CZ44093A3 - L-glutamic acid derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents
L-glutamic acid derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ44093A3 CZ44093A3 CZ93440A CZ44093A CZ44093A3 CZ 44093 A3 CZ44093 A3 CZ 44093A3 CZ 93440 A CZ93440 A CZ 93440A CZ 44093 A CZ44093 A CZ 44093A CZ 44093 A3 CZ44093 A3 CZ 44093A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- benzoyl
- pyrrolo
- glutamic acid
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny N-[2-amino-v poloze 4 substituované- [[(pyrrolo- nebo pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]alkyl]benzoyl]-L-glutamové, některých jejich redukovaných forem, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou použitelné jakožto antineoplastová činidla.
Dosavadní stav techniky
Kyselina folová je koenzymem v četných enzymatických reakcích, například pro biosyntézu kyseliny nukleové a pro metabolismus aminokyselin a peptidů. Folátové kofaktory, které jsou odvozené od kyseliny folové, jsou důležité pro biosyntézu nukleových kyselin při dvoustupňovém způsobu, přičemž jedním stupněm je syntéza purinu a druhým syntéza thymidinu. Obecně je třeba folovou kyselinu transformovat na jeji aktivovanou koenzymovou formu dvoustupňovou redukcí dříve, než se stane biologicky aktivní. Je známo, že sloučeniny jako amethopterin, inhibují sekundární redukci kyseliny dihydrofolové na kyselinu tetrahydrofolovou kopulací s žádaným enzymem, dihydrofolovou redukatázou. Takové inhibitory se stále vyvíjejí jakožto protinádorová činidla, jelikož mohou narušovat SNA syntézu a způsobovat smrt buněk předcházením generace biologicky aktivních tetrahydrofolátů.
Byly syntetizovány a zkoušeny různé deriváty kyseliny folové a aminopterinu jakožto inhibitory metabolitu kyseliny folové. Mezi těmito sloučeninami jsou různé “deaza sloučeniny, ve kterých je methylenová nebo methylidenová skupina v poloze molekuly, kterou normálně zaujímá iminoskupina nebo nitri 1oskupina. Tyto deriváty mají různý stupeň účinnosti jakožto inhibitory metabolitu. Tetrahydroaminopterinové protinádorová činidlo 5,10-dideaza-5,67,8-tetrahydroaminopterin (DDATHF) inhibuje glycinamidribonukleotidovou transformylázu, což je enzym potřebný v počátečním stupni purinové biosyntézy (J. Med. Chem., 28, str. 914 , 1985).
Současně známá antineoplastová činidla nejsou široce účinná jakožto terapeutické prostředky pro ošetřováni nejrůznějších neoplasmů savců. Úmrtnost jimi způsobená je proto výrazným popudem pro výzkum nových antineoplastových činidel. Vynález se týká této potřeby a popisuje nová antineoplastová činidla, dále podrobně popsaná.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je dirivát kyseliny L-glutamové obecného vzorce
kde znamená
Ar skupinu dihydropyrrolovou, pyrrolovou, pyridovou nebo tetrahydropyridovou,
R1 atom vodíku, atom chloru, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R2 alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Do této skupiny derivátů patří sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
Ri atom vodíku, atom chloru, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R2 alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do této skupiny derivátů patří dále sloučeniny obecného vzorce II
COOH
H i H
ČH2CH2COOH (II) kde R1 a R2 mají význam, uvedený u obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do této skupiny derivátů patří dále sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde znamená
R1 atom vodíku, atom chloru, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R2 alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do této skupiny derivátů patří dále sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde R1 a R2 mají význam, uvedený u obecného vzorce III a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se rovněž týká meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, II, III a IV. Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I, II, III a IV pro přípravu sloučenin bojujících proti růstu neoplastů.
Meziprodukty pro přípravu'sloučenin obecného vzorce I, II, III a IV mají obecný vzorec
kde znamená
Y1 atom vodíku nebo skupinu, chránící aminoskupinu a Z atom vodíku, bromu nebo jodu, a jsou popřípadě ve formě frmaceuticky vhodné soli a
El
C/O/NCHCHgCH^Ogl • 2
C02Y4 kde znamená
W vazbu nebo skupinu -CH2- ,
Y1 skupinu, chránící aminoskupinu,
Y2 vždy stejnou nebo odlišnou skupinu chránící karboxyskuinu, a jsou popřípadě ve formě frmaceuticky vhodné soli.
V obecném vzorci I, II, III a IV není konfigurace zbytku kyseliny L-glutamové vyznačena jednoznačně. Zbytek kyseliny Lglutamové ve všech zde uváděných sloučeninách je v L-konfiguraci.
Výrazem alkylová skupina s 2 až 3 atomy uhlíku se zde vždy míní dvouvazná alkylová skupina s přímým řetězcem a s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako je například skupina 1,2-ethandiylová a 1, 3-propandiylová.
Výrazem alky1thioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, s daným počtem atomů uhlíku, vázaná na thioskupinu za vzniku methylthioskupiny, ethylthioskupiny, propylthioskupiny, isopropythioskupiny, n-butylthioskupiny, iso-butylthioskupiny, sek.-butylthioskupiny nebo terč.-butylthioskupiny.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, s daným počtem atomů uhlíku, vázaná na oxoskupinu za vzniku methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxyskupiny, n-buthoxyskupiny, iso-buthoxyskupiny, sek.-buthoxyskupiny nebo terc.buthoxyskupiny.
Výrazem alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s daným počtem atomů uhlíku, vázaná na aminoskupinu za vzniku methylaminoskupiny, ethylaminoskupiny, propylaminoskupiny, isopropylaminoskupiny nebo butylaminoskupiny.
Výrazem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní skupina obecného vzorce -NR3R4,kde R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamená vždy alkylovovou skupina s daným počtem atomů uhlíku, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropy1aminoskupinu, diisopropylaminoskupínu, dibutylaminoskupinu nebo methyl ethylaminoskupinu.
Výrazem skupina, chrániči aminoskupinu se mini substituenty aminoskupiny, běžně používané k blokování nebo chránění aminoskupiny při reakci jiných funkčních skupin sloučeniny. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina formylová, tritylová, ftalimidoskupina, skupina trichloracetylová, chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová, benzoylmethylsulfonylová, 2-(nitro)fenylsulfonylová a difenylfosfinoxidová skupina a podobné skupiny, chránící aminoskupinu. Typ chránící skupiny nemá rozhodujícího významu, pokud je tato derivatizovaná aminoskupina dostatečně stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakci v jiných místech sloučeniny a pokud se může ze získaného meziproduktu selektivně oddělit ve vhodné chvíli bez narušení ostatní molekuly včetně jiné chránící skupiny nebo chránících skupin aminoskupiny. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu a trimethylacetylová skupina, přičemž nejvýhodnější je trimethylacetylová skupina. Dalši příklady takových chránich skupin jsou uvedeny v publikaci J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), J.G.W. McOmie Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny v organické syntéze), John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 7.
Výrazem skupina, chránící karboxyskupinu se míní esterové deriváty skupiny karboxylové kyseliny, běžně používané k blokování nebo chráněni skupiny karboxylové kyseliny při reakci jiných funkčních skupin sloučeniny. Jakožto příklady takových skupin, chránících skupinu karboxylové kyseliny se uvádějí skupina 4-nitrobenzylová, 4-methoxybenzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzy1ová, 2,4,6-trimethoxybenzy1ová, pentamethylbenzylo7 vá, 3,4-methylendioxybenzylová, benzhydrylová, 4,4'-dimethoxybenzhydrylová, 2,2',4,4'-tetramethoxybenzhydrylová, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, terč.-butylová, terč.-amylová, tritylová, 4-methoxytritylová, 4,4'-dimethoxytritylová, 4,4'4trimethoxytritylová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, terč.-butyldimethylsi1y1ová, fenacylová, 2,2,2-trichlorethy1ová, p-(trimethylsilyl)ethylová, p-(di(n-butyl)methylsilyl)ethylová, p-toluensulfonylethylová, 4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová, l-(trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-ylová a podobné skupiny. Typ chránící skupiny nemá rozhodujícího významu, pokud je tato derivatizovaná karboxyskupina dostatečně stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakci na jiných místech sloučeniny a pokud se může ze získaného meziproduktu selektivně oddělit ve vhodné chvíli bez narušení zbylé molekuly. Další příklady takových chránících skupin jsou uvedeny v publikaci E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), J.G.W. McOmie Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 5 a T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze), John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 5. Příbuzným výrazem chráněná karboxyskupina se míní karboxyskupina substituovaná některou ze shora uvedených chránících skupin. Výhodnými chránícími skupinami jsou skupina ethylová a propylová.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález farmaceuticky vhodné soli sloučenin shora uvedených. Určitá sloučenina podle vynálezu může obsahovat dostatečný počet kyselých nebo zásaditých skupin nebo obou typů těchto funkčních skupin a může proto reaagovat s četnými netoxickými abrganickými zásadami a s četnými netoxickými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodné soli. Jakožto kyseliny, běžně používané pro přípravu adičnich solí se uvádějí anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodiková, jodovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny, jako je například kyselina p-to1uensulfonová, methansulfonová, štavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina.Jakožto příklady takových farmaceuticky vhodných solí se uvádějí ftalát, sulfofenylbutyrát, sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohyrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxylbenzoát, nát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropxonát, citrát, laktát, gama-hydroxybutyrát, glykollát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát. Výhodnými, farmaceuticky vhodnými adičními solemi s kyselinou jsou soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodiková a s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a methansulfonová.
Zásadité adiční soli zahrnují soli odvozené od netoxických organických zásad, jako jsou nypříklad hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů. nebo kovů alkalických zemin. Jakožto takové zásady, užitečné pro přípravu soli podle vynálezu, se uvdáějí hydroxid sodný, draselný a amonný a uhličitan draselný. Obzvláště výhodnými jsou sodné a draselné soli.
Výhodnými výchozími látkami pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou 2-amino-4-oxopyrrolo[2,3-d]pyrimidin (dále uvedeného obecného vzorce V) nebo 2-(terc.-butoxykarbonyl)-amino-4-oxo-6ethiny1-pyrido[2,3-d]pyrimidin (dále uvedeného obecného vzorce VI) v závislosti na tom, má-li se připravovat pyrro1oderivát nebo pyridoderivát.
CE
CO-terc.-butyl (VI)
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich prekursory se připravuji o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru. Pokud výchozí látky nejsou obchodně dostupné (například 2-amino-4-oxopyrrolo[2,3-d]pyrimidin, označovaný také jako 7-deazaguanidin, je obchodním produktem společnosti Sigma Chemical Company), mohou se pyrrolosloučeniny podle vynálezu připravovat op sobě známými způsoby z organické chemie za použití obchodně dostupných reakčních činidel.
2-(Trimethylacetyl)amino-4-oxo-5-ethinylpyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny se připravují způsobem, který popsal Taylor a kol., J. Org., Chem., 54, str. 3618 až 3624 (1989).
V prvním stupni syntézy pyrrolosloučenin podle vynálezu se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V s chloračnim činidlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního nebo v podstatě inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Reakce probíhá podle následujicí rovnice:
Rovnice 1
(V) (VII)
Vhodným chloračnim činidlem může být jakákoliv sloučenina, která uvolňuje chloridové ionty. Jakožto výhodná chlorační činidla pro tento účel se uvádějí oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný.
Jakkoliv se reakce může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, je výhodné provádět ji v nepřítomnosti rozpouštědla.
