CZ60699A3 - Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů - Google Patents
Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ60699A3 CZ60699A3 CZ1999606A CZ60699A CZ60699A3 CZ 60699 A3 CZ60699 A3 CZ 60699A3 CZ 1999606 A CZ1999606 A CZ 1999606A CZ 60699 A CZ60699 A CZ 60699A CZ 60699 A3 CZ60699 A3 CZ 60699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polycarboxylic
- copolymer
- cross
- linked
- acid
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 85
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 26
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 17
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 9
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 4
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 2
- JMLPVHXESHXUSV-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)N JMLPVHXESHXUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZKZIDXHCDIZKY-UHFFFAOYSA-N heptane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCCC(N)N IZKZIDXHCDIZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 claims description 2
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N carbodiimide group Chemical group N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 102000011413 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Human genes 0.000 description 5
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 5
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- -1 xyl polysaccharide Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000608 Polyaspartic Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSFFHCHRCZARW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC)C=CC2=C1 PXSFFHCHRCZARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRHBGTVTSQIQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methoxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OC)C=CC2=C1 DBRHBGTVTSQIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine Chemical compound CCCC(N)N QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
- C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů
Oblast techniky
Vynález se týká zesítěných kopolymerů na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů, přičemž tyto kopolymery obsahují alespoň jeden polykarboxylový polysacharid. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto kopolymerů a jejich použití zvláště jako nosičů farmaceutických kopozic.
Dosavadní stav techniky
Určité sloučeniny s polymerní strukturou, obsahující polykarboxy 1 ový polysacharid, popřípadě modifikovaný, jsou v literatuře popsány. Například se ve světovém patentovém spise číslo WO 89/02445 popisuje gel na bázi hyaluronové kyseliny. Avšak ve své struktuře obsahuje tento gel jedině hyaluronovou kyselinu a neobsahuje žádný jiný polykarboxylový polymer. Kromě toho se pro přípravu tohoto gelu nepoužívá žádného zesilujícího činidla. Tímto způsobem získaná sloučenina se používá hlavně v chirurgii. Světový patentový spis číslo WO 91/16881 popisuje kromě jiného kombinaci účinné složky s matricí sestávající z modifikovaného polymeru, na který je naroubován sacharid. Tímto modifikovaným polymerem může být přírodní polymer, jako chondroitinsu1fát. Tato matrice však obsahuje pouze jeden typ polymeru.
Podstata vynálezu
Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů a zesilujícího činidla obsahujícího alespoň dvě aminoskupiny spočívá podle vynálezu v tom, že kopolymer obsahuje alespoň jeden polykarboxylový polysacharid a alespoň jeden jiný nezesítěný polykarboxylový polymer, kterým není polykarbo99 9999 99
9 9 9 99 9999 «9 99 9 9999 • 9999 99 «99 999
999999 9 9
9999 99 99 «999 99 99 xylový polysacharid.
Kopolymery podle vynálezu jsou tedy založeny na polykarboxylových kopolymerech obsahujících alespoň jeden polykarboxylový polysacharid a alespoň jeden jiný nezesítěný polykarboxylový polymer, kterým není polykarboxylový polysacharid. Kombinace polysacharidu s jiným typem polykarboxylového polymeru umožňuje modifikaci vlastností polysacharidů, například hydrofilicity. Mohou se tak získat kopolymery s charakteristikami odbourání přizpůsobenými účelu použití. Kromě toho kopolymery podle vynálezu se výhodně připravují ve vodném prostředí. To je skutečně předností, protože většinou je nemožné odstranit dokonale rozpouštědlo z polymerní struktury: Obsah stop zbytkového vodného rozpouštědla je obecně snadněji přijatelný a přijímán než stopy zbytkových organických rozpouštědel, jako jsou dimethylsulfoxid a dimethy1formamid.
Nezesítěný polykarboxylový polysacharid se může volit například ze souboru zahrnujícího glykosaminoglykany, pektinovou kyselinu, alginovou kyselinu, karboxylové deriváty dextranu, jako jsou karboxymethyldextrany a karboxylové deriváty celulózy, jako je karboxymethylcelulóza. Z glykosaminoglykanů se uvádějí hyaluronová kyselina, chondroitinsulfát, heparin, dermatansulfát, heparansulfát, keratansulfát nebo jejich směsi. Z polykarboxylových polymerů, které nejsou polysacharidy, se uvádějí kyselina polyglutamová, polyasparagová, polymaleinová, polyjab1ečná, po 1yfumarová, polykarboxylové akrylové polymery, jako je kyselina polyakrylová a polymetakryIová nebo jejich kopolymery, jako jsou například Eudragits® L a S. Výraz polykarboxylové polymery zahrnuje polymery shora definované a také částečně nebo plně substituované deriváty těchto polymerů, jako jsou například jejich estery, amidy nebo jejich soli, kopolymery obsahující jednotky v těchto polykarboxylových polymerech nebo jejich deriváty, jak shora uvedeno, avšak také směsi těchto polymerů a/nebo jejich derivátů a/nebo jejich kopolyme99 9999 ··
9» ·«
9 9 · 9 9 9 9 · • 9 · · 9 9 9 9 »99· 9 9 99» 999
9 9 9 9 9 «9 9999 99 99 ry, jak shora uvedeno.
