JP2001501228A - ポリカルボン酸重合体を基材とする架橋共重合体 - Google Patents
ポリカルボン酸重合体を基材とする架橋共重合体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、未架橋ポリカルボン酸重合体基材とする架橋共重合体であって、少なくとも一種のポリカルボン酸多糖を含有する架橋共重合体に関する。また、本発明は、これらの共重合体の製造方法及び特に医薬組成物の支持体としての使用に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
ポリカルボン酸重合体を基材とする架橋共重合体
本発明は未架橋重合体を基材とする架橋共重合体であって、少なくとも１種の
ポリカルボン酸多糖を含有する架橋共重合体に関する。また、本発明はこれらの
共重合体の製造方法及びその使用特に医薬組成物の支持体(すなわち担体)として
の使用に関する。
場合によっては変性されていてもよい、ポリカルボン酸多糖を含有する重合体
構造をもつある種の化合物が、文献に記載されている。例えば、国際特許出願公
開第WO89/02445号明細書には、ヒアルロン酸を基材とするゲルが記載されている
；しかし、このゲルはその構造においてヒアルロン酸のみを含有するものであり
、他のポリカルボン酸重合体は含有していない。また、このゲルの調製には架橋
剤は使用されていない。このようにして得られるこの化合物は、主として外科で
使用される。国際特許出願公開第W091/16881号明細書には、数ある中で、変性重
合体すなわち糖がグラフトされた重合体により構成されるマトリックスと活性成
分との組合わせが記載されている。この変性重合体はコンドロイチン硫酸のよう
な天然高分子である。しかしながら、このマトリックスは１種類の重合体だけし
か含有していない。
ポリカルボン酸重合体を基材とする本発明の共重合体は、少なくとも１種のポ
リカルボン酸多糖と、多糖ではないポリカルボン酸重合体の少なくとも１種とを
含有する。多糖とそれとは別種のポリカルボン酸重合体とを組合わせると、該多
糖の諸特性例えば親水性を調節することが可能になる。このようにして、それを
使用することにより適当な分解性を有する共重合体が得られる。さらにまた、本
発明の共重合体は水性媒体中で調製するのが都合がよい。重合体構造中の溶媒を
完全に除去することはほとんど不可能であるので、これは大きな利点である。一
般的に、微量の残留水性溶媒が存在することは、微量の残留有機溶媒、例えばジ
メチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドよりも許容され易いし、しかも許
容される。
本発明の要旨は、未架橋ポリカルボン酸重合体と、アミン官能基を少なくとも
２個有する架橋剤とを基材とする架橋共重合体であって、少なくとも１種のポリ
カルボン酸多糖と、ポリカルボン酸多糖ではない別の未架橋ポリカルボン酸重合
体の少なくとも１種とを含有してなる架橋共重合体である。
前記の未架橋ポリカルボン酸多糖は、例えばグリコサミノグリカン、ペクチン
酸、アルギン酸、デキストランのカルボン酸誘導体例えばカルボキシメチルデキ
ストラン、又はセルロースのカルボン酸誘導体例えばカルボキシメチルセルロー
スの中から選択できる。グリコサミノグリカンの中から、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸又はこ
れらの混合物を挙げることができる。多糖ではない前記のポリカルボン酸重合体
の中から、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリマレイン酸、ポリリン
ゴ酸又はポリフマル酸、ポリカルボン酸アクリル重合体例えばポリアクリル酸、
ことができる。ポリカルボン酸重合体という用語は、前記の重合体、さらにはこ
れらの重合体の部分又完全置換誘導体、例えば前記重合体のエステル、アミド又
は塩；これらのポリカルボン酸重合体又は前記のその誘導体中に存在する単位を
含有する共重合体、さらにまたこれらの重合体及び／又はその誘導体及び／又は
前記の共重合体の混合物を包含する。
本発明のさらに詳しい要旨は、前記の架橋共重合体であって、前記の多糖がペ
