８％）を得た。
【００３４】
【実施例１７】実施例１４の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１４と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１８ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１４と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１８ｍｇ（収率１０％：選択率９８％）を得た。
【００３５】
【実施例１８】実施例１５の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１５と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１４ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
素樹脂５０ｍｌを用いること以外は、実施例１５と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（５−アミノ−５
−カルボキシ−１−オキソペンチル）セファロスポラン
酸１４ｍｇ（収率８％：選択率９８％）を得た。
【００３６】
【実施例１９】実施例１３における原料を７−（４−カ
ルボキシ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸ラク
トン（（１）式におけるＲ1 が３−カルボキシプロピル
基）１６３ｍｇに代えた以外は、実施例１３と同様にし
て、目的の３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキ
シ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸１６ｍｇを
得た（収率１０％：選択率９７％）。化合物の同定は、
標品のクロマトデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペ
クトルデータと比較して行った。
ルボキシ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸ラク
トン（（１）式におけるＲ1 が３−カルボキシプロピル
基）１６３ｍｇに代えた以外は、実施例１３と同様にし
て、目的の３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキ
シ−１−オキソブチル）セファロスポラン酸１６ｍｇを
得た（収率１０％：選択率９７％）。化合物の同定は、
標品のクロマトデータ及びＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ等のスペ
クトルデータと比較して行った。
【００３７】
【実施例２０】実施例１９の酵素の代わりに、固定化酵
素樹脂７５ｍｌを用いること以外は、実施例１９と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ
−１−オキソブチル）セファロスポラン酸１８ｍｇを得
た（収率１１％：選択率９７％）。
素樹脂７５ｍｌを用いること以外は、実施例１９と同様
にして、３−ヒドロキシメチル−７−（４−カルボキシ
−１−オキソブチル）セファロスポラン酸１８ｍｇを得
た（収率１１％：選択率９７％）。
【００３８】
【発明の効果】本発明の方法は、セファロスポリン系抗
生物質の有用な製造中間体である、各種の３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸誘導体を、常温常圧のマイ
ルドな反応条件下での製造を可能にするので、省エネル
ギーまた地球環境保護の観点から極めて好適である。
生物質の有用な製造中間体である、各種の３−ヒドロキ
シメチルセファロスポラン酸誘導体を、常温常圧のマイ
ルドな反応条件下での製造を可能にするので、省エネル
ギーまた地球環境保護の観点から極めて好適である。
【００３９】本発明は、詳細に、かつ、特にその具体化
においては、実施例をもって述べてきたが、本発明の精
神と範囲から外れることがないならば、本発明の中で各
種の変化や変更ができることは、当該技術分野のものに
は明かであろう。
においては、実施例をもって述べてきたが、本発明の精
神と範囲から外れることがないならば、本発明の中で各
種の変化や変更ができることは、当該技術分野のものに
は明かであろう。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表されるセファロス
ポラン酸ラクトン誘導体に、微生物由来の加水分解酵
素、動物由来の加水分解酵素、それらの調製物から選ば
れた一種又は二種以上を作用させることにより、下記一
般式（２）で表される３−ヒドロキシメチルセファロス
ポラン酸誘導体を製造する方法。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4203395A JPH0649075A (ja) | 1992-07-30 | 1992-07-30 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4203395A JPH0649075A (ja) | 1992-07-30 | 1992-07-30 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649075A true JPH0649075A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=16473341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4203395A Withdrawn JPH0649075A (ja) | 1992-07-30 | 1992-07-30 | ３−ヒドロキシメチルセファロスポラン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0649075A (ja) |
-
1992
- 1992-07-30 JP JP4203395A patent/JPH0649075A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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