Především se vynález týká zesítěných kopolymerů shora definovaných, přičemž je polysacharid volen ze souboru zahrnujícího pektinovou nebo alginovou kyselinu, glykosaminoglykany a především hyaluronovou kyselinu, chondroitinsu1fát, heparin, dermatansu1fát, heparansu1fát, keratansu1fát a jejich směsi. Především se vynález také týká zesítěných kopolymerů shora definovaných, přičem nezesítěný karboxylový polymer, kterým není polykarboxylový polysacharid, je volen ze souboru zahrnujícího polykarboxylově akrylové polymery, kyselinu polyglutamovou, polyasparagovou, polymaleinovou, polyjab1ečnou a polyfumarovou. Nezesítěný polykarboxylový polymer, který není polykarboxylovým polysacharidem je s výhodou po 1ykarboxy1ový akrylový polymer a především polyakrylová nebo polymetakrylová kyselina
Po 1ykarboxy1ové polymery podle vynálezu jsou navzájem zesítěny zesilujícím činidlem. Toto zesilující činidlo obsahuje alespoň dvě aminoskupiny, které jsou schopny reakce s volnými karboxy1ovými skupinami nezesítěných karboxylových polymerů. Mohou se volit ze souboru zahrnujícího například proteiny, polyaminy, triaminy, diaminy, přírodní nebo syntetické aminokyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například jejich estery, amidy nebo jejich soli. Z aminokyselin se příkladně uvádějí arginin, lysin, histidin a ornithin. Z diaminů se příkladně uvádějí ethylendiamin, butandiamin, hexandiamin, heptandiamin, oktandiamin nebo dodekandiamin. Z polyaminů se příkladně uvádějí chitosan, polyaminokyseliny, například polylysin nebo polyornithin jakož také kopolymery těchto polyaminů. Zesilující činidla se mohou volit také ze souboru zahrnujícího například spermin, spermidin, melanin, guanidin a diethylentriamin. Výhodně používaným zesilujícím činidlem je aminokyselina především lysin, ornitin nebo histidin.
Vynález se především také týká zesítěných kopolymerů ·· ···· • · · • · ·
• · · ···· ·· ·· ·· • · · • · • · · · • · · ·· ·· ·· ···· • · 9 9
9 9 9
999 999 • · ·· ·· shora definovaných, přičemž polykarboxylovým polysacharidem je po lykarboxylový polysacharid, který je odbouratelný mikrobiální florou střeva, jako je například chondroitinsulfát, kyselina hyaluronová, kyselina pektinová nebo heparin.
Především se vynález týká zesítěných kopolymerů shora definovaných, přičemž polykarboxylovým polysacharidem je chondroitinsulfát a jiný takový po 1ykarboxy1ový polymer je volen ze souboru zahrnujícího polyakrylovou kyselinu a polymetakrylovou kyselinu a zesilujícím činidlem je lysin nebo histidin.
Způsob přípravy zesítěného kopolymerů podle vynálezu spočívá v tom, že se nezesítěné polykarboxylové polymery nechávají reagovat ve vodném prostředí v přítomnosti aktivátoru se zesilujícím činidlem obsahujícím alespoň dvě aminoskupiny. Jak uvedeno, provádí se tento způsob přípravy ve vodném prostředí. Výrazem vodné prostředí se míní prostředí obsahující pouze vodu nebo vodu ve směsi s jedním nebo s několika rozpouštědly, která jsou s vodou mísitelná, jako jsou například aceton nebo nižší alkoholy, například ethanol. Vodné prostředí obsahuje s výhodou pouze vodu. Příprava se může provádět různými způsoby. Ve skutečnosti může být způsob založen na pouhém míšení nezesítěných polykarboxylových polymerů a zesilujícího činidla s následným přidáním aktivátoru. Zesilováni podle vynálezu se také může provádět vzájemným míšením nezesítěných polykarboxylových polymerů a aktivátorů s následným přidáním zesilujícího činidla. Může se také zesilovat jeden z nezesítěných karboxylových polymerů vytvářejících kopolymer, míšením takového polymeru se zesilujícím činidlem a posléze s aktivátorem nebo s aktivátorem a posléze se zesilujícím činidlem a přidáním alespoň jednoho jiného nezesítěného polykarboxylového polymeru do reakční směsi k dosažení zesítění s polymerem, obsaženým v reakční směsi. Při provádění způsobu podle vynálezu se zaváděná reakční činidla mohou předem rozpouštět ve zvoleném reakčním prostředí. Nezesítěné polykarboxylové polymery a zesílu-
······ · · ·*·· ·· ·· ···· ·· ·· jící činidlo se s výhodou navzájem mísí ve vodném prostředí před rozpuštěním, načež se přidá aktivátor. Způsob podle vynálezu se provádí při teplotě -30 až 100 °C, s výhodou při teplotě O až 40 °C a především při teplotě okolí. Teplota pro zesilující reakci se volí vždy nižší, než je teplota odbourání nebo rozkladu zavedených reakčních složek.