Množství použitého chloračniho činidla při této reakci je množstvím dostatečným k náhradě 4-oxoskpiny atomem chloru, Obecně se používá jednoho ekvivalentu chloračniho činidla až nadbytku chloračniho činidla na ekvivalent pyrrolopyrimidinu. S výhodou se používá nadbytku chloračniho činidla.
Teplota, při které se provádí tento stupeň přípravy má být dostatečná k provedení chloračni reakce do konce. Touto teplotou je obecně přibližně teplota místnosti až teplota zpětného toku směsi, s výhodou však teplota zpětného toku reakční směsi.
Doba, po kterou se tento první stupeň přípravy provádí, může být jakákoliv potřebná doba pro uvedenou substituci. Obecně reakce vyžaduje přibližně 2 až přibližně 6 hodin. Optimální reakční doba se může stanovit monitorováním postupu reakce o sobě známými chromatografickými způsoby, jako je chromatografie v tenké vrstvě, vysoceůčinná kapalinová chromatografie a sloupcová chromatografie .
Druhý a třetí stupeň přípravy pyrrolových sloučenin podle vynálezu vyžaduje zavedení chránící skupiny pro 2-aminoskupinu a pak reakci odpovídající sloučeniny s chráněnou aminoskupinou s Njodsukcinimidem nebo s N-bromsukcinimidem. Reakční sled znázorňuje rovnice 2:
Rovnice 2
Cl
(VII) (VIII) kde znamená
Z atom bromu nebo atom jodu a
Y1 skupinu, chránící aminoskupinu.
Zavedeni skupiny, chrániči aminoskupinu, se provádí za standardních podmínek pro takovou reakci, pracovníkům v oboru známých.
Halogenovým substituentem je atom jodu nebo bromu, s výhodou atom jodu. Halogenace se provádí reakcí meziproduktu s chráněnou aminoskupinou a N-jodsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu v přítomnosti slabé zásady, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního nebo v podstatě inertního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel za ziskáni odpovídajícího meziproduktu s atomem halogenu v poloze 5.
•-W**
Jakožto vhodná zásada pro tuto reakci se uvádějí terciární aminy, jako je například triethylamin a pyridin. Výhodnou zásadou je bezvodý pyridin.
Vhodnými rozpouštědly jsou obecně polární vysokovroucí rozpouštědla, jako je například dimethylformamid (DMF), glym, tetrahydrofuran (THF) a pyridin. Výhodným rozpouštědlem je bezvodý pyridin.
Množstí N-jodsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu, použité při této reakci, má být obecně dostatečné pro zreagováni veškeré sloučeniny s chráněnou aminoskupinou. Zpravidla se používá ekvivalentních množství reagujících složek nebo mírného nadbytku Njodsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu.
Použité teploty mají být dostatečnmé k ukončení halogenační reakce a s výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti.
Doba prováděni třetího stupně reakce je taková, aby mohla halogenační reakce proběhnout. Halogenační reakce vyžaduje zpravidla přibližně 10 minut až přibližně 4 hodiny. Optimálni reakční doba se může stanovit monitorováním reakce o sobě známými chromatografickými způsoby, jako je chromatografie v tenké vrstvě
Čtvrtým stupně přípravy sloučenin podle vynálezu je kopulace 5-halogenpyrrolopyridinového meziproduktu s derivátem kyseliny benzoové. Při tomto procesu se nechává reagovat nenasycená sloučenina obecného vzorce
Ji J2
HC = C - Q kde znamenají J1 a J2 vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vytvářejí vazbu uhlíku na uhlík (například alkinylová skupina) a Q znamená silylovou chránící skupinu, s výhodou trimethylsilylovou skupinu, s 5-brompyrrolopyrimidinovým nebo s 5-jodpyrrolopyyrimidinovým meziproduktem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, palladiového katalyzátoru a s výhodou sekundárního nebo terciárního aminu. Analogická reakce je popsána v americkém patentovém spise číslo 4 818819 (Taylor a kol.)
Jakožto palladiového katalyzátoru se používá běžných palladiových katalyzátorů pro reakce arylhalogenidů a allylalkoholů, jak je popsáno například v publikacích Melpoler a kol., J. Org. Chem. 41, str, 265 (1976), Chalk a kol., J. Org. Chem. 41, str. 1206 (1976), Arai a kol., J. Heterocyclic Chem., 15, str. 351 (1978), Tamuru a kol., Tetrahedron Papers, 10, str. 919 (1978); Tetetrahedron, 35, str. 329 (1979).
Karboxylové chrání skupiny se používá pro chráněni skupiny karboxylové kyseliny na derivátu benzoové kyseliny v průběhu kopulačni reakce.
Kopulačni reakce se s výhodou provádí v přítomnosti alespoň jednoho molárniho ekvivalentu sekundárního nebo terciárního aminu, který působí jakožto receptor kyseliny, jako například v přítomnosti triethylaminu nebo diethylaminu.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí s výhodou bezvodá inertní polární rozpouštědla, jako je například acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo ři-methylpyrrolidon.
Mírně zvýšené teploty, s výhodou přibližně 75 až přibližně 125 ’C a především přibližně 85 až přibližně ÍOOO ’C se používá při této reakci.
Následující alternativní reakce používají palladiových katalyzátorů a liší se tím, že se bud nechává reagovat nenasycená sloučenina s pyrrolopyrimidinem a pak se kopuluje s deriátem kyseliny benzoové nebo se nechává reagovat nenasycená sloučenina s derivátem kyseliny benzoové a pak se kopuluje s pyrrolopyrimidinem. Nenasycená sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího ethylen, acetylen, propen nebo propin.
Podle první alternativy se nechává reagovat nenasycená sloučenina s pyrrolopyrimidinem. Meziprodukt, získaný při této reakci, se desilylatuje za o sobě známých podmínek pro takovou reakci a používá se ho pro další reakční stupeň, kterým je kopulačni reakce. Tyto reakce znázorňbuje následující schéma, označované jakožto alternativa 1.
Alternativa 1
J1 J2 HC=C -Q
odstřenení chránící skupiny
COOY2
N-ř-H H ČH2CH2COOY2-3
COOY2
N*ř-H H ČH2CH2COOY2 přičemž znamená
Y skupinu, chránící karboxyskupinu
Z atom jodu nebo atom bromu ji a J2 vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu uhlík-uhlík, Q silylovou chránící skupinu a
X atom jodu nebo atom bromu.
Podle druhé alternativy se derivát kyseliny benzoové nechává reagovat s nenasycenou sloučeninou za získáni odpovídajícího nenasyceného glutamátového meziproduktu, který se desilyluje za sobě známých podmínek pro tuto reakci a pak se kopuluje s pyrrolopyrimidinem. Tyto reakce objasňuje schéma, označené ja14 kožto alternativa 2. Alternativa 2
COOY2
H
H
ČH2CH2COOY2
J1 J2 hó=c-q *
COOY2 H ČH2CH2COOY2 odstranění chránící skupiny
Pro přípravu odpovídajícího N-[2-pivaloyl-v poloze 4 substituovaného- [[(pyrido) [2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethinyl]benzoyl]-Lglutamátu se shora popsaná 2-(terč.-butoxykarbonyl)amino-4-oxo-5ethinylpyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučenina kopuluje se shora popsaným derivátem kyseliny benzoové v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno pro pyrro1 o(2,3-d]pyrimidin podle alternativy 1.
Sloučeniny podle vynálezu, kde v obecných vzorcích znsment. R2 propen-1,3-diylovou skupinu, se připravuji tak, že se nejdříve připraví shora popsaný derivát kyseliny benzoové, mající n-propen 1-ylovou skupinu, za použiti oxazolinu, jak popsal Meyers, Acc. Chem. Res., 14, str. 375 (1978). Kyselou hydrolyzou (5N kyselina chlorovodíková, teplota zpětného toku, 36 hodin) se získá kyselina 4-al1ylbenzoová, která se převádí na odpovídající diethyl-Lglutamátový derivát počátečním zpracováním thionylchloridem (4,0 ekvivalentů, benzen, teplota zpětného toku, 4 hodiny) a následnou reakci diethyl-L-glutamáthydrochloridu (2,1 ekvivalentů), 4- dimethylaminopyridinu (0,01 ekvivalentů) a triethylaminu (18 hodin) Kopulací pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu nebo pyrido[2,3-d]pyrimidínu podle alternativy 2 se získají sloučeniny podle vynálezu, kde znamená R2 propen-1,3-diylovou skupinu.
Pátý stupeň přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce IX ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Při tomto stupni se získá odpovídající, v poloze 2 chráněná amino-4-chlor-[[pyrrolo(2,3-d)pyrimi diny 1 ] alkyl ] benzoy 1 ] chráněná kyselina L-glutamová nebo v poloze 2 chráněná amino-4-chlor-[[pyrido(2,3-d)pyrimidinyl]alky1]benzoy1]chráněná kyselina L-glutamová obecného vzorce X. Reakce je objasněna rovnicí 6:
Rovnice 6
COOY2
IX
Cl
HN N
X kde znamená
Ar pyrro1oskupinu nebo pyridoskupinu,
Y skupinu, chránící aminoskupinu
Ji a J2 vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu uhlík-uhlík,
W vazbu nebo skupinu -CH2- a
Y2 skupinu, chránící karboxyskupinu.
Rozpouštědlem, kterého se používá v pátém stupni, může být jakékoliv rozpouštědlo, které zůstává inertním za hydrogenačnich podmínek. Jakožto vhodná rozpouštědla se uváděj! methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je ethanol.
Hadrogenačnim katalyzátorem může být jakýkoliv materiál, který obsahuje ušlechtilý kov a katalýzuje redukci uhlíkového můstku. Jakožto příklady vhodných katalyzátorů se uvádějí ušlechtilé kovy na uhlíku, oxidy ušlechtilých kovů a ušlechtilé kovy na uhličitanech alkalických kovů. Ušlechtilými kovy se rozumí zlato, stříbro, platina, palladium, iridium, rhodium, rtuť, ruthenium a osmium. Jakožto výhodné katalyzátory se uvádějí palladium na uhlí, platina na uhli a oxid platiny. Nejvýhodnějším hydrogenačním katalyzátorem je palladium na uhli. Používanými teplotami a tlaky v tomto stupni jsou teploty a tlaky dostatečnmé k dokonalému proběhnutí hydrogenační reakce. Výhodnými teplotami jsou přibližně 30 až přibližně 150 'C, především přibližně 30 až přibližně 75 °C. Pracuje se za tlaku 6900 až 6,9 kPa, především za tlaku 2760 až 13,8 kPa.
Vynález zahrnuje alternativní atomy a skupiny v poloze 4 ze souboru zahrnujícího atom vodíku, metkaptoskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu. Náhrada chloru všemi atomy a skupinami s výjimkou atomu vodíku se může provádět v prvním stupni (rovnice 1), po třetím stupni (rovnice 2) nebo po čtvrtém stupni (alternativa 1 a 2 kopulačnich reakcí) avšak vždy před odstraněním chrániči skupiny (Y* a Y2). Náhrada atomu vodíku atomem chloru se provádí po čtvrtém stupni nebo po odstranění chránící skupiny (dále uvedený šestý stupeň).
Optimální reakční doba pro shora uvedené reakční stupně se může stanovit monitorováním postupu reakcí o sobě známými ohroma17 tografickými způsoby (jako je chromatografie v tenké vrstvě, vysokovýkonná chromatografie a sloupcová chromatografie), spektroskopickými způsoby (například infračervenou spektroskopií, nukleární magnetickou spektrometrii nebo hmotovou spektrometrií) nebo kombinací těchto způsobů.