クチン酸、アルギン酸、グリコサミノグリカン、好ましくはヒアルロン酸、コン
ドロイチン硫酸、ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸又は
これらの混合物の中から選択されるものであることを特徴とする架橋共重合体で
ある。
本発明のさらに詳しい要旨は、前記の架橋共重合体であって、前記のポリカル
ボン酸多糖ではない未架橋ポリカルボン酸重合体がポリカルボン酸アクリル重合
体、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリマレイン酸、ポリリンゴ酸又
はポリフマル酸の中から選択されるものであることを特徴とする架橋共重合体で
ある。前記のポリカルボン酸多糖ではない未架橋ポリカルボン酸重合体はポリカ
ルボン酸アクリル重合体であるのが好ましく、ポリアクリル酸又はポリメタクリ
ル酸であるのがさらに好ましい。
本発明の未架橋ポリカルボン酸重合体は、該重合体同士が架橋剤によって結合
される。この架橋剤は、前記の未架橋カルボン酸重合体の遊離のカルボン酸官能
基と反応することができるアミン官能基を少なくとも２個含有する。前記架橋剤
は、例えば、タンパク質、ポリアミン、トリアミン、ジアミン、天然又は合成ア
ミソ酸、あるいは前記の化合物の誘導体、例えばその塩、エステル又はアミドの
中から選択することができる。前記のアミノ酸の中から、例えばアルギニン、リ
シン、ヒスチジン及びオルニチンを挙げることができる。前記のジアミンの中か
ら、エチレンジアミン、ブタンジアミン、ヘキサンジアミン、ヘプタンジアミン
、オクタンジアミン又はドデカンジアミンを挙げることができる。前記のポリア
ミン中から、キトサン、ポリアミノ酸例えばポリリシン又はポリオルニチン、及
びこれらのポリアミンの共重合体を挙げることができる。また、前記架橋剤は、
スベルミン、スペルミジン、メラミン、グアニジン又はジエチレントリアミンの
ような化合物の中から選択することもできる。使用する架橋剤はアミノ酸である
のが好ましく、しかもリシン、オルニチン又はヒスチジンであるのが都合がよい
。
また、本発明のさらに詳しい要旨は、前記の架橋共重合体であって前記のポリ
カルボン酸多糖が結腸の微生物相(microbial flora)によって分解され得るポリ
カルボン酸多糖、例えばコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ペクチン酸又はヘ
パリンであることを特徴とする架橋共重合体である。
本発明のさらに詳しい要旨は、前記の架橋共重合体であって前記ポリカルボン
酸多糖がコンドロイチン硫酸であり、別の前記ポリカルボン酸重合体がポリアク
リル酸及びポリメタクリル酸の中から選択されるものであり且つ前記架橋剤がリ
シン又はヒスチジンであることを特徴とする架橋共重合体である。
また、本発明の要旨は、前記の架橋共重合体の製造方法であって、前記架橋共
重合体を構成する前記の未架橋ポリカルボン酸重合体を、少なくとも２個のアミ
ン官能基を有する架橋剤と活性化剤との存在下に適当な反応媒体中で反応させる
ことを特徴とする架橋共重合体の製造方法である。前記の架橋共重合体の製造は
水性媒体中で行うのが好ましい。水性媒体という用語は、水を含有するか、又は
１種又はそれ以上の水混和性の溶媒、例えばアセトン又はエタノールのような低
級アルコールと混合した水を含有する媒体のみを意味する。前記の水性媒体は水
だけからなるものが好ましい。本発明の方法は種々の方法で実施することができ
る。実際には、本発明の方法は、前記未架橋ポリカルボン酸重合体と前記の架橋
剤とを一緒に混合し、次いで前記活性化剤を加えることからなり得る。また、本
発明の架橋方法は、前記の未架橋ポリカルボン酸重合体と前記活性化剤とを一緒
に混合し、次いで前記架橋剤を加えることからもなり得る。また、該方法は前記
共重合体を構成する前記未架橋ポリカルボン酸重合体のうちの１種を架橋し、前
記重合体を架橋剤と混合し次いで活性化剤と混合するか又は活性化剤と混合し次
いで架橋剤と混合し、次いで前記反応媒体に別種の未架橋ポリカルボン酸重合体
の少なくとも１種を加えて、この別種の未架橋ポリカルボン酸重合体の少なくと