Podíly reakčních složek, kterými jsou nezesítěné polykarboxylové polymery, zesilující činidlo a aktivátor, mohou kolísat v širokých mezích v závislosti na charakteristikách připravovaného kopolymeru. Množství nezesítěného polykarboxylového polymeru se definují se zřetelem na molární množství karboxylových skupin na zásaditou skupinu. Molární množství nezesítěného po 1ykarboxy1ového polymeru může být 0,01 až 100. Molární množství zesí1ujícího činid1 a se zřetelem na celkový počet karboxy1ových skupin může být 0,01 až 100. Molární množství aktivátoru se zřetelem na celkový počet karboxylových skupin může být 0,01 až 100.
Aktivátor se může volit ze souboru zahrnujícího kopulační činidla zpravidla používaná při peptidové syntéze. Aktivátor se tak může volit ze souboru zahrnujícího například karbodiimidy, deriváty chinolinu a směsné anhydridy. Jako příklady karbodiimidů se uvádějí hydrohalogenidy, například N-(3dimethy1aminopropy1)-N’-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDO), Ncyklohexy1-N’-(2-morfo 1 inoethy1)karbodiimid (CMC). Jako příklady derivátů chinolinu se uvádějí 2-ethoxy-N-ethoxykarbony11.2- dihydroxychino1in (EEDQ), N-isobutoxykarbony1-2-isobutoxy1.2- dihydrochinolin (IIDQ), N-isobutoxykarbony1-2-methoxy-l,2dihydrochinolin (IMDQ) a N-isobutoxykarbony1-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (IEDQ). Jako příklad směsných anhydridů se uvádějí chlorformáty a zvláště isobuty1 chlorformát (IBC). Jako aktivátor se obzvláště používá N-(3-dimethy1aminopropy1)-Ν’et hyl karbod i imidhydrochlorid.
• · · · · ·
Zesítěné kopolymery podle vynálezu se mohou používat například ve farmaceutickém, kosmetickém, biomedicinském, veterinárním, chemickém, agrochemickém nebo agroalimentárním oboru .
Obzvláště se zesítěných kopolymerů podle vynálezu používá ve farmaceutických prostředcích obsahujících alespoň jednu účinnou látku a jako nosič nebo excipient alespoň jeden zesítěný kopolymer podle vynálezu. Výrazem účinná látka se zde vždy myslí jakákoliv látka nebo směs látek s terapeutickou účinnost í .
Takové prostředky se mohou vyrábět z různých složek o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Jako prostředky se příkladně uvádějí matricové tablety, tablety povlečené kopolymery podle vynálezu, několikavrstvové tablety, matricové pelety, pelety nebo mikročástice povlečené kopolymery podle vynálezu. Mikročástice nebo pelety mohou avšak nemusí být obsaženy v kapslích. Frmaceutické prostředky mohou být také ve formě mikročástic nebo nanočástic, jejichž alespoň jednou složkou je kopolymer podle vynálezu nebo mohou být v jakékoliv jiné formě vhodné pro orální podání. Mohou být také v jakékoliv jiné formě vhodné pro podání, jako jsou čípky, prostředky pro místní nanášení nebo injekce. Množství účinné látky, umožňující účinné farmakologické působení, zvláště terapeutické působení, se mění podle typu účinné látky, podle věku a/nebo podle nemoci ošetřovaného jedince.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro pozdržené uvolňování alespoň jedné účinné látky.
Takové prostředky mohou mít také jiné chsrakteristiky, které popřípadě závisejí na charakteristikách výchozích polykarboxy1ových polymerů, jako je biointegrace. Proto se farma···♦ ceutický prostředek podle vynálezu může také používat jako bioadhezivní farmaceutický systém. Vynález se proto také týká farmaceutického prostředku podle vynálezu v podobě biointegračního systému.