Různé substituenty se do polohy 4 zavádějí následujícími způsoby:
4-Hydroskupina
Náhrada atomu chloru v poloze 4 pro získáni odpovídající 4hydrosloučeniny podle vynálezu se provádí pokračováním hydrogenace v pátém stupni po delší dobu; dojde k nasycení uhlíkového můstku.
4-Merkaptoskupina nebo 4-alkylthioskupina
Náhrada atomu chloru v poloze 4 pro získáni odpovídající 4merkaptosloučeniny nebo alkylthiosloučeniny podle vynálezu se provádí reakci produktu z prvního, třetího nebo pátého reakčniho stupně podle vynálezu (sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo X) s thiomočovinou nebo s dialkyldisulfidem v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Takové reakce k náhradě chloru jsou o sobě známy a popsal je například March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (Pokroky organické chemie: reakce, mechanismy a struktura) McGraw-Hill, 1. vydání, str. 500.
Rozpouštědlem, kterého se používá v tomto stupni, může být jakékoliv rozpouštědlo, které zůstává inertní za reakčních podmínek. Výhodným rozpouštědlem je 2-methoxyethano 1 .
4—AIkoxyskupi na
Náhrada atomu chloru v poloze 4 pro získání odpovídající 4alkoxysloučeniny podle vynálezu se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo X podle vynálezu s nukleofilní sloučeninou, uvolňující alkoxidový iont R30~ v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Takového uvolňováni se může dosáhnout reakcí odpovídajícího alky1alkoho1u s 1 až 4 atomy uhlíku s aktivním kovem, jako je například sodík nebo hořčík, za získání požadovaného alkoxidového iontu. Například:
R30H + Na----> R30- Na*
Jakmile jsou alkoxidové ionty dostupné, používá se William— sonovy syntézy zahrnující nukleofilní substituci alkoxidového iontu za atom chloru v poloze 4.
Rozpouštědlem, kterého se používá v tomto stupni, může být jakékoliv rozpouštědlo, které zůstává inertní za reakčních podmínek. Výhodným rozpouštědlem je 2-methoxyethano1.
4-Alkylaminoskupina nebo 4-dialkylaminoskupina
Náhrada atomu chloru v poloze 4 pro získáni odpovídající 4alkylaminosloučeniny nebo dialkylaminosloučeníny podle vynálezu se provádí reakcí produktu z prvního, třetího nebo pátého reakčního stupně podle vynálezu (sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo X) s odpovídajícím nukleofilnlm alkylaminem nebo dialkylaminem v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Takové reakce k náhradě chloru jsou o sobě známy a popsal je například March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (Pokroky organické chemie: reakce, mechanismy a struktura) McGraw-Hill, 1. vydáni, str. 502.
Rozpouštědlem, kterého se používá v tomto stupni, může být jakékoliv rozpouštědlo, které zůstává inertní za reakčních podmínek. Výhodným rozpouštědlem je 2-methoxyethano1.
Šestý stupeň způsobu přípray podle vynálezu zahrnuje odstraněni chránících skupin Y1 a Y 2 ze sloučeniny obecného vzorce X zásaditou hydrolyzou. Tímto způsobem se ziská derivát kyseliny N-[2-amino- v poloze 4 substituované- [[(pyrrolo)[2,3-d]pyrimidinyl ] alkyl ] benzoyl ] -L-gl utamové nebo kyseliny N-(2-amino-v poloze 4 substituované-[((pyrido)[2, 3-d]pyrimidinyl]alkyl]benzoylJ-L-glu tamové obecného vzorce I nebo III. Způsoby odstraňování různých chránících skupin jsou popsány ve shora uvedené literatuře, týkající se chránících skupin.
Případný sedmý stupeň způsobu přípravy podle vynálezu zahrnuje katalytickou hydrogenaci sloučenin obecného vzorce I nebo III. Takovým hydrogenačním stupněm se získají pyrrolopyrimidinové nebo pyridopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce II nebo IV.
Sloučeniny, používané jakožto počáteční výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou o době známy a pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se snadno připravovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu se zpravidla připravují reakci sloučenin podle vynálezu, které mají vhodné kyselé nebo zásadité skupiny, s ekvimolárním množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakčí složky se zpravidla mísí ve vzájemných rozpouštědlech, jako jsou diethylether nebo benzen pro přípravu adičních solí s kyselinami, nebo ve vodě nebo v alkoholech pro přípravu adičních soli se zásadami, přičemž se soli normálně z roztoku vysráží v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo jinými o sobě známými způsoby.
Kromě toho mohou sloučeniny podle vynálezu vytvářet solváty s vodou nebo s s organickými rozpouštědly. Vynález takové solváty rovněž zahrnuje.
Sloučeniny podle vynálezu mají ihnibiční působení na jeden nebo na několik enzymů, které využívají folůtu a zvláště na metabolické deriváty folátu jakožto substrátu. Například následující representativní sloučeniny vykazují inhibiční působeni se zřetelem na růst lidských buněk T odvozených od buněk lyfoblastické leukemie (CCRF-CEM):
Příklad 1
N-[2-amino-4-chlor-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl ] L-glutamová kyselina Přiklad 2
N-[2-amino-4-merkapto-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl 3 -L-gl utamová kyselina Příklad 3
N—[2-amino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamová kyselina Příklad 4
N-[2-amino-[[di-hydropyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]L-glutamová kyselina Příklad 5
N-[2-amino-4-methoxy-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl ]-L-gl utamová kyselina Příklad 6
N-[2-amino-4-diethylamino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamová kyselina
Přiklad 7
N-(2-amino-[[tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl] L-glutamová kyselina
Hodnoty účinnosti in vitro, uvedené v tabulce I, jsou získány za použití buněk CCRF-CEM, řady buněk lidské leukemie (Foley a kol., Cancer, 18, str. 522, 1965), které se nechají růst, jak shora popsáno (Grindey a kol., J. Mol. Pharmacol, 16, str. 601, 1979). Křivka, závislá na dávce, se konstruuje pro různé sloučeniny ke stanoveni koncentrace, potřebné pro 50% inhibici růstu (IC50). Připraví se destičky v duplicitě se sloučeninou o různých koncentracích od 100 do 0,005 pg/ml. Zkoušené sloučeniny se na počátku rozpustí v dimethylformamidu a dále se zředi rozpouštědlem na požadovanou koncentraci. Buňky v prostředí Roswell Park Memoriál Institute 1640, doplněném 10 % dialyzovaného zárodečného hovězího séra a 16 mM pufru HEPES a 8 mM pufru MOPS se přidají do důlků pro konečnou koncentraci 4,8 x 10« buněk na důlek v celkovém objemu 2,0 ml. Po 72 hodinové inkubaci (95 % vzduchu, 5 % oxidu uhličitého) se stanovuje počet buněk na čítači ZBI Coulter. Počet buněk pro indikované kontroly na konci inkubace je zpravidla (4 až 6) x 105 buněk/důlek.
Tabulka I
Sloučenina IC50 (pg/ml) > 20,000
0,032
0,019
0,005 > 20,000
O,900
0,005
Sloučeniny podle vynálezu vykázaly účinnost v případě myších transplantovaných národů in vivo. Sloučeniny se zkoušejí za použití myši C3H, mající 1ymphosarcoma 6C3HED, známé také jakožto Gardnerovo 1ymphosarcoma (GLS). Lymphosarcoma 6C3HED se získá od organizace Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank společnosti E.G. a G. Masopn Research (Worcester, Massachusetts). První pasáž nádoru se skladuje v kapalném dusíku za použití o sobě známých způsobů. Transplantovaný nádor se popřípadě získá z nádorové banky každých šest měsíců. Nádor se udržuje sériovou pasáži dvakrát týdně myši C3H.
Pří způsobu se nádor odstraní z pasáže zvířat a rozřeže se na čtverečkové fragmenty o ploše 1 až 3 mm2 sterilním způsaobem Kousky nádoru se zkoušejí na sterilitu za použiti jak antibiotického prostředí 1 tak mozkosrdečni infuze (Difco, Detroit, Michigan). Hostující myš se oholí a kousky nádoru se implantují subkutanně do pomocné oblasti trokarem. Začne se drogová terapie den po implantaci nádoru. Zkoušená sloučenina se smísí s hmotnostně 2,5 % po 1yoxyethy1ováného oleje, známého jakožto povrchové činidlo Emulphor EL 620 společnosti GAF Chamical Corporation (1 : 40 zředění Emulphoru v solance). Všechna zvířata se na začátku a na konci podávání zkoušené sloučeniny zváží. Krmivo a voda se podává podle libosti. Droga se podává v 0,5 ml 2,5% Emulphoru. Pokud není jinak uvedeno, sloučenina se podává jednou denně po dobu osmi dnů. Nádor se měří den po ukončeném ošetřeni dvourozměrovým měřením (délky a šířky) nádoru za použití digitálního elektronické měrky spojené s mikropočítačem (J.F. Worzalla a kol., Investigational New Drugs, 8, str. 241 až 251, 1990). Hmotnost nádoru se vypočte z těchto měření za použiti následujícího vztahu:
(hmotnost nádoru v mg) = (šířka v mm)2 x (délka v mm)/2
Alespoň jedna kontrolní skupina stejného počtu myši se ošetřuje stejným objemem samotného 2,5% Elulphoru. Vypočte se procentová inhibice odečtením poměru střední velikosti nádoru zkoušené skupiny se zřetelem na kontrolní skupinu od 1 a násobením výsledku ÍOO. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Nádorový systém | Dávka | Procento inhibice | Toxičita/celek |
6C3HED | 50,00 | TOX | 10/10 |
1ymphosarcoma | 25,00 | TOX | 10/10 |
(denně x 8) | 12,50 | 100 | 8/10 |
6,25 | 100 | 6/10 | |
4,00 | 100 | 1/10 | |
2,00 | 97 | 0/10 |
1,00 0, 50 0, 25 | 36 1 0 | 0/10 0/10 0/10 | |
6C3HED | 16,00 | 100 | 0/10 |
1ymphosarcoma | 8,00 | 100 | 0/10 |
(den 1,3,5,7) | 4,00 | 99 | 0/10 |
2,00 | 49 | 0/10 | |
C3H adenokarcino- | 32,00 | 95 | 9/10 |
ma prsu (den 1, | 16,00 | 92 | 6/10 |
3, 5, 7, 9) | 8,00 | 77 | 0/10 |
4,00 | 24 | 0/10 | |
2,00 | 10 | 0/10 | |
1,00 | O | 0/10 |
Sloučeniny podle vynálezu vykázaly také účinnost proti izolované lidské dihydrofolátové reduktáze (DHFR). Lidská dihydrofolátová reduktáza se získá z lidských leukemických lymphoblastů (WI-L2/M4 buňky) způsobem, který popsal T.J. Delcamp a kol.,
1983. Hodnocení inhibice dizpůsobem, který popsal A. Ro35, str. 3327 až 3333, 1986.
Sloučenina podle přikladu 4 podle příkladu 7
Biochemistry, 22, str. 633 až 639, hydrofolátové reduktázy se provádí sowsky a kol., Biochem. Pharmacol,
Křivky odpovídající dávce se konstruuji pro různé sloučeniny ke stanovení koncentrace potřebné pro 50% inhibici enzymové účinnosti (lCso). Výsledky tohoto hodnocení jsou jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
DHFR (5 X 10-8 M)
IC50
9,6 x 10-a M 6,4 x 10-8 m
Sloučeniny podle vynálezu jsou antineoplastovými činidly a vynález se týká způsobu ošetřováni citlivých neoplasmů u savců zvláště u lidí. Způsob zahrnuje podávání sloučeniny ve formě farmaceutického prostředku. Vynález je užitečný pro zábranu růstu neoplasmů včetně choriokarcinoma, leukemie, adenokarcinoma žens23 kého prsu, epidermické rakoviny hlavy a šíje, rakoviny plic a různých 1ymphosarkoma.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo pa— ranterálně, jednotlivě nebo ve směsích, s výhodou parenterálně a zpravidla ve formě farmaceutických prostředků. Parenterální cesta podání zahrnuje podání intramuskulární, intrahekální, intravenozní a intraarteriální. Režim dávkování se řídí druhem neoplastu, stavem nemocného a jeho odezvou. Zpravidla je váak dávka přibližbně 10 až 100 mg/den po dobu 5 až 10 dní nebo se podává jedna dávka 250 až 500 mg, opakovaná pravidelně každých 14 dnů. Orálními dávkovacími formami jsou tablety a kapsle, obsahující 1 až 100 mg účinné látky na jednotku dávky, Isotonické fyziologické roztoky, obsahující 2 až 100 mg/ml, se mohou používat pro parenterální podání.
Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem z farmaceutického průmyslu a obsahují alespoň jednu účinnou látku. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, II, III a IV spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem a vynález se také týká způsobu ošetřováni citlivých neoplasmů za použití prostřeků, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu, obsahujících i jiné sloučeniny než obecného vzorce I, se účinná látka nejdříve smísí s excipientem., ředí se excipientem nebo se do něho uzavírá spolu s nosičem, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako pojivo, nosič nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky tedy mohou mít formu tablet, pilulek prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelkných roztoků a sterilně balených prášků.
Při přípravě farmaceutických prostředků může být nutné mlít účinnou látku, aby se dosáhlo vhodné velikosti částic před jejím spojením s jinými složkami. Pokud je účinná látka v podstatě ne24 rozpustná, mele se zpravidla na velikost částic menši než U.S. 200 mesh (průměr ok síta 75 μιη) . Pokud je účinná látka v podstatě ve vodě rozpustná, upravuje se mletím velikost částic k dosažení rovnoměrného rozptýlení například na velikost částic U.S. 40 mesh (průměr ok síta 425 pm).
Jakožto některé příklady vhodných excipientů se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrro1idon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, jako je například mastek, stearát hořečnatý a minerální olej, smáčedla, emulgačni a suspenzační činidla a konzervační činidla, jako je napařiklad methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a ochucovací přísady. Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby uvolňovaly účinnou látku hned, prodlouženě nebo odložené po podání nemocnému o sobě známým způsobem.
Farmaceutické prostředky se s výhodou formulují v jednotkových dávkovačích formách, přičemž každá jednotlivá dávka obsahuje přibližně 5 mg až přibližně 1 g, zpravidla přibližně 25 až přibližně 800 mg účinné látky. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělené jednotky, vhodné pro oráni podání člověku a jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky k dosažení žádoucího terapeutického působení, spolu s farmaceuticky vhodným excipientem.
Množství podávané účinné látky stanovuje vždy lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného stavu, jakou jsou volba podávané sloučeniny, cesta podání, věk, hmotnost a odezva nemocného a závažnost ošetřovaných symptomů. Proto shora uvedené dávky jsou toliko objasňující a nejsou míněny jako nějaké omezení vynálezu.
Vynález objasňují následující příklady praktického provedení. I tyto příklady mají toliko objasňující charakter a nejsou míněny jako nějaké omezení vynálezu.
V následující příkladové části se pro jednotlivé výrazy jako je teplota tání, spektra nukleární magnetické rezonance, hmotová spektra dopadu elektronů (electron impact mass spectra), desorpční hmotová spektra, hmotová spektra bombardováni rychlými atomy, infračervená spektra, ultrafialová spektra, elementární analyza. specifická rotace, vysoce výkonná kapalinová chromatografie a chlomatografie v tenké vrstvě používá běžných zkratek t.t., m.m.r., m.s., f.d.m.s., f.a.b.m.s., i.r., u.v., anal., o.r., HPLC a TLC. Kromě toho absorpční maxima, uváděná pro infračervená spektra, se uvádějí jen pro zajímavé hodnoty a nevěnuje se pozornost všem pozorovaným maximům.
Zkratky THF a DMF se používají, jak je běžné, pro tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Ve spojení s n.m.r. spektrem se používá následujících zkratek s singlet, d dublet, dd dublet dubletu, t triplet, q kvartet, m multiplet, dm dublet multipletů a br.s, br.d, br.t a br.m široký singlet, dublet, triplet a případně multiplet. J znamená kopulačni konstantu v Hertz. DMSO-dé znamená dimethylsulfoxid, kde jsou všechny protony nahrazeny deuteriem.
Spektra n.m.r. se získají na jednotce Varian Associates EM-39O 90 MHz nebo T-60 60 MHz, na Jeol Fx-90Q 90 MHz, na zařízeni Bruker Corp. 270 MHz nebo na zařízení General Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny se vyjadřuji v hodnotách 6 (díly na milion se zřetelem na tetramethylsilan). Desorpčni hmotová spektra se snímají spektrometrem Varian-MAT 731 za použití karbondendritových emiterů. Hmotová spektra· dopadu elektronů se získají za pomoci zařízení CEC 21-110 společnosti Consolidated Electrodynamics Corporation. Infračervená spektra se získají za pomoci zařízeni Perkin-Elmer 281, Ultrafialová spektra se získají na zařízení Cary 118. Pro stanoveni specifické rotace se používá zařízení Perkin-Elmer Q—41. Chromatografie v tenké vrstvě se provádí na gelových destičkách společnosti E. Merck. Teploty tání nejsou korigovány .
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
A.
Příprava 2 amino 4 chlorpyrro1 o[2,3—d]pyrimidinu
H
H
O .NZH
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se vnese 2,0 g (13,3 mmol) 2—amino—7H—pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin—4—onu, suspendovaného ve 20 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a po 45 minutách se vytvoří žlutý roztok. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 30 ml ledové vody v ledové lázni. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zpracuje koncentrovaným hydroxidem amonným k nastavení hodnoty pH 2. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a 20 ml etheru a vysuší se ve vakuové pícce, číž se získá 1,1 g (49 % teorie) 2-amino-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve formě bledě žluté pevné látky.
Rf = 0,15 (5 % methanolu/chloroform)
t.t. = 225 až 226 °C (za rozkladu) hmotové (FD) = 169
IR (KBr, cm-1) = 700, 741, 812, 887, 920, 1203,
1272, 1310, 1385, 1407, 1428, 1485, 1512, 1564, 1616, 1637, 2822, 2927, 2965, 3111, 3190,' 3309, 3414, 3450
UV (EtOH) lmax — 317, 255, 232, 201 (e - 6032, 4002, 26867, 11240)
B.
Příprava 2-pivaloyl-4-chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se vnese 4,0 g (23,8 mmol) 2-amino-4-chlor-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu, rozpuštěného v 50 ml bezvodého pyridinu. Do tohoto roztoku se přidá 10,2 ml(83 mmol) trimethylacetylchloridu a po několika minutách se začne vytvářet sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 30 minut. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1 litru chloroformu, promyje se dvakrát 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromá— tografii na silikagelu za eluování gradientem 100 % chloroformu až 2 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 4,4 g (73 % teorie) 2-pivaloyi-4-chlor-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,67 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 217 až 220 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 378
IR (KBr, cm1) = 1371’, 1390, 1421, 1459, 1493,
1510, 1573, 1615, 1694, 2871, 2963, 3127, 3163, 3422
UV (EtOH) lmax = 278, 241, 201 (e = 6553, 24711,
17784) iH NMR (300 MHz, DMSOdfí) d 1.20 (s, 9H) , 6,50 (d, J= 3Z3 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H) , 10.02 (s, 1H), 12,31 (s, 1H)
Analýza pro ChHi3N4OC1 vypočteno: C 52,28 H nalezeno: C 52,55 H
5,18 5 , 18
22, 17 22,09
C. Příprava 2 pívaloylamino-4 chlor-5-jodpyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml, pokryté hliníkovou fólií se vnese 1,5 g (5,94 mmol) 2-pivaloyl-4-chlor-7H-pyrro1 o[23-d]pyrimidinu, rozpuštěného v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, pak 1,47 g (ó,5 mmol) N-jodsukcinimidu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování gradientem 100 % chloroformu až 2 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,86 σ (83 fc +e<-.vie) 2-pivaloylamino-4-chlor-5-jodpyrroio[2,3-d]pyrimidinu ve formě tříslově zabarvené pevné látky.
Rf = 0,47 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 242 až 244 °C (za rozkladu) hmotové (FD) = 378
IR (KBr, cm1) = 759, 780, 803, 916, 936, 965, 1021, 1161, 1178, 1227, 1259, 1287, 1315, 1368, 1414, 1453, 1500, 1565, 1603, 1708, 2871, 2967, 3213, 3425
UV (EtOH) lmax = 306, 251, 202 (e = 4566, 28829,
16837) 1H NMR (300 MHz, DMSOjg) d l;20 (s, 9H), 7,74 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.67 (s, 1H)
Příprava diethyl-N-[2-plval0 lami 4-chlor-[[pyrro1 oÍ2 3 dl Pyrimidin-5-yllethinvnK L ipyrro i o [2,3-d] 7 J ethinyl]benzoyl]-L-glutamáti
Cl :u
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml, přikryté hliníkovou fólii, se vnese 1,5 g (3,96 mmol) 2-pivaloylamino-4-chlor-5-jod-7Hpyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu, 1,38 g (4,16 mmol) diethyl-p-ethinyl-Nbenzoyl-L-glutamátu, 0,16 g (0,83 mmol) jodidu mědného a 0,48 g (0,42 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)pal1adia(O), rozpuštěných v-30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak 1,16 g (8,3 mmol) triethylaminu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu čtyř hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování gradientem 100 % chloroformu až 1 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, pevný podíl se trituruje ve 40 ml směsi : 1 hexany/ether, čímž se získá 1,35 g (58 % teorie) diethyl-N[2-pivaloy1ami no-4-chlor-[[pyrro1 o [2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoy1]—L-glutamátu ve formě tříslově zbarvené púevné látky.
Rf = 0,22 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 212 až 214 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 582
IR (KBr, cm-1) = 785, 851, 926, 1020, 1099, 1162,
1300, 1426, 1497, 1568, 1612, 1639, 1737, 2219, 2978, 3214
UV (EtOH) lmax = 315, 257, 203 (e = 19105, 20190,
24301) !h NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1.00-1,19 (m, 6H) , 1,21 (s,
9H), 1,97-2,13 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 4,43 (m, 1H),
7,60 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,80 (d,
7,3 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H) , 12,80 (s, 1H)
Analýza pro C?oHj^N^O^Cl vypočteno: C 59,84 H 5,54 N 12,03 nalezeno: C 59,54 H 5,52 N 11,83
E. Příprava dlethyl-K-[2-pivaloylamino-4-chlor-[(pyrr0u(2,3_„, pyrimidm 5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml se vnese 0,05 g (0,086 mmo1) di ethyl-N-[2-pivaloylamino-4-chlor-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-giutamátu, rozpuštěných v 1 ml absolutního ethanolu a 1 ml dichlormethanu a pak 0,04 g 10 % palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se pak míchá v recipientu obsahujícím vodík po dobu čtyř hodin. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografií na silikagelu za eluováni 2 % methanolu v chloroformu. Po shromážděni správných frakci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,45 g (96 % teorie) die thy1 —N—[2—pivaloylami no —4—chlor—([pyrrolo[2,3—d]pyr i — midin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě žlu-ě zabarvené pevné látky.