も１種を該反応混合物中に存在する前記重合体と架橋させることからなり得る。
本方法の実施中に、導入される前記の種々の反応剤は選択した反応媒体に予め可
溶化させ得る。前記の未架橋ポリカルボン酸重合体と架橋剤は水性媒体中で可溶
化するまで一緒に混合し、次いで活性化剤を加えるのが好ましい。本方法は、−
30〜100℃の温度、好ましくは０〜40℃の温度、最も好ましくは周囲温度で実施
される。前記の架橋の方法を実施する温度は導入される前記反応剤の崩壊又は分
解温度よりも低いのは勿論のことである。
反応剤すなわち前記の未架橋ポリカルボン酸重合体、架橋剤及び活性化剤の相
対量は、得ようとする共重合体の特性に応じて変化させ得る。前記の未架橋ポリ
カルボン酸重合体の割合は、基材単位当たりの存在するカルボキシ官能基のモル
量に対して定義される。前記の朱架橋ポリカルボン酸重合体は0.01〜100のモル
比の範囲内で変化させ得る。カルボキシル官能基全量に対する架橋剤のモル比は
0.01から100まで変化させ得る。カルボキシル官能基全量に対する活性化剤のモ
ル比は0.01から100まで変化させ得る。
前記の活性化剤はペプチド合成に常用されているカップリング剤の中から選択
し得る。すなわち、活性化剤は、例えばカルボジイミド、キノリン誘導体及び混
成無水物(mixed anhydrides)の中から選択し得る。カルボジイミドの例としては
、例えばN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の塩酸
塩のようなハロゲン化水素塩、N-シクロヘキシル-N'-(2-モルホリノエチル)カル
ボ
ジイミド(CMC)を挙げることができる。キノリン誘導体の例としては、2-エトキ
シ-N-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N-イソブトキシカルボ
ニル-2-イソブトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(IIDQ)、N-イソブトキシカルボニル
-2-メトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(IMDQ)、N-イソブトキシカルボニル-2-エト
キシ-1,2-ジヒドロキノリン(IEDQ)を挙げることができる。混成無水物の例とし
ては、クロロ蟻酸エステル、さらに詳しくはクロロ蟻酸イソブチルエステル(IBC
)を挙げることができる。使用する活性化剤はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'
-エチルカルボジイミドの塩酸塩であるのが好ましい。
本発明の架橋共重合体は、例えば医薬、化粧料、生体臨床医薬、家畜、化学、
農薬又は農食物(agroalimentary)分野で使用できる。
本発明のさらに別の要旨は、少なくとも１種の活性成分と、不活性支持体又は
賦活剤として少なくとも１種の本発明の架橋共重合体とを含有する医薬組成物で
ある。活性成分という用語は、治療活性をもつ物質又は複数の物質の混合物をい
う。
かかる組成物は、当業者に知られている標準的方法により前記の種々の成分か
ら製造することができる。かかる組成物は、例えば、マトリックス錠剤(matrixt
ablets)、本発明の共重合体で被覆した錠剤、多層化錠剤、マトリックスペレッ
ト、ペレット又は本発明の共重合体で被覆した微細粒子の形態で提供し得る。こ
れらの微細粒子及びペレットはカプセルに入れてもよいし、入れなくてもよい。
また、前記の組成物は本発明の共重合体が少なくとも一つの成分である微細粒子
又はナノ粒子の形態で提供し得るし又は経口投与を可能にする他の形態でも提供
し得る。また、前記の組成物は、選択した又は適当な投与方法に適した別の形態
、例えば坐薬又は局部施用又は注射用の調剤で提供し得る。有効な薬理作用、特
に治療作用を可能にする活性成分の量は、活性成分の種類、治療すべき患者の年
齢及び／病気に従って変化させ得る。
また、本発明の要旨は、活性成分の徐放のための本発明の医薬組成物の使用で
ある。
また、かかる組成物は、場合によっては最初のポリカルボン酸重合体の特性、
例えば生体同化(biointegration)に依存する他の特性も有し得る。従って、本発