Prostředky shora definované, přičemž se po 1ykarboxy1ový polysacharid může odbourávat střevní florou se také mohou používat jako specifický uvolňovací systém ve střevech působením mikrobiální flory. Koncept specifického uvolňování ve střevech působením mikrobiální flory ja založen na skutečnosti, že střeva obsahují hojnou mikrobiální floru, která je nadto schopná metabo1 izovat látky, které se mírně odbourávají nebo se vůbec neodbourávějí v horní části zažívacího traktu. Takové prostředky jsou zvláště vhodné pro dopravu účinných látek určených k ošetřování nemocí střev, jelikož umožňují zvýšení jejich účinnosti a snižují jejich vedlejší působení. Jakožto takové účinné látky se uvádějí příkladně steroidy jako dexamethason a hydrokortison, nesteroidní proti zánět 1 ivá činidla jako 5-aminosalicylová kyselina, antineoplastická činidla jako methotrexát, tamoxifen, antispasmodika a chemoterapeutická činidla. Takové prostředky jsou zvláště vhodné pro dopravu účinných látek, které se absorbují mnohem účinněji ve střevech, jako jsou steroidy nebo xanthin. Jejich přímé podávání ve střevu umožňuje zvýšení jejich účinnosti. Takové prostředky jsou také zvláště vhodné pro dopravu účinných látek, které se odbourávají v horní části zažívacího traktu. Jako účinné látky se příkladně uvádějí peptidy vakciny, inzulín, antikoncepční a proteiny, jako jsou orální peptidy, peptidové aktivátory plasminogenu, růstové peptidy a LH/RH.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Vynález také objasňují přiložená schémata:
Na obr. 1 je kinetika objevení disacharidů v roztoku, pocháze·· ···· ·· ·· β· ·· • · · ··· · · · · ·
······ · ···· ·· ·· ···· ·· ·· jících z odbourání nezesítěného CSA a kopolymeru podle příkladu 1 v procentech. Plná kolečka platí pro kopolymer podle příkladu 1 a čtverečky pro CS. Na ose x je doba v hodinách, na ose y jsou vysolené dichachar idy.
Na obr. 2 je semilogaritmické znázornění vývoje viskozity suspenze kopolymeru podle příkladu 1 v přítomnosti enzymů (souvislá čára) nebo v nepřítomnosti enzymů (čárkovaná čára).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 .ť'·
Navzájem se mísí 1,33 g sodné soli chondroitinsulfátu (A 70 %, C 30 %) (CS), 0,29 g sodné soli polymetakrylové kyseliny (PMA) a 3,35 g L-lysinmonohydrochlořidu v 9 ml dvakrát destilované vody až do získání čirého roztoku, který se posléze odplyní. Přidá se 4,59 g N-ethy1-N’-(3-dimethy1aminopropy1 ) karbodiimidhydrochloridu (EDC). Hodnota pH se udržuje 6 až 7 postupným přidáváním 2,5 N kyseliny chlorovodíkové. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Reakční prostředí se převede do__dialyzační aparaturv..tS-pectra/pWt— práh přerušení 12-14 KD) a dialyzuje se čtyřikrát vždy proti 4 litrům vody. Touto cestou získaná sraženina se promyje vodou a vysuší se. Získá se 1,53 ± 0,12 g žádaného kopolymeru chondroitinsulfátu a polymetykrylové kyseliny. Využití síry jako markéru pro chondroitinsulfát umožňuje definovat elementární analýzou procentový obsah chondroitinsulfátu (CS) v kopolymeru jako 59 ± 2 %.
Příklad 2
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 1, poV' 2
Í’.I rf.’ fi «t «Jt, >
• · 4 · · · • · ·
užívá se však 1,77 g L-lysinmonohydrochloridu a 2,76 g EDC. Získá se 1,06 + 0,15 g kopolymeru. Obsah CS ve sraženině je 55 + 2 %.
Příklad 3
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 7,06 g L-lysinmonohydrochloridu a 8,21 g EDC. Získá se 1,61 + 0,12 g kopolymeru. Obsah CS ve sraženině je 61 + 1 %.
Příklad 4
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 3 g histidinu místo L-lysinu. Získá se 1,94 ± 0,01 g kopolymeru. Obsah CS ve sraženině je 48+3 %.
Příklad 5
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 0,43 g ΡΜΑ, 4,5 g L-lysinmonohydrochloridu a 5,82 g EDC. Získá se 1,86 + 0,05 g kopolymeru. Obsah CS ve sraženině je 58 ±2%.
Příklad 6 f
(,? Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 0,58 g ΡΜΑ, 5,45 g L-lysinmonohydrochloridu a 7,05 g EDC. Získá se 2,07 + 0,01 g kopolymeru. Obsah CS ve sraženině je 54 + 2 %.
Příklad 7
Provádí se test solubilizace kopolymeru podle příkladu 1 v následujících rozpouštědlech a ve směsích rozpouštědel: voda o hodnotě pH 3 a 7, acetonitril, ethanol, tetrahydrofuran, di• · ···9 chlormethan, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, aceton, dioxan, triethylamin, chloroform, petrolether, hexan, dimethylformamid, benzy1 a 1 koho 1, heptan, isopropy1 a 1 koho 1, 1,2-propandiol, směs voda/aceton (50 %:5O %), směs voda/ethanol (50 %:50 %). Kopolymer je nerozpustný ve všech těchto rozpouštědlech, což dokládá jeho zesítění.
Studie enzymatického odbourání kopolymerů
1. Spektroskopická studie
Zkoumá se odbourání kopolymerů podle vynálezu na bázi chondroitinsu1fátu chondroitinázami, což jsou enzymy mikrobiální flory střeva.