Rf = 0,47 (5 % methano1u/chioroform)
t.t. = 86 až 88 °C hmotové (FAB) = 586
IR (KBr, cm'1) = 759, 922, 1020, 1098, 1165, 1374,
1427, 1469, 1502, 1540, 1569, 1613, 1648, 1737, 2977, 3244
UV (EtOH) lmax = 248, 203 (e = 40126, 36298)
1h NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1.11-1.19 (m, 6H), 1,20 (s,
9H) , 1,95-2,09 (m, 2H), 2,41 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2.97-3,15 (m, 4H), 3,98-4,11 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7z32 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 8,63 (d,
J= 8,0 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 12,02 (s, 1H)
F. Příprava N-[2-amino-4-chlor-[[pyrro1o[2,3-d]pyrimidin-5-y1]ethyl ]benzoyl]-L-glutamové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,015 g (0,026 mmo1) diethy1-N-[2-pivaloylamino-4-chlor-[[pyrro 1 o[2,3-d] pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu, suspendovaných v 1 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu sedm dní a pak při teplotě 50 ’C po dobu čtyř hodin. Bledě žlutý roztok se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a bílá sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se 15 ml vody a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 70 ’C, čímž se získá 0,0056 g (49 % teorie) kyseliny N-[2-amino—4-chlor—[[pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-giutamové ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Rf = 0,05 (50 % methano1u/chioroform)
t.t. = větší než 300 °C (za rozkladu) hmotové (FAB) = 446
IR (KBr, cm1) = 599, 928, 1020, 1225, 1435, 1501,
1555, 1617, 1714, 3337
UV (EtOH) lmax = 322, 239, 202 (e = 4085, 38829,
34937) 1H NMR (300 MHz, DMS0d6) d 1,87-2,.09 (m, 2H) , 2,32 (t,
J= 7,3 Hz, 2H) , 2,95 (s, 4H) , 4,36 (m, 1H) , 6y42 (s, 2H) ,
6j,78 (s, 1H), 7,30 (d, J= 7,7 Hz, 2H) , 7,81 (d, J= 7,6 Hz,
2H) , 8,49 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 1^13 (s, 1H) , 12,.40 (br s,
2H)
Příklad 2
A. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-merkapto-[[pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-giutamátu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,22 g (0,37 mmo1) díethyl-N-[2-pivaloylamino-4-chlor-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-y1]ethy1]benzoy1]-L-giutamátu, rozpuštěných ve 4 ml bez33 vodého 2-methoxyethano1u a pak 0,20 g (2,6 ml) thiočoviny. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C v prostředí dusíku po dobu 20 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, promyje se vodou a organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 2 % methanoiu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,11 g (50 % teorie) diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-merkapto-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě žlutě zabarvené pevné látky.
Rf = 0,39 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 185 až 187 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 583
IR (KBr, cm'1) = 766, 842, 935, 1023, 1163, 1360,
1439, 1564, 1640, 1735, 2975, 3195
UV (EtOH) lmax = 339, 279, 238, 202 (e = 16995, 10601, 34456, 43227) !h NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1,.11-1,24 (m, 15H) , 1 902,10 (m, 2H) , 2,41 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,98-3z03 (m, 2H) , 3,14-3,22 (m, 2H), 3,99-4,11 (m, 4H), 4,38-4,40 (m, 1H), 6,88 (s, 1H) , 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,77 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,62, (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 11.05 (s, 1H) , 11,62 (s,
1H) , 13,14 (s, 1H)
Analýza vypočtena pro CjcHj-NjOtS vypočteno: C 59,67 H 6,39 N 12,00 nalezeno: C 59,44 H 6,33 N 11,91
B. Příprava N-[2-amino-4-merkapto-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamové kysel i ny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,083 g (0,14 mmo1) diethy1-N-[2-pivaloylamino-4-merkapto-[[pyrrolo[2,3d]pyrimidín-5-yl]ethyl]benzoy1]-L-glutamátu, rozpuštěných v 6 ml 0,5N hydroxidu sodného. Reakční směs se přikryje hliníkovou fólií a michá při teplotě místnosti po dobu 5,5 dní. Oranžový roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 60 ’C, čímž se získá 0,037 g (59 % teorie) kysel i ny N-[2-ami no-4-merkapto-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamové ve formě tříslově zbarvené pevné látky. Rf = 0,04 (50 % methano1u/chloroform)
t.t. = 240 až 242 *C (za rozkladu) hmotové (FAB) = 444
IR (KBr, cm1) = 767,_ 817, 968, 1020, 1098, 1191, 1343, 1402, 1446, 1502, 1568, 1637, 1710, 2929, 3333
UV (EtOH) lmax = 347, 238, 203 (e = 9999, 30880, 40868)
NMR (300 MHz, DMSOdg) d 2,22-2,35 (m, 4H), 2,943,20 (m, 4H), 4,29-4,31 (m, 1H) , 6,39 (s, 2H) , 6,52^,
1H) , 7.30 (d, J= 7f9 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 8,48 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H)
Analýza pro CsoHjiNsOjS vypočteno: C 54,17 H nalezeno: C 53,90 H
4,77
4,73
15,79
15,52
Příklad 3
A. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-gi utamátu
Do Parrovy hydrogenační baňky se dávkuje 0,10 g (0,17 mmol) diethyl-N- [2-pivaloylamino-4-chlor-[(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu, rozpuštěného v 8 ml absolutního ethanolu a 2 ml dichlormethanu, načež se přidá 0,05 ml (1,3 mmol) koncentrovaného hydroxidu amonného. Do tohoto roztoku se přidá 0,20 g 10 % palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu 20 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování gradientem 100 % chlorOfarmu až 2 % methanolu v chloroformu.Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,055 g (59 % teorie) diethyl-N-[2-pivaloylamino[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidi n-5-yl]ethyl]benzo yl]-L-glutamátu ve formě bledě žlutě zabarvené pevné látky.
Rf = 0,33 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 148 až 149 aC hmotové (FD) = 551
IR (KBr, cm'1) = 766, 850, 923, 1021, 1097, 1165,
1433, 1477, 1500, 1545, 1582, 1613, 1636, 1701, 1742, 2978,
3225, 3363, 3441
UV (EtOH) lmax = 246, 203 (e = 38574, 36571) 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1.11-1.20 (m, 15H) , 1.902.10 (m, 2H), 2,41 (t, J= 7;4 Hz, 2H), 3,Ol (s, 4H) , 3,994.12 (m, 4H), 4,.38-4.41 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , Ί .32 (d, J=
8z0 Hz, 2H) , 7/f76 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 8;60 (d, J= 7;3 Hz,
1H) , 9;69 (s, 1H) , 11;57 (s, 1H)
Analýza pro C2OH3-N5Ovypočteno: C 63,14 H 6,76 N 12,69 nalezeno: C 63,02 K 6,75 N 12,39
B. Příprava N-[2-amino[[pyrroi o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl ]-L-gl utamové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,045 g (0,082 mmo1) diethyl-N-[2-pivaloylami no-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidi n5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu, suspendovaných ve 2 ml IN hydroxi du sodného. Reakční směs se míchá-při teplotě místnosti po dobu 7 dní.Žlutý roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 70 ’C, čímž se ziská 0,019 g (57 % teorie) kyseliny N-[2-amino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamové ve formě bledě žlutě zbarvené pevné látky.
Rf = 0,05 (50 % methano1u/chloroform)
t.t. = 260 až 264 °C (za rozkladu) hmotové (FAB) = 412
IR (KBr, cm'1) = 845, 963, 1020, 1093, 1209, 1291, 1333, 1404, 1451, 1500, 1538, 1558, 1614, 1655, 2813, 2857, 2947, 3138, 3353
UV (EtOH) lmax = 318, 237, 203 (e = 2239, 24103,
25087)
1h | NMR (3 00 MHz, | DMSOd6) d | 1,87-2.09 (m, | 2H) , | 2.30- i | |
2.34 ) | (m, | 2H), 2,90-3, / / | 01 (m, 4H) , | 4.32-4.39 (m ! / | , 1H) | , 6,01 |
(s, | 2H) , | 6.70 (s, 1H), | 7,30 (d, J= | = 8?1 Hz, 2H), | 7,76 | (d, J= |
8.1 / | Hz, | 2H) , 8,41 (s, | 1H), 8.50 | (d, J= 7z6 Hz, | 1H) , | 10,76 |
(s, | 1H) , | 12,.40 (br s, | 1H) |
Příklad 4
A. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino([dihydropyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yi]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu
Do Parrovy hydrogenační baňky se dávkuje 0,068 g (0,17 mmol) diethyl-N-[2-pivaloylami no-4-chlor-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl ] ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu, rozpuštěného v 6 ml absolutního ethanolu a 2 ml dichlořmethanu, načež se přidá 0,20 g 10 % palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se podro38 buje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 2 % methanolu v chloroformu.Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,022 g (34 % teorie) diethyl -N- [2-pi val oyl ami no [[dihydropyrro1 o[2,3-dJpyrimidin-5-yl]ethyl ] benzoyi ]-L-gl utamátu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,23 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 90 až 92 °C hmotové (FD) = 554
IR (KBr, cm1) = 853, 925, 1022, 1181, 1398, 1504,
1591, 1623, 1735, 2978, 3308
UV (EtOH) lmax = 296, 222, 203 (e = 7464, 31504,
35543) 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1,04-1 20 (m, 15H), 1,751,85 (m, 1H) , 1,93-2.09 (m, 4H) , 2,41 (t, J= 7,4 Hz, 2H) ,
2,69 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 3,65-3.69 (m, 1H) , 4,.00-4,11 (m,
4H), 4,39-4.42 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s,
1H) , 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 8,62 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 9,29 (br s, 1H)
Analýza pro C2QH30N50.
vypočteno: C 62,91 H 7,10 N 12,65 nalezeno: C 62,61 H 7,40 N 12,53
B. Příprava N-[2-amino[[dihydropyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-y1]ethyl]benzoyi]-L-glutamové kyše 1 i ny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,075 g (0,13 mmo1) di ethy1-N-[2-pivaloylami no[[pyrroI o[2,3-d]pyrimidin-5yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu, suspendovaných ve 3 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se pokryje hliníkovou fólií a míchá se při teplotě místnosti po dobu 7,5 dní. Žlutý roztok se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a žlutá sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 70 C. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní C-18 fázovou chromatografií za eluování systémem 10 % methylnitri1u/89,5 % vody a 0,5 % kyseliny octové. Správné frakce se shromáždí, odpaří se ve vakuu téměř k suchu a zbytek se lyofilizuje. Vysrážená pevná látka a pevná látka, získaná lyofilizaci se spojí, čímž se získá 0,027 g (48 % teorie) kyseliny N[2-amino-[[dihydropyrro Lo[2,3-d]pyrimidin-5-yi]ethyl]benzoyl]-Lglutamové ve formě bledě žlutě zbarvené pevné látky.
Rf = 0,07 (50 % methano1u/chloroform)
t.t. = vyšší než 300 “C (za rozkladu) hmotové (FAB) = 414
IR (KBr, cm 1) = 660, 1180, 1295, 1380, 1500
1608,
1630, 1640, 2920, 3340
UV (EtOH) lmax = 238' 203 (e θ0θ6' 15837)
/
8,10 (br s, 1H)
Příklad 5
A.