明の医薬組成物は、生体付着性医薬システムとしても使用できる。従って、本発
明の要旨は、生体付着性(bioadhesive)医薬システムとしての本発明の医薬組成
物の使用でもある。
含有するポリカルボン酸多糖を結腸の細菌相で分解できる前記の組成物は、微
生物相の作用による結腸レベルでの特異的徐放システムとしても使用できる。微
住物相の作用による結腸のレベルにおける特異的徐放の概念は、消化管の上部で
わずかに分解されるか又は分解されない物質を代謝する可能性をもつ極めて豊富
な微生物相を有する結腸の性質に基づく。かかる組成物は、結腸の病気の治療で
あって、かかる組成物の有効性を高め且つ副作用を軽減させる治療を目的とする
活性成分を運搬するのに特に適している。これら活性成分としては、ステロイド
例えばデオキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；非ステロイド系抗炎症剤、例え
ば5-アミノサリチル酸；抗新生物質剤、例えばメトトレキセート(methotrexate)
、タモキシフェン(tamoxifen)；抗痙攣剤及び化学療法剤が挙げられる。また、
かかる組成物は、結腸レベルでより効率的に吸収される活性成分、例えばステロ
イド又はキサンチンを運搬するのに特に適している。前記組成物の結腸レベルで
の直接投与はかかる組成物の効果を高めることを可能にする。また、かかる組成
物は、消化管の上部で分解される活性成分を運搬するのに特に適している。これ
らの活性成分の中から、ペプチド及びタンパク質、例えば経口用ワクチン、イン
スリン、避妊性ペプチド、プラスミノーゲン活性化ペプチド、成長ペプチド、LH
／RHを挙げることができる。
以下に実施例を示し、前記の方法を例証する。実施例はいずれにしろ本発明の
範囲を限定するものと考えられるべきではない。
実験の部実施例１
コンドロイチン硫酸(コンドロイチン硫酸Ａが70％、コンドロイチン硫酸Ｃが3
0％)(CS)のナトリウム塩1.33g、ポリメタクリル酸(PMA)のナトリウム塩0.29g及
びL-リシン一塩酸塩3.35gを蒸留水９ml中で透明溶液が得られるまで一緒に混合
し、次いで脱気した。次いで、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド(EDC)の塩酸塩4.59gを加えた。混合物のpHを2.5N塩酸を連続的に加え
ることによりpH６〜７に維持した。反応を周囲温度で６時間行った。次いで、反
応媒体を透析装置(Spectra/por、カットオフ限界値12-14KD)に移し、１回当たり
につき４リットルの水に対して４回透析した。このようにして得られた沈殿物を
水洗し、次いで乾燥した。コンドロイチン硫酸とポリメタクリル酸との目的とす
る共重合体を平均重量で1.53±0.12g得た。コンドロイチン硫酸の標識として硫
黄を使用すると、元素分析により、得られた共重合体中のコンドロイチン硫酸の
重量％を測定することが可能になり、この値は59±２％に相当するする。実施例２
L-リシン一塩酸塩1.77g及びEDC2.76gを使用した以外は実施例１と同じ方法で
操作を行った。得られた共重合体の重量は1.06±0.15gであった。沈殿物中のCS
の重量％は55±２％であった。実施例３
L-リシン一塩酸塩7.06g及びEDC 8.21gを使用した以外は実施例１と同じ方法で
操作を行った。得られた共重合体の重量は1.61±0.12gであった。沈殿物中のCS
の重量％は61±１％であった。実施例４
L-リシンに代えてヒスチジン３ｇを使用した以外は実施例１と同じ方法で操作
を行った。得られた共重合体の重量は1.94±0.01gであった。沈殿物中のCSの重
量％は48±３％であった。実施例５
PMA 0.43g、L-リシン一塩酸塩4.5g及びEDC 5.82gを使用した以外は実施例１と
同じ方法で操作を行った。得られた共重合体の重量は1.86±0.05gであった。沈
殿物中のCSの重量％は58±２％であった。実施例６
PMA 0.58g、L-リシン一塩酸塩5.45g及びEDC 7.05gを使用した以外は実施例１
と同じ方法で操作を行った。得られた共重合体の重量は2.07±0.01gであった。
沈殿物中のCSの重量％は54±２％であった。実施例７