Připraví se suspenze kopolymerů podle příkladu 1 až 6 v pufru (systém acetát/tris/albumin) o hodnotě pH 7,3 a míchá se několik hodin ke stabilizování. Suspenze obsahuje 67 mg CS/ml pufru. Přidají se chondroitinázy v množství 3,103 EJ (EJ = enzymatická jednotka) na každý 1 mg CS obsažený v suspenzi. Směs se inkubuje při teplotě 37 °C. Ve stanovených časech se suspenze odstředí při teplotě 4 °C a zfiltruje se. Provede se studie UV absorbance supernatantu. Disacharidy, pocházející z odbourání CS, mají maximální absorpci při 230 až 240 nm (Yamagata T. a kol., J. Biol. Chem. 243(7), str. 1523 až 1535, 1968); Salyers A. a kol., J. Bacteriol. 143(2), str. 772 až 780). Kontrolou je roztok nezesítěného CS, připravený za stejných podmínek, jako shora uvedeno.
Kinetika objevení disacharidů v roztoku, pocházejících z odbourání nezesítěného CSA, a kopolymerů podle příkladu 1 je na obr. 1.
Výsledky dokládají, že kopolymer podle příkladu 1 je odbourán enzymy. Porovnání odbourání kopolymerů podle příkladu • 4 ··
4 4 4 4 4 4
4··· 44 44 4444 44 44 s kontrolním kopolymerem dokládá, že kopolymer, jakkoliv je zesítěný, je enzymy rychle odbouráván.
Stejné testy se provádějí s kopolymery podle příkladu 2 až 6. Výsledky dokládají, že tyto kopolymery, obsahující CS, jsou odbourávány chondroitinázami.
2. Rheologická studie
Enzymatické odbourání kopolymeru vede k menším molekulárním řetězcům a povede tedy ke snížení viskozity prostředí, ve kterém jsou suspendovány.
Připraví se suspenze kopolymerů podle příkladu 1 v pufru (systém acetát/tris/albumin) za stejných podmínek, jako je uvedeno pro spektroskopickou studii. Inkubují se 4 ml suspenze ve válci viskozimetru (Haake RS1OO) udržované na teplotě 37 °C Změří se počáteční viskozita (h). Do suspenze se přidá 0,8 EJ chondroitináz, rozpuštěných ve 160 ml vody. Kontrolou je suspenze kopolymeru podle příkladu 1, připravená za stejných podmínek, jak shora popsáno, avšak bez přidání jakéhokoliv enzymu a zředěná na 160 ml vodou. V průběhu doby se monitoruje vývoj viskozity. Každý test sé provádí dvakrát.
Na obr. 2 je semi1ogari tmické znázornění vývoje viskozity suspenze kopolymeru podle příkladu 1 v přítomnosti enzymů (souvislá čára) nebo v nepřítomnosti enzymů (čárkovaná čára). Viskozita kontrolního vzorku, která je řádově 17+3 mPa.s, se v průběhu doby nemění. Na druhé straně v přítomnosti enzymů viskozita postupně klesá ze 17 na 3 mPa.s v průběhu 55 minut, kdy se stane kvaši stabilní. Výrazný pokles viskozity se vysvětluje odbouráváním kopolymeru enzymy.
Shora popsané spektroskopické a Theologické testy se provádějí za stejných pracovních podmínek a pozoruje se po inku• · · · · · ·· ·· ····· — · ······ ··· ··· ··« .««« e « ···· ·· ·· ···· ·· ·· bači v přítomnosti enzymů v průběhu 55 minut skutečný pokles viskozity, jakkoliv pouze část disacharidů, pocházejících z odbourání CS, se zjištuje v roztoku. Odbourání na několika málo místech kopolymerů enzymy je dostatečné ke kolapsu trojrozměrné sítoviny kopolymerů.
Studie pozdrženého uvolňování tablet
Zesítěné kopolymery podle příkladu 1 až 6 se prosévají a smísí se s aminosalicylovou kyselinou (5ASA) a se stearátem hořečnatým (hmotnostní poměr 79,5/20/0,5). Přímým slisováním se vyrobí tablety o hmotnosti 250 mg a o tvrdosti větší než 100 N.
Testy rozpouštění se provádějí s tabletami, připravenými tímto způsobem, v zařízení s rotačním míchadlem (DISSOLUTEST) při teplotě 37 °C za míchání při otáčkách 50/min. Rozpouštěcím prostředím je pufrová směs o hodnotě pH 1,2 až 7,5, což odpovídá umělému žaludečnímu a střevnímu prostředí (bez enzymů). Pro každé složení a pro každé prostředí se test provádí třikrát. V Určených dobách se odebírají vzorky rozpouštěcího prostředí a zfiltrují se. Stanovení 5ASA se provádí UV spektroskopií. V tabulce I jsou shrnuty doby (v hodinách) pro uvolnění 50 % počáteční dávky 5ASA (tso x) získané v umělém žaludečf ním a střevním prostředí.