Příprava 2-ami no-4-methoxypyrro1 o[2,3-d]pyrimi dinu
OCH;
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 mi se v prostředí du40 siku dávkuje 2,0 g (11,9 mmol) 2-amino-4-chlor-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu do míchaného roztoku 0,92 g (40 mmol) kovového sodíku, rozpuštěného v 80 ml bezvodého methanolu. Žlutý roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizuje ledovou kyselinou octovou na hodnotu pH 6,0 a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se zpracovává 50 ml vody a malé množství nerozpustné pevné látky se odfiltruje. Filtrát se extrahuje třikrát 100 ml chloroformu a organické roztoky se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surová pevná látka se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 5 % methanolu v chloroformu. Po shromážděni správných frakci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,36 g (70 % teorie) 2-amino-4methoxy-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,17 (5 % methanolu/chloroform)
t.t. = 202 až 204 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 164
IR (KBr, cm'1) = 711, 740, 793, 823, 902, 1056, 1093, 1165, 1194, 1228, 1321, 1334, 1390, 1406, 1440, 1473, 1490, 1579, 1610, 1632, 2828, 3110, 3370, 3484
UV (EtOH) Xmax = 287, 257, 223 (ε = 7287, 7375, 24330)
1H NMR (300 MHz, | DMSOd6) | δ | 3;88 | (s | , 3H) | , 5,96 (s, | 2H) , | |
6.15 | (d, J=2;3 Hz, 1H) | , 6?78 | (d, | J= | 2;9 | Hz, | 1H), 1Q;99 | (s, |
1H) | ||||||||
Analyza | pro C7H3N4O | |||||||
vypočten | 0: C 51,22 H | 4,91 | N | 34, | 13 | |||
nalezeno | : C 51,02 H | 4,95 | N | 34, | 23 |
B. Příprava 2-pivaloylamino-4-methoxypyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml se vnese 0,90 g (5,48 mmol) 2-amino-4-methoxy-7H-pyrro1 o(2,3-d]pyrimidinu rozpuštěného ve 12 ml bezvodého pyridinu. Do tohoto roztoku se vnese 2,4 ml (19,2 mmol) trimethylacetylchloridu. Reakčni směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin v pro středí dusíku. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 9 ml methanolu a ochladí se v ledové lázni. Do tohoto míchaného roztoku se přidá 9 ml 10% roztoku hydroxidu amonného, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a 10% roztokem hydroxidu amonného a vysuší se, čímž se získá 1,09 g (80 % teorie) 2-pivaloy1amino-4-methoxypyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,26 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = 235 až 236 ’C hmotové (FD) = 248
IR (KBr, cm-1) = 709, 7; 934, 969, 1017, 1049, 1058, 1 1395, 1460, 1516, 1588, 1618,
W (EtOH) lmax = 278, 1 > = 709, 720, 738, 789, 844, 881, 901,
1049, 1058, 1100, 1167, 1209, 1309, 1358, ' 1588, 1618, 1693, 2958, 3130, 3185, 3430 max = 278, 231, 202 (e = 12328, 19978,
18292)
, 6,38 (d, J=
7z20 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 9?49 (s, 1H), 11;77
Analýza pro CnHuNiO; vypočteno: C 58,05 H nalezeno: C 57,75 H
6,50 N 22,57 6,48 N 22,62
C.
Příprava 2-piva1oylamino-4-methoxy-5-jod-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu
OCH.
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml, pokryté hliníkovou fólií, se dávkuje O,26ó g (1,07 mmol) 2-pivaloylamino-4-methoxy7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu rozpuštěného v 6 mi bezvodého tetrahydrofuranu a přibližně 0,260 g N-jodsukcinimidu. Reakční směs se míchá v prostředí dusíku po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, promyje se vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surová pevná látka se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluováni gradientam 100¾ chloroform až 1 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,33 g (82 % teorie) 2-pivaloylami no-4-methoxy-5-jod-7H-pyrro1 o[2,3-d]-pyri midinu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,50 (5 % methanoiu/chloroform) t.t. = 243 až 244 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 374
IR (KBr, cm1) = 652, 723, 785, 806, 843, 965, 1010,
1096, 1175, 1212, 1253, 1279, 1328, 1390, 1426, 1461, 1532, 1579, 1620, 1705, 2955, 3200, 3435
UV (EtOH) lmax = 283, 242, 202 (e= 10018, 30658,
19457)
1h NMR (300, DMSOdg) d l?20 (s, 9H), 4f01 (s, 3H),
7.40 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 12.11 (s, 1H)
D. Příprava diethyl-N-(2-pivaloylamino-4-methoxy-[[pyrrolo[2,3'd]pyrimi di n-5-ylJethinyijbenzoyl]-L-glutamátu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 25 ml, pokryté hliníkovou fólií, se dávkuje 0,20 g (0,53 mmol) 2-pivaloylamino-4-methoxy-5jod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,19 g (0,58 mmol) diethyl-p-ethinyl-N-benzoy1-L-glutamátu, 0,024 g (0,13 mmol) jodidu mědného a 0,074 g (0,06 mmol) tetrakis(trifeny1fosfin)pal 1adia (O), suspendovaného v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a pak se přidá 0,18 ml (1,28 mmol) triethylaminu. Tmavě hnědá směs se míchá a zahříváním v prostředí dusíku se udržuje na teplotě 50 ’C po dobu půl hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Surová pevná látka se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování gradientam 100 % chloroformu až 1 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,085 g (28 % teorie) diethyl-N-[2-pivaloyiamino-4 methoxy-[[pyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Rf = 0,48 (2 % methanolu/chloroform)
t.t. = 215 až 216 0C (za rozkladu) hmotové (FD) = 577
IR (KBr, cm-1) = 792, 852, 1097, 1165, 1346, 1430,
1527, 1607, 1737, 2216, 2973, 3210
UV (EtOH) lmax = 321, 263, 254, 201 (e = 22757, 22713,
23239, 39466)
1h NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1,06-1,21 (m, 15H), 1,972.11 (m, 2H) , 2.41-2,51 (m,.2H), 3,99-4,13 (m, 7H) , 4,384.45 (m, 1H), 7^56 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8fl Hz, 2H), 8;79 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 9,61'(s, 1H), 12^28 (s, 1H) '
E. Příprava diethyl-N-[2-pivaloy1amino-4-methoxy-[[pyrrolo[2,3-d] pyrimidi n-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml se vnese 0,075 g (0,13 mmol) diethyl-N-[2-pivaioylamino-4-methoxy-[[pyrrolo[2,3d]pyrimidin-5-y1]ethiny1]benzoy1]-L-glutamátu, rozpuštěných v 8 ml absolutního ethanolu a 2 ml dichlormethanu a pak 0,05 g 10 % palla dia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se pak míchá v recipientu obsahujícím vodík po dobu šesti hodin. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 3 % methanoiu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,062 g (82 % teorie) diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-methoxy-[[pyrroi o[2,3d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě žluté pevné látky.
Rf = 0,35 (5 % methano1u/chloroform) t.t. = 71 až 74 °C (za rozkiadu) hmotové (FAB) = 582
IR (KBr, cm1) = 793, 844, 970, 1020, 1095, 1168, 1338, 1587, 1615, 1648, 1737, 2979, 3259
uv | (EtOH) lmax =277, 2 | 38, | 202(e = | : 13505, 35 | 834, | |
4583 | 0) | |||||
1H | NMR (300 MHz, DMS0d6 | ) ď | lř06-lz | 20 (m, 15H | ), 1,95- | |
2,09 | (m, | 2H), 2,41-2.51 (m, | 4H) , | 2,95 ( | s, 2H), 3, | 98-4zll |
(m, | 7H) , | 4,36-4.40 (m,lH), 6 | ;89 | (s, 1H) | , 7χ28 (d, | J= 8,1 |
Hz, | 2H) , | 7.76 (d, J= 8,0 Hz, | 2H) | , 8.62 | (d, J= 7Z4 | Hz, 1H), |
9r 47 | (s, | 1H) , 11 43 (S, 1H) |
F. Příprava N-[2-amino-4-methoxy-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidín-5-yl]ethyl]benzoyl]glutamové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,07 g (0,12 mmo1) diethy1-N-[2-pivaloylamí no-[[pyrro 1 o[2,3-d]pyrimidin-5 yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu, suspendovaných ve 4 ml 0,5N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 dní. Bledě žlutý roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a tříslově zbarvená sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové picce při teplotě 70 ’C, čímž se získá 0,044 g (83 % teorie) kyseliny N[2-amino-4-methoxy-[[pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]glutamové ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Rf = 0,08 (50 % methanolu/chloroform)
t.t. = 230 ’C (za rozkladu) hmotové (FAb) = 442
IR (KBr, cm'1) = 777,'95*8, 1020, 1090, 1153, 1197,
1250, 1394, 1441, 1483, 1538, 1614, 1660, 2941, 3336
UV (EtOH) lmax = 230, 203 (e = 35345, 34328)
3-H NMR (300 MHz, DMSOJ6) d 1,90-2.07 (m, 2H) , 2,32 (t,
J= 7f3 Hz, 2H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4r33-4;40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H) , 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , (d, J=
8.1 Hz, 2H) , 8,50 (d, J= 7.;6 Hz, 1H) , 11,04 (s, 1H) , 12,40 (br s, 2H)
Příklad 6
B. Příprava 2-pivaloylamino-4-chlor-5-(trimethylsiiyl)acetyl9npyrrolo[2,3-d]pyrimidinu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml, přikryté hliníkovou fólii, se vnese 1,0 g (2,6 mmol) 2-pivaloylamino-4-chlor-5-jod-7H pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,2 g (1,04 mmol) jodidu mědného, 1,8 g (13 mmol) (trimethylsilyl)acetylenu a 0,30 g (0,26 mmol) tetrakis (trifenylfosfin)palladia(O), rozpuštěných v 15 ml bezvodého dimethyl formamidu a pak 0,72 ml (5,1 mmol) triethylaminu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1 litru chloroformu, promyje se vodou a organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování gradientem 1OO% chloro-form až 1 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,49 g (54 % teorie) 2-pivaloylamino-4chlor-5-(trimethylsilyl)acety1en-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě třislově zbarvené pevné látky.
Rf = 0,45 (5 % methano1u/chloroform)
t.t. = vyšší než 300 ’C hmotové (FD) = 348
IR (KBr, cm-1) = 626, 758, 785, 860, 926, 1021, 1166,
1232, 1260, 1291, 1432, 1456, 1498, 1568, 1610, 1698, 2161,
2961, 3154, 3424
- 47 UV (EtOH) lmax = 261, 256, 201 (e = 29006, 29104,
20753) . Q„,
1h NMR (3 00 MHz, DMSOd6) d 0.21 (S, 9H) , 1,- s'
7,89 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 12.67 (s, 1H)
2-pivaloylamino-4-di ethy1amino-5-(trimethyls i 1yl) B
Příprava
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se v prostředí dusíku vnese 0,49 g (1,4 mmol) 2-pivaloylamino-4-chlor-5-(trimethylsilyl)acetylen-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu, suspendovaného v 15 ml bezvodého 2-methoxyethanolu, načež se přidá 0,87 ml (8,4 mmol) diethylaminu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě ÍOO °C po dobu jedné hodiny. Těkavé podíly , se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluováni 3 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,43 g (80 % teorie) 2-pivaloylamino-4-di ethylamino-5-(trimethylsi1y1)acety1en-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě tříslově zbarvené pevné 1átky.