実施例１の共重合体の溶解性試験を下記の溶媒及び溶媒混合物：すなわち、pH
３及び７の水、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトン、ジオキサン、
トリエチルアミン、クロロホルム、石油エーテル、ヘキサン、ジメチルホルムア
ミド、ベンジルアルコール、ヘプタン、イソプロピルアルコール、1,2-プロパン
ジオール、水／アセトン混合物(50％／50％)、水／エタノール混合物(50％／50
％)中で行った。
前記共重合体はこれらの溶媒には溶解せず、その架橋特性を例証している。重合体の酵素分解の研究 １−分光学的研究
本発明者らは、ここでコンドロイチナーゼ、コンドロイチン硫酸を基材とする
本発明の重合体の結腸の微生物相の酵素による分解を研究している。
実施例１〜６の共重合体をpH7.3の緩衝液(酢酸塩／トリス／アルブミン)に縣
濁させた縣濁物を調製し、それを数時間攪拌して安定化させた。得られた縣濁物
はCS67mg／緩衝液１mlの量のCSを含有する。コンドロイチナーゼの溶液を前記縣
濁物に含まれるCS１mg当たりにつき３×10-3EU(酵素単位)の量で加えた。得られ
た混合物を37℃でインキュベートした。所定の時間で、縣濁物を４℃で遠心分離
し、次いで濾過した。得られた上清のUV吸収について研究を行った。CSの分解に
よって生ずる二糖は230〜240nmに最大吸収をもつ〔Yamagata，T．et al、J．Bjo
l．Cheln.,243(7)：1523-1535(1968)：Salyers，A．et al、J．Bacterjol.，143 (2)
：772−780〕。対照物は前記と同じ条件下で調製した未架橋CSの溶液である
。
未架橋CSの分解及び実施例１で得られた共重合体の分解によって生じる二糖の
溶液中の出現の速度を以下の図１に示す。
これらの結果は、実施例１の共重合体が前記酵素により分解されることを示し
ている。実施例１の共重合体の分解と対照物の分解を比較すると、前記重合体は
架橋されているが、酵素によって迅速に分解されることが明らかである。
同じ試験を実施例２〜６の共重合体について行った。得られた結果はCSを含有
するこれらの共重合体がコドロイチナーゼによって迅速に分解されることを示し
ている。２−レオロジー研究
本発明の共重合体の酵素分解は、より小さいサイズの分子鎖の出現をもたらし
、従って該共重合体を縣濁する媒体の粘度低下をもたらす。
実施例１の共重合体を緩衝液混合物(トリス／酢酸塩／アルブミン)に縣濁させ
た縣濁物を、前記の分光学的研究で使用した操作条件と同じ操作条件下で調製し
た。次いで、縣濁物４mlを37℃で維持した粘度計(Haake RS100)の円筒中でイン
キュベートした。初期粘度(h)の測定を行った。次いで、水160m1に溶解したコン
ドロイチナーゼ0.8EUを前記縣濁物に加えた。対照は、酵素を添加することなく
前期の操作条件下で調製し、水160mlに希釈した実施例１の共重合体の縣濁物で
ある。粘度の評価は時間全体にわたって監視した。実験はそれぞれの試験につい
で２回行った。
図２は、酵素の存在下(連続線)又は酵素の不存在下(点線)の実施例１の共重合
体の縣濁物の粘度の評価の片対数グラフである。17±３mPa.sのオーダーである
対照物の粘度は測定時間全体にわたって変化しない。一方、酵素の存在下では、
粘度が55分間にわたって17mPa.sから３mPa.sまで徐々に低下し、次いで半ば安定
した。この粘度の著しい低下は酵素による共重合体の分解によって説明される。
さらにまた、同じ操作条件下で行った前記の分光学的研究及びレオロジー研究
に続いて、酵素の存在下で55分間インキュベーションした後では、溶液中で検出
されるCSの分解によって生じる二糖の一部だけであるが、肉眼で粘度の完全な低
下を認めることができる。酵素による共重合体の幾つかの部分の分解は、共重合
体の３次元網目構造の崩壊を生じるのに十分である。徐放性錠剤の研究
実施例１〜６の架橋共重合体を篩い分けし、次いでアミノサリチル酸(5ASA)及
びステアリン酸マグネシウムと混合した(重量比79.5/20/0.5)。次いで、直接圧
縮により＞100Nの硬度をもつ250mg錠剤を調製した。
このようにして調製した錠剤について、回転羽をもつ装置(DISSOLUTEST)中で