<
Tabulka I
| Příklad | tso % (žaludeční prostředí) | tso X (střevní prostředí) |
| 1 | 2,88 | 7,66 |
| 2 | 1,42 | 1,61 |
| 3 | 6,48 | 8,29 |
| 4 | 1,22 | 1,59 |
| 5 | 7,94 | 8,65 |
| 6 | 7,96 | 11,05 |
• ·
V žaludečním prostředí se hodnota tso x mění od 1,2 do 8 hodin uvolňování účinné látky v závislosti na typu kopolymeru. Ze zkoumaných kopolymerů kopolymery podle příkladu 3,5 a 6 vykazují hodnoty tso x 6,5, 7,9 a 8 hodin, tedy výrazné módif) fikování uvolňování účinné látky.
Ve střevním prostředí se hodnota tso x mění od 1,6 do 11 hodin uvolňování účinné látky v závislosti na typu kopolymeru. Ze zkoumaných kopolymerů kopolymery podle příkladu 1, 3, 5 a 6 vykazují výrazné ovlivnění účinné látky. Získané hodnoty tso x pro tyto kopolymery jsou 7,7, 8,3, 8,7 a 11 hodin.
Syntetizované kopolymery podle vynálezu umožňují tedy vytvoření pozdrženého uvolňování farmaceutického systému podle charakteristik zesítěného kokopolymeru. Zvláště vykazují charakteristiku výrazně modifikovat uvolňování účinné látky a odbouratelnost chondroitinázami, čímž jsou vhodné pro vytváření systémů s pozdrženým uvolňováním ve střevech půsopbením mikrobiální flory.
Průmyslová využitelnost
Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů a zesilujícího činidla obsahujícího alespoň dvě amino| skupiny vhodný jako nosič nebo excipient pro výrobu farmaceu, tických prostředků zvláště s pozdržením uvolňováním účinné i látky ve střevním traktu.
Claims (23)
1. Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů a zesilujícího činidla obsahujícího alespoň dvě aminoskupiny, vyznačující se tím, že kopolymer obsahuje alespoň jeden po 1ykarboxy1ový polysacharid a alespoň jeden jiný nezesítěný polykarboxylový polymer, kterým není polykarboxylový polysacharid.
2. Zesítěný kopolymer podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m, že polykarboxylový polysacharid je volen ze souboru zahrnujícího glykosaminoglykany, pektinovou kyselinu, alginovou kyselinu.
3. Zesítěný kopolymer podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polykarboxylovým polysacharidem je glykosaminoglykan volený ze souboru zahrnujícího hyaluronovou kyselinu, chondroitinsulfát, heparin, dermatansu1fát, heparansulfát a keratansulfát.
4. Zesítěný kopolymer podle nároku 1 až 3, v y z n a č ující se tím, že nezesítěný po 1ykarboxy1ový polymer, kterým není polykarboxylový polysacharid, je volen ze souboru zahrnujícího polykarboxylové akrylové polymery, kyselinu polyglutamovou, polyasparagovou, polymaleinovou, polyjablečnou a polyfumarovou.
5. Zesítěný kopolymer podle nároku 1 až 4, v y z n a č ující se tím, že nezesítěný polykarboxylový polymer, kterým není polykarboxylový polysacharid, je polykarboxylový akrylový polymer.
6. Zesítěný kopolymer podle nároku 5,vyznačující se t í m , že polykarboxylovým akrylovým polymerem je polyakrylová nebo polymetakryIová kyselina.
·· ···· ·· ·· ·····
13 — · ······ ··· ··· ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· 99
7. Zesítený kopolymer podle nároku 1 až 6, v y z n a č uj í c í se t í m, že zesilující činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího diaminy, přírodní nebo syntetické aminokyseliny a polyaminy.
8. Zesítěný kopolymer podle nároku 7, vyznačující se t í m, že zesilujícím činidlem je lysin, histidin nebo orni t in.
9. Zesítěný kopolymer podle nároku 7, vyznačující se t í m, že diaminem je ethy1endi amin, buty1endiamin, hexandiamin, heptandiamin, oktandiamin a dodekandiamin.
10. Zesítěný kopolymer podle nároku 7, vyznačující se t í m, že polyaminem je chitosan, polyornithin nebo polylysin.
11. Zesítěný kopolymer podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že se po 1ykarboxy1ový polysacharid odbourává střevní florou,
12. Zesítěný kopolymer podle nároku 11, vyznačuj í c í se t í m, že polykarboxylový polysacharid je volen ze souvboru zahrnujícího chondroitinsu1fát, hyaluronovou kyselinu, pektivnovou kyselinu a heparin.