Rf = 0,43 (5 % methano1u/chloroform) t.t. = 191 až 194 ’C (za rozkladu) hmotové (FD) = 385
IR (KBr, cm-1) = 695, 711, 759, 786, 838, 862, 1040, 1064, 1095, 1176, 1209, 1250, 1304, 1357, 1427, 1532, 1573, 1690, 2144, 2962, 3108, 3428
UV (EtOH) lmax = 367, 296, 237, 207, 203 (e = 966, 18048, 28781, 22099, 21727) XH NMR (300, DMSOdS) d 0y19 (s, 9H) , 1,13-1,18 (m, 15H) , 3.86 (q, J= 6.8 Hz, 4H), 7,52 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 11,88 (s, 1H) f
C. Příprava 2—pivaioylamino-4-diethylamino-5-acetylenpyrrolo[2,3-d]pyrímidinu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,10 g (0,26 mmo1) 2-pivaloylami no-4-diethylamino-5-(trimethyls ilyl)acetylen-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 0,39 ml (0,39 mmol) tetrabu.tylamoniumfluoridu, rozpuštěného ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 30 minut. Reakce se ukončí vlitím do 50 ml chloroformu a promytím vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 2 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,079 g (97 % teorie) 2-pivaloylamino-4diethylamino-5-acetylen-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Rf = 0,32 (5 % methanolu/chloroform)
t.t. = 71 až 74 ’C (za rozkladu) hmotové (FAB = 314
IR (KBr, cm-1) = 721, 789, 806, 834, 946, 1033, 1091, 1162, 1206, 1279, 1300, 1358, 1370, 1428, 1536, 1571, 1707, 2102, 2969, 3195, 3454
UV (EtOH) lmax = 295, 237, 206 (e = 15267, 26168, 20274)
1h NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1.11-1,22 (m, 15H), 3,80 (q, J= 6,8 Hz, 4H), 4,01 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s,
1H), 11,81 (s, 1H)
D. Příprava diethyl—N—[2—pivaloylamino—4—di e thylami no—[[pyrroio— (2,3-d]pyrimidin-5-y1]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 25 ml, přikryté hliníkovou fólií, se vnese 0,21 g (0,67 mmol) 2-pivaloylamino-4-diethylamino5-acetyalen-7H-pyrro1 o[2,3-d]pyrimidinu, 0,32 g (0,74 mmol) diethy1-p-jod-N-benzoy1-L-glutamátu, 0,051 g (0,83 mmol) jodidu módného a 0,086 g (0,074 mmol) tetrakis(trifenyifosfin)pal iadia(O), rozpuštěných vs 4 ml bezvodého dimethylformamidu a pak 0,21 ml (1,48 mmol) triethylaminu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 1,5 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se podrobuje bleskové chromatografii na silikagelu za eluování gradientem 100 % chloroformu až 2 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a pevná látka se trituruje v 15 ml etheru, čímž se získá 0,18 g (45 % teorie) diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-diethylamino-[[pyrroio[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl] benzoyl ]-L-gl utamátu ve formě bílé pevné látky.
Rf = 0,32 (5 % methanolu/chloroform)
t.t. = 171 až 174 ’C (za rozkladu) hmotové (FABl = 619
IR (KBr, cm’1) = 1092, 1174, 1213, 1261, 1303, 1392, 1426, 1494, 1534, 1571, 1604, 1650, 1669, 1738, 2202, 2933, 2977
UV (EtOH) lmax = 340, 291, 21270, 247273, 34009, 38018) !h NMR (300 MHz, DMSOd6) d
2;10 (m, 2H), 2.40-2,43 (m, 2H) ,
3.96-4,12 (m, 4H), 4/40-4,45 (m, / 1 ' '
2H), 7,66 (s, 1H), 7Λ78 (d, J= 8
Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 12.01 (s, / i
272, | 245, 202 | (e = 18314, |
1,12- | 1.21 (m, | 21H) , lz96- |
3,90 | (q, J= 6 | ,4 Hz, 4H), |
1H) , | 7.54 (d, | J= 8,0 Hz, |
. 1 Hz | , 2H), 8, | 78 (d, J= 7 |
1H) |
E. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-diethylamino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu
Do Parrovy hydrogenační baňky se dávkuje 0,17 g (0,27 mmol) diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-diethylamino-[[pyrro1o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu, rozpuštěného v 10 ml absolutního ethanolu a 2 ml dichlormethanu, načež se přidá 0,25 g 10 % palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 2 % methanoiu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,13 g (76 % teorie) diethy1-N-[2-pivaloylamino-4-diethylamino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě bílé pevné 1átky.
Rf = 0,25 (5 % methano1u/chloroform) 't.t. = 68 až 71 °C hmotové (FD) = 623
IR (KBr, cm-1) = 763, 792, 1020, 1083, 1167, 1191, 1260, 1299, 1377, 1421, 1468, 1506, 1537, 1574, 1612, 1648, 1704, 1737, 2872, 2935, 2975, 3292, 3455
UV (EtOH) lmax = 296, 243, 203 (e = 11472, 43662, 43729) 1H NMR (300 MHz, OMSO^g) d 1. 2.?10 (m, 2H) , 2^40 (t, J= 7.5 Hz, (q, J= 6,8 Hz, 4H), 3,98-4,11 (m, (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8, 7,4 Hz, 1H) , 9z.15 (s, 1H) , 11 26 (
07-1.19 (m, 21H), 1,902H), 3^30 (s, 4H), 3,52 4H), 6.91 (s, 1H), 7.26 1 Hz, 2H), 8,60 (d, J= s, 1H)
Analýza pro CsjHí-N-O.
vypočteno: C 63,65 H 7,44 N 13,49 nalezeno: C 63,45 H 7,52 N 13,46
F. Pří pr ava N-[2-amino—4—die thy1ami no—[[pyrrolo[ 2,3—d]—pyrimidin 5-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 15 ml se vnese 0,065 g (0,10 mmol) diethyl-N-[2-pivaloy1amino-4-diethylamino-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu, suspendovaných ve 3 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7,5 dní. Žlutý roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se ochladí v ledové lázni, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 70 ’C, čímž se získá 0,021 g (42 % teorie) kyseliny N-[2-pivaloyl4-di ethylamino-[[pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl]ethinyl]benzoyl]-L glutamové kyseliny ve formě bledě žlutě zbarvené pevné látky.
Rf = 0,09 (50 % methano1u/chloroform)
t.t. = 160 až 163 ’C (za rozkladu) hmotové (FABý = 483
IR (KBr, cm'1) = 724, 766, 851, 930, 990, 1020, 1079,
1098, 1206, 1298, 1354, 1401, 1436, 1503, 1533, 1567, 1612,
1656, 2873, 2935, 2975, 3209, 3331
UV (EtOH) lmax = 306, 235, 202 (e = 5778, 25046,
26120)
1h NMR (300 MHz | ||
2.07 ( | (m, | 2H) , 2,30-2 |
4,36 | (m, | 1H) , 5,59 ( |
Hz, | 2H) , | 7,76 (d, J= |
10,5 | 8 (s | , 1H), 12.15 |
, DMS0d6) d 0.94-1,12 (m, 6H) , ,34 (m, 2H), 3,16-3,49 (m, 8h) s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.24 (d, 7,8 Hz, 2H) , 8,48 (d, J= 7,6 (br s, 1H)
1,90, 4.35J= 7,8 Hz, 1H),
Příklad 7
A. Příprava 2-pivaloy1amino-4-ethy1thio-6-acety 1 en-pyrido[2,3-d]pyrimidi nu
Nechává se reagovat 1,0 g 2-pivaloylamino-4-oxoacetylenpyrido[2,3-d]-pyrimidinu s 10 ml oxychloridu fosforečného v přítomnosti 1 ml N,N-diethylani1 inu za současného udržování teploty 100 ’ C po dobu 20 minut zahříváním v prostředí dusíku. Pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a nechává se reagovat s 1 ml ethanthiolu po dobu 45 minut. Pak se opět veškeré těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se dvakrát vodou. Získaná organická vrstva se vysuší síranem sodným a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surový, zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 25 % ethylacetátu v dichlormethanu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,262 g (22 % teorie) 2-pivaloylamino-4-ethylthio-5-acetylenpyrido[2,3-d]pyrimidinu ve formě žluté pevné látky pro oba stupně.
t.t. = 120 až 123 °C
UV (ethanol) = 362, 282, 244, 205 hmotové (FAB) = 314
Rf = 0,48 (1 : 1 ethylacetát/dichlormethan)
1h NMR (300 MHz, CDC13) d 1,38 (2, 9H), 1,51 (t, J =
7,4Hz, 3H) , 3,54(9, J = 7.4 Hz, 2H) 8,28 (s, 1H0, 8,44 (d,J = 2z2Hz, 1H) 9,09 (d, J = 2,2 H2, 1H)
IR (KBr, cm-1) = 666, 763, 812, 847, 893, 923, 978,
1020, 1137, 1198, 1224, 1346, 1376, 1407, 1551, 1707, 1743,
2967, 3236
B. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino-4-ethy1thio-[[pyrido[2,3-d] pyrimidin-6-yl]ethinyl]benzoyl]-L-glutamátu
Nechává se reagovat O.OO9 g chloridu palladnatého a 0,028 g trifenylfosfinu se 3 ml acetonitri iu po dobu 30 minut. Pak se do reakční směsi přidá 0,30 g slolučeniny 0,45 σ sloučeniny 2, 0,005 g jodidu mědného, 7 ml acetonitrilu a 0,31 ml triethylaminu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C po dobu 20 minut. Produkt se rozpustí v nadbytku methylenchloridu a promyje se vodou. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluováni 25 % ethylacetátu v dichl ořme thanu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,21 g (36 % teorie) diethyl-N[2-pivaloylamino-4-ethy1thio-[[pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethinyl ] benzoyl ] -L-gl utamát ve formě žluté pevné látky.
Rf = 0,42 (1 : 1 ethy1acetát/dichlořmethan)
UV (ethanol) = 373, 326, 306, 252 hmotové (FAB) = 619
t.t. = 97 až ÍOO ‘0
1H NMR (300, CDC13) d 1,26
1,34 't, J = 7.1 Hz, 3H!