、50回転／分の攪拌下で37℃で溶解試験を行った。使用した溶解媒休はpH1.2及
び7.5の緩衝液混合物(酵素なし)であり、それぞれ人工胃液及び人工腸液に相当
する。それぞれの製剤について、それぞれの媒体中で、試験を３回行った。所定
の時間で、溶解媒体の試料を採取し、濾過した。5ASAの投薬量判定はUV分光分析
により行った。
下記の表１に、人工胃液及び人工腸液の中で得られた5ASAの初期投薬量の50％
を放出するのに要する時間(t50%)(時間で表示）を要約する。
胃液中では、t50%値は1.2時間から８時間まで変化し、このようにして共重合
体の種類に従って活性成分の放出を調節することを可能ならしめる。これらの共
重合体の中から、実施例３、５及び６の共重合体はそれぞれ6.5時間、7.9時間及
び８時間のt50%を有し、活性成分の放出を著しく和らげる。
腸液中では、t50%値は1.6時間から11時間まで変化し、これもまた共重合体
の種類に従って活性成分の放出を調節することを可能ならしめる。さらにまた、
活性成分の放出の顕著な調節は、実施例１、３、５及び６の共重合体を用いて得
られる。事実、これらの共重合体を用いて得られるt50%値はそれぞれ7.7時間、8
.3時間、8.7時間及び11時間である。
従って、前記の合成共重合体は該架橋共重合体の特性に従って徐放性医薬シス
テムを創出することを可能ならしめる。さらに詳しくは、活性成分の放出を顕著
に調節する性質をもち且つコンドロイチナーゼにより分解可能な共重合体は、微
生物相の作用による結腸レベルでの徐放システムを創出するのに有用な候補であ
るように思われる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０８Ｌ 77/04 Ｃ０８Ｌ 77/04
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ラバル，デニス
フランス国 エフ―91140 ビルボン シ
ユル イベツト，リユ デ ４ カント
ン．44
(72)発明者 フエシ，アタン
フランス国 エフ―69003 リヨン，リユ
ドービニユ．40
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 未架橋ポリカルボン酸重合体と、少なくとも２個のアミン官能基を有す る架橋剤とを基材とする架橋共重合体であって、少なくとも１種のポリカルボン 酸多糖と、ポリカルボン酸多糖ではない他の少なくとも１種の未架橋ポリカルボ ン酸重合体とからなる架橋共重合体。 ２． 前記ポリカルボン酸多糖がグリコサミノグリカン、ペクチン酸又はアル ギン酸の中から選択されるものである請求項１記載の共重合体。 ３． 前記ポリカルボン酸多糖がヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、へパリ ン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸の中から選択されるグリコサ ミノグリカンである請求項１又は２のいずれか１項に記載の共重合体。 ４． 前記のポリカルボン酸多糖ではない未架橋ポリカルボン酸重合体がポリ カルボン酸アクリル重合体、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリマレ イン酸、ポリリンゴ酸又はポリフマル酸の中から選択されるものである請求項１ 〜３のいずれか１項に記載の共重合体。 ５． 前記のポリカルボン酸多糖ではない未架橋ポリカルボン酸重合体がポリ カルボン酸アクリル重合体である請求項１〜４のいずれか１項に記載の共重合体 。 ６． 前記ポリカルボン酸アクリル重合体がポリアクリル酸又はポリメタクリ ル酸である請求項５記載の共重合体。 ７． 前記架橋剤がジアミン、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はポリアミンの 中から選択されるものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の共重合体。 ８． 前記アミノ酸がリシン、ヒスチジン又はオルニチンの中から選択される ものである請求項７記載の共重合体。 ９． 