13. Zesítěný kopolymer podle nároku 1 až 8, 11 a 12, vyznačující se tím, že polykarboxylovým polysacharidem je chondroitinsu1fát, druhým polykarboxylovým polymerem je polyakrylová nebo polymetakrylová kyselin a zesilujícím činidlem je lysin nebo histidin.
14. Způsob přípravy zesítěného kopolymeru podle nároku 1 až 13, v y z načující se tím, že se nezesítěné polykarboxy lové polymery nechávají reagovat ve vodném prostředí • · · · · · ·· · ·· · · ···· v přítomnosti aktivátoru se zesilujícím činidlem.
15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se t i m, že aktivátor je volen ze souboru zahrnujícího karbodiimidy, deriváty chinolinu a směsné anhydridy.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu účinnou látku a jako inertní nosič nebo excipient alespoň jeden kopolyměr podle nároku 1 až 10.
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje alespoň jednu účinnou látku a jako inertní nosič nebo excipient alespoň jeden kopolyměr podle nároku 11 až 13.
18. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 16 až 17 pro pozdržené uvolňování účinné látky.
19. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 16 až 17 jako bioadhezivního farmaceutického systému.
20. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 17 pro specifické uvolňování účinné látky ve střevech.
21. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 20 pro dopravu účinné látky určené pro ošetřování onemocnění střev.
22. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 20 pro dopravu účinné látky, která se má absorbovat ve střevě.
23. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 20 pro dopravu účinné látky která se odbourávat v horní části zažívací trubice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610601A FR2752843B1 (fr) | 1996-08-30 | 1996-08-30 | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ60699A3 true CZ60699A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ296041B6 CZ296041B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=9495309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999606A CZ296041B6 (cs) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922071B1 (cs) |
| JP (1) | JP4162265B2 (cs) |
| AT (1) | ATE208803T1 (cs) |
| AU (1) | AU730566B2 (cs) |
| CA (1) | CA2266645C (cs) |
| CZ (1) | CZ296041B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708304T2 (cs) |
| DK (1) | DK0922071T3 (cs) |
| ES (1) | ES2167784T3 (cs) |
| FR (1) | FR2752843B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903745A3 (cs) |
| IL (1) | IL128619A (cs) |
| MY (1) | MY116595A (cs) |
| NO (1) | NO311621B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334301A (cs) |
| PL (1) | PL193227B1 (cs) |
| PT (1) | PT922071E (cs) |
| RU (1) | RU2194055C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998008897A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977671B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| US6288043B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
| FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
| KR100378109B1 (ko) * | 2000-10-24 | 2003-03-29 | 주식회사 메디프렉스 | 소수성 다중복합 헤파린 결합체, 그의 제조방법 및 용도 |
| US20060153903A1 (en) * | 2003-07-18 | 2006-07-13 | Masao Ieno | Polymer sustainedly -release polymer amino acid derivative, cosmetic and fiber construct containing the polymer of producing the same and method for regenerating the same |
| FR2873379B1 (fr) * | 2004-07-23 | 2008-05-16 | Jerome Asius | Procede de preparation d'acide hyaluronique reticule, acide hyaluronique reticule susceptible d'etre obtenu par ledit procede, implant contenant ledit acide hyaluronique reticule, et son utilisation |
| GB2423252B (en) * | 2005-02-18 | 2007-10-17 | Engelhard Lyon | Cross-linked polymer of carbohydrate, notably based on polysaccharides, and/or on oligosaccharides and/or on polyols |
| WO2007101243A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
| EP1942117A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
| JP2011500553A (ja) * | 2007-10-10 | 2011-01-06 | ルピン・リミテッド | ５−アミノサリチル酸またはその塩もしくは代謝産物の新規な結腸を標的とする調節放出性生体接着性製剤 |
| JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエＡｌｌｅｒｇａｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｆｒａｎｃｅ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ヒアルロン酸および／またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
| CZ302789B6 (cs) * | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| EP3520827B1 (en) | 2010-03-22 | 2022-05-25 | Allergan, Inc. | Cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| KR102015676B1 (ko) | 2011-06-03 | 2019-10-21 | 알러간, 인코포레이티드 | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| FR2997014B1 (fr) * | 2012-10-24 | 2015-03-20 | Teoxane | Composition sterile dermo-injectable |
| ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
| EP3101064B1 (en) | 2014-01-31 | 2020-07-15 | Seikagaku Corporation | Diamine crosslinking agent, acidic polysaccharide crosslinked body, and medical material |
| EP3620184A1 (en) | 2014-09-30 | 2020-03-11 | Allergan Industrie, SAS | Stable hydrogel compositions including additives |