前記ジアミンがエチレンジアミン、ブタンジアミン、ヘキサンジアミン 、ヘプタンジアミン、オクタンジアミン及びドデカンジアミンの中から選択され るものである請求項７記載の共重合体。 10． 前記ポリアミンがキトサン、ポリオルニチン又はポリリシンの中から選 択されるものである請求項７記載の共重合体。 11． 前記ポリカルボン酸多糖が結腸の細菌相によって分解されるものである 請求項1〜10のいずれか１項に記載の共重合体。 12． 前記ポリカルボン酸多糖がコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ペクチ ン酸又はヘパリンの中から選択されるものである請求項11記載の共重合体。 13． 前記ポリカルボン酸多糖がコンドロイチン硫酸であり、前記の別のポリ カルボン酸重合体がポリアクリル酸又はポリメタクリル酸であり且つ前記架橋剤 がリシン又はヒスチジンである請求項１〜８、11及び12のいずれか１項に記載の 共重合体。 14． 前記未架橋ポリカルボン酸重合体を水性媒体中で活性化剤と前記架橋剤 との存在下で反応させることを特徴とする請求項1〜13のいずれか１項に記載の 共重合体の製造方法。 15． 前記活性化剤がカルボジイミド、キノリン誘導体及び混成無水物の中か ら選択されるものである請求項14記載の方法。 16． 少なくとも１種の活性成分と、不活性支持体又は賦活剤として請求項１ 〜10のいずれか１項に記載の共重合体の少なくとも１種とを含有する医薬組成物 。 17． 少なくとも１種の活性成分と、不活性支持体又は賦活剤として請求項11 〜13のいずれか１項に記載の共重合体の少なくとも１種とを含有する医薬組成物 。 18． 徐放のための請求項16〜17のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。 19． 生体付着性医薬システムとしての請求項16〜17のいずれか１項に記載の 医薬組成物の使用。 20． 結腸レベルにおける活性成分の特異的徐放のための請求項17記載の医薬 組成物の使用。 21． 結腸の病気の治療用の活性成分を運搬するための請求項20記載の使用。 22． 結腸レベルで吸収される活性成分を運搬するための請求項20記載の使用 。 23． 消化管の上部で分解される活性成分を運搬するための請求項20記載の使 用。
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|---|---|---|---|---|
| JP2003502389A (ja) * | 1999-06-18 | 2003-01-21 | オークエスト，インコーポレイテッド | 注射用ヒアルロン酸−硫酸化多糖結合体 |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
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Cited By (8)
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|---|---|---|---|---|
| JP2003502389A (ja) * | 1999-06-18 | 2003-01-21 | オークエスト，インコーポレイテッド | 注射用ヒアルロン酸−硫酸化多糖結合体 |
| JP2006225392A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Engelhard Lyon Sa | 炭水化物の架橋重合体 |
| JP2009528438A (ja) * | 2006-02-28 | 2009-08-06 | ノボザイムス バイオポリマー アクティーゼルスカブ | ヒアルロン酸誘導体 |
| JP2010514878A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | シジェア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 酸性多糖類の誘導体 |
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