| WO2017100697A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | The General Hospital Corporation | Dextran nanoparticles for macrophage specific imaging and therapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026851A (en) * | 1975-08-13 | 1977-05-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Acrylate polymers cured with diamines in the presence of an acid catalyst |
| US4663050A (en) * | 1982-01-18 | 1987-05-05 | Standard Oil Company | Semipermeable membranes prepared from polymers containing adjacent, pendent carboxy groups |
| US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| DE3809764A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Knoll Ag | Mischung aus alginaten und polyacrylaten und deren verwendung |
| ATE185267T1 (de) * | 1990-05-04 | 1999-10-15 | Perio Prod Ltd | System zur arzneistoffabgabe im colon |
-
1996
- 1996-08-30 FR FR9610601A patent/FR2752843B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-26 ZA ZA9707671A patent/ZA977671B/xx unknown
- 1997-08-29 PL PL331848A patent/PL193227B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 CA CA002266645A patent/CA2266645C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 IL IL12861997A patent/IL128619A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 DE DE69708304T patent/DE69708304T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 NZ NZ334301A patent/NZ334301A/en unknown
- 1997-08-29 PT PT97938958T patent/PT922071E/pt unknown
- 1997-08-29 RU RU99106546/04A patent/RU2194055C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 WO PCT/FR1997/001534 patent/WO1998008897A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-29 ES ES97938958T patent/ES2167784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 HU HU9903745A patent/HUP9903745A3/hu unknown
- 1997-08-29 AU AU41215/97A patent/AU730566B2/en not_active Ceased
- 1997-08-29 JP JP51134298A patent/JP4162265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 AT AT97938958T patent/ATE208803T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 DK DK97938958T patent/DK0922071T3/da active
- 1997-08-29 CZ CZ1999606A patent/CZ296041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 EP EP97938958A patent/EP0922071B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-30 MY MYPI97004035A patent/MY116595A/en unknown
-
1999
- 1999-02-26 NO NO19990935A patent/NO311621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0922071A1 (fr) | 1999-06-16 |
| CA2266645A1 (fr) | 1998-03-05 |
| DK0922071T3 (da) | 2002-03-11 |
| FR2752843B1 (fr) | 1998-10-16 |
| HUP9903745A3 (en) | 2001-03-28 |
| RU2194055C2 (ru) | 2002-12-10 |
| NO990935L (no) | 1999-04-15 |
| WO1998008897A1 (fr) | 1998-03-05 |
| NZ334301A (en) | 2000-06-23 |
| DE69708304D1 (de) | 2001-12-20 |
| ZA977671B (en) | 1998-02-23 |
| IL128619A0 (en) | 2000-01-31 |
| DE69708304T2 (de) | 2002-07-25 |
| ATE208803T1 (de) | 2001-11-15 |
| AU4121597A (en) | 1998-03-19 |
| ES2167784T3 (es) | 2002-05-16 |
| PL193227B1 (pl) | 2007-01-31 |
| JP4162265B2 (ja) | 2008-10-08 |
| PT922071E (pt) | 2002-05-31 |
| CZ296041B6 (cs) | 2005-12-14 |
| MY116595A (en) | 2004-02-28 |
| HUP9903745A2 (hu) | 2000-03-28 |
| EP0922071B1 (fr) | 2001-11-14 |
| JP2001501228A (ja) | 2001-01-30 |
| NO311621B1 (no) | 2001-12-17 |
| AU730566B2 (en) | 2001-03-08 |
| PL331848A1 (en) | 1999-08-16 |
| FR2752843A1 (fr) | 1998-03-06 |
| IL128619A (en) | 2004-02-19 |
| NO990935D0 (no) | 1999-02-26 |
| CA2266645C (fr) | 2008-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ60699A3 (cs) | Zesítěný kopolymer na bázi nezesítěných polykarboxylových polymerů | |
| US6229009B1 (en) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers | |
| JP3094074B2 (ja) | 多糖ゲル組成物 | |
| EP1906928B1 (en) | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture | |
| US6375988B1 (en) | Drug composition with controlled drug release rate | |
| US5874417A (en) | Functionalized derivatives of hyaluronic acid | |
| HU209243B (en) | Long acting coated compositions | |
| WO2001005434A2 (en) | Hyaluronic acid-protein conjugates | |
| EP0416250A2 (en) | N-acylurea and O-acylisourea derivatives of hyaluronic acid | |
| JP2005511477A (ja) | 持続放出のための医薬調合物 | |
| CN1298297A (zh) | 作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉 | |
| JP2001520986A (ja) | 放出制御処方 | |
| JPWO2005054301A1 (ja) | 架橋多糖微粒子およびその製造方法 | |
| KR20030051687A (ko) | 분자량이 감소된 정제 아밀로펙틴-기제 녹말을 갖는서방투여용 생분해성 미세입자 | |
| Mali et al. | Delivery of drugs using tamarind gum and modified tamarind gum: A review | |
| US8017152B2 (en) | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture | |
| US7014845B1 (en) | Crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers | |
| JPWO2004050712A1 (ja) | 薬物徐放担体 | |
| JP2009215220A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
| Guerrero et al. | Preparation of crosslinked alginate-cellulose derivative microparticles for protein delivery | |
| Banerjee et al. | Pharmaceutical Applications of Xanthan Gum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110829 |