(t, J= 7.1 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 1;57 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 2,16-2,20 (m, 1H) , 2,-23-2,36 (M,1H), 2,,48-2,59 (m,2H), 3,70-3,77 (m,2H), 4,14 (9, J = 7,2Hz, 2H) , 4.28 (9, J - 8,2 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 8Z2 Hz, 2H0, 8,53 (s,lH) 9,16 (S,lH)
IR (KBr, Cm-1) = 662, 769, 792, 856, 905, 979, 1020, 1132, 1202, 1261, 1304, 1332, 1372, 1400, 1496, 1552, 1597, 1660, 1735, 2976, 3378
C. Příprava diethyl-N-[2-pivaloylamino-[tetrahydropyrido[2,3-d] pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu
Rozpustí se O,10 g £ ve 3 ml methylenchloridu a zředí se 15 ml ethanolu. Získaný roztok se hydrogenuje za tlaku 414 kPa v přítomnosti Raneyova niklu jakožto katalyzátoru. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a při teplotě 60 °C po dobu dalších tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se podrobuje bleskové chromatografi i na silikagelu za eluování 5 % methanolu v chloroformu. Po shromáždění správných frakcí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,025 g (27 % teorie) di ethyl-N-[2-pivaloylami no-[tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]-L-glutamátu ve formě žluté pevné látky. Rf = 0,27 (15 % methanolu/chloroform)
UV (ethanol) = 298, 225, 202 hmotové (FAB) = 619
t.t. = 168 až 170 ’C
1H NMR (3OO,CDC13) d 1;21 (t,J=3.4Hz,3H), 1,24-1,39 (m,12H), 1,69-1,75 (m,2H), ly80-2,14(m,1H) 2 16-2,19 (m,lH,
2,30-2.50 (m, 4H) , 2,74-2,82 (m,2H), 3,10-3,25 (mlH) , 3,463,51(m,2H), 4,15(9,J=6)9Hz,2H), 4,26(9,J=7,0 Hz, 2H0, 4,754,85(m,lH0, 5,40 (s,lH), 7,00 (d,J=7.lHz, 1H0, 7.3old,
J=10,0H2,2H0, 7,75 (s,lH0, 7;80(d,J+10.2Hz)
IRCKBr,CM-1)=542, 613, 785, 857, 927, 1022, 1097,
1155, 1207, 1260, 1300, 1373, 1421, 1503, 1542, 1574, 1613, 1658, 1736, 2931, 3338
D. Příprava N-[2-amino-[tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl ]ethyl]benzoyl]-L-giutamové kyseliny
Nechává se reagovat 0,039 g JL v 1 ml methanolu s 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 3 a půl dnů a pak se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6. Vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 60 =C.
Rf = 0,05 (50 % methano1u/chloroform)
t.t. = 250 až 253 °C hmotové (FAB) = 428
UV (ethanol) = 230,. 202
1H NMR (300, DMsOd6) d 1,57 (t,J=7,3, 3H), lr62-l,67 (m,2H), 1,92-2?01(m,2H), 2,18-2,21 (m,2H), 2,30 (t,J=7;0Hz,2H) 2,48-2.71 (m,2H), 2χ90-3,10(m,2H), 4,31-4,34 (m,lH) 6^31 (s,2H), 7,29 (d, J=8yOHz, 2H) , 7,.36 (d,J=l,2Hz,
1H) , 7,41 (d,J=2y5Hz, 1H) , 7, 77 (d, J=8, OHz , 2H) , 8?39 (d,J=7,2Hz,1H)
IR(KBr,cm-1)=583, 768, 1100, 1379, 1451, 1502, 1537,
1585, 1662, 2929, 3333
Průmyslová využitelnost
Deriváty kyseliny N-[2-amino-v poloze 4 substituované- [[(pyrrolonebo pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]alkyl]benzoyl]-L-glutamové a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné jakožto antineoplastová činidla.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát kyseliny L—giutamové obecného vzorce h2n9 COOH kde znamená ---- '.......kr skupinu dihydropyrro1ovou, pyrrolovou, pyridovou nebo tetrahydropyridovou,R1 atom vodíku, atom chloru, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu aR2 alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát kyseliny L—giutamové podle nároku 1 obecného vzorce podle nároku 1, kde znamenáAr skupinu dihydropyrro1ovou,'tetrahydropyridovou nebo pyrrolovou,R1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 ethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Derivát kyseliny L-glutamové podle nároku 1, kterým je N-[2-amino-[[dihydropyrro1 o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]L-glutamová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
- 4. Derivát kyseliny L-glutamové podle nároku 1, kterým je N-[2-ami no-[[pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]benzoyl]-L-gluta59 mová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
- 5. Derivát kyseliny L-glutamové podle nároku 1, kterým jeN-[2-ami no-[[tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yi]ethyl]benzoyi]L-glutamová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl
- 6. Způsob přípravy derivátu kyseliny L-glutamové podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, žea) se hydrolyzuje meziprodukt obecného vzorce kde znamenáAr skupinu pyrrolovou nebo pyridovouR1 atom vodíku, atom chloru, merkaptoskupinu, alkyithioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,R2 alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,Y1 skupinu, chránící aminoskupinu,Y2 vždy stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu,b) získaný produkt se popřípadě katalyticky hydrogenuje,c) získaný produkt ze stupně (a) nebo (b) se převádí na farmaceuticky vhodnou sůl.Sloučenina obecného vzorce kde znamenáY1 skupinu, chránící aminoskupinu a Z atom vodíku, chloru nebo jodu nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
- 8. Sloučenina obecného vzorce kde znamenáAr skupinu pyrrolovou nebo pyridovou,R- alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,Y'- skupinu, chránící aminoskupinu,Y; vždy stejnou nebo odlišnou skupinu, chránící karboxyskupinu, nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
- 9. Farmaceutický prostředek s antineoplastovým působením, v yznačující se tím,že obsahuje jako účinnou látku derivát kyseliny L-glutamové podle nároku 1 až 5, spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhonými nosiči, excipienty nebo ředidly.
- 10. Použiti derivátu kyseliny L-glutamové jakožto antineopTastového činidla.podle nároku 1 až 5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/856,611 US5196424A (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ44093A3 true CZ44093A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=25324069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ93440A CZ44093A3 (en) | 1992-03-24 | 1993-03-18 | L-glutamic acid derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5196424A (cs) |
EP (1) | EP0567223A1 (cs) |
JP (1) | JPH0625246A (cs) |
KR (1) | KR930019676A (cs) |
CN (1) | CN1078235A (cs) |
AU (1) | AU3542993A (cs) |
BR (1) | BR9301273A (cs) |
CA (1) | CA2091978A1 (cs) |
CZ (1) | CZ44093A3 (cs) |
FI (1) | FI931251L (cs) |
HU (1) | HUT70036A (cs) |
IL (1) | IL105100A0 (cs) |
MX (1) | MX9301544A (cs) |
MY (1) | MY131322A (cs) |
NO (1) | NO931008L (cs) |
NZ (1) | NZ247193A (cs) |
TW (1) | TW224098B (cs) |
ZA (1) | ZA931944B (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5457056A (en) * | 1993-07-06 | 1995-10-10 | Fiberchem, Inc. | Halohydrocarbon sensing chemistry with base modifier |
US6537999B2 (en) * | 1996-06-06 | 2003-03-25 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
WO1998008382A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
WO2003009815A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US8030319B2 (en) | 2005-02-10 | 2011-10-04 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods for treating cancer and other pathological proliferating disorders by inhibiting mitosis using pyrrolo[2 3-d]pyrimidines |
AU2006239221C1 (en) | 2005-04-28 | 2012-08-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
CN1962658B (zh) * | 2005-11-10 | 2010-05-12 | 北京大学 | 一种四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物及制备抗肿瘤药物的用途 |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
CN104208718B (zh) | 2009-02-20 | 2017-12-29 | 2-Bbb医疗股份有限公司 | 基于谷胱甘肽的药物递送系统 |
IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
CA2779642A1 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Enzyme inhibiting compounds |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102977107B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-04-22 | 山西普德药业股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠化合物及其组合物 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3472258D1 (de) * | 1983-03-17 | 1988-07-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Thiodeazapurine derivatives |
JPS59170091A (ja) * | 1983-03-17 | 1984-09-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 6−チオ−7−デアザプリン誘導体およびその製造法 |
WO1985002844A1 (en) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Sri International | 8,10-dideazaminopterins |
US5026851A (en) * | 1985-03-08 | 1991-06-25 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives |
ZA861235B (en) * | 1985-03-08 | 1986-10-29 | Univ Princeton | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
US4684653A (en) * | 1985-03-08 | 1987-08-04 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
US4923872A (en) * | 1986-08-26 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Co. | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones |
US4988702A (en) * | 1986-08-26 | 1991-01-29 | Warner-Lambert Company | Novel 9-deazaguanines |
US4902796A (en) * | 1986-10-20 | 1990-02-20 | The Trustees Of Princeton University | 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines |
US4988813A (en) * | 1986-10-20 | 1991-01-29 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
US4921858A (en) * | 1986-10-24 | 1990-05-01 | Warner-Lambert Company | 7-deazaguanines as immunomodulators |
JP2830008B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
US4882333A (en) * | 1988-05-25 | 1989-11-21 | The Trustess Of Princeton University | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives |
CH677140A5 (cs) * | 1988-10-11 | 1991-04-15 | W & E Umwelttechnik Ag | |
EP0514540B1 (en) * | 1989-09-19 | 1996-07-17 | Teijin Limited | PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING THE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT |
CA2032695A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-21 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
-
1992
- 1992-03-24 US US07/856,611 patent/US5196424A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-18 IL IL105100A patent/IL105100A0/xx unknown
- 1993-03-18 CA CA002091978A patent/CA2091978A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-18 EP EP93302063A patent/EP0567223A1/en not_active Withdrawn
- 1993-03-18 CZ CZ93440A patent/CZ44093A3/cs unknown
- 1993-03-18 TW TW082101987A patent/TW224098B/zh active
- 1993-03-18 NZ NZ247193A patent/NZ247193A/en unknown
- 1993-03-18 ZA ZA931944A patent/ZA931944B/xx unknown
- 1993-03-18 MY MYPI93000474A patent/MY131322A/en unknown
- 1993-03-19 NO NO93931008A patent/NO931008L/no unknown
- 1993-03-19 HU HU9300804A patent/HUT70036A/hu unknown
- 1993-03-19 MX MX9301544A patent/MX9301544A/es unknown
- 1993-03-22 KR KR1019930004440A patent/KR930019676A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-22 FI FI931251A patent/FI931251L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-23 JP JP5063819A patent/JPH0625246A/ja active Pending
- 1993-03-23 AU AU35429/93A patent/AU3542993A/en not_active Abandoned
- 1993-03-23 CN CN93103205A patent/CN1078235A/zh not_active Withdrawn
- 1993-03-23 BR BR9301273A patent/BR9301273A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ247193A (en) | 1995-05-26 |
KR930019676A (ko) | 1993-10-18 |
JPH0625246A (ja) | 1994-02-01 |
MY131322A (en) | 2007-08-30 |
FI931251A7 (fi) | 1993-09-25 |
NO931008L (no) | 1993-09-27 |
TW224098B (cs) | 1994-05-21 |
MX9301544A (es) | 1994-07-29 |
EP0567223A1 (en) | 1993-10-27 |
FI931251L (fi) | 1993-09-25 |
US5196424A (en) | 1993-03-23 |
CN1078235A (zh) | 1993-11-10 |
AU3542993A (en) | 1993-09-30 |
NO931008D0 (no) | 1993-03-19 |
BR9301273A (pt) | 1993-09-28 |
HUT70036A (en) | 1995-09-28 |
ZA931944B (en) | 1994-09-18 |
CA2091978A1 (en) | 1993-09-25 |
HU9300804D0 (en) | 1993-06-28 |
IL105100A0 (en) | 1993-12-28 |
FI931251A0 (fi) | 1993-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3027014C (en) | Piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0802914B1 (en) | Aryl- and heteroaryl- purine and pyridopyrimidine derivatives | |
AU2020226042B2 (en) | Novel heterotricyclic derivative compound and use of same | |
FI109799B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(substituoitu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
SK3542002A3 (en) | Pteridinones as kinase inhibitors | |
KR20220118500A (ko) | 치환 직쇄 스피로 유도체 | |
KR20180015263A (ko) | 신규한 하이드록시산 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
BG106568A (bg) | 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори | |
Temple Jr et al. | Synthesis of potential anticancer agents: imidazo [4, 5-c] pyridines and imidazo [4, 5-b] pyridines | |
HU198481B (en) | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
EP0861253A1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
KR102660196B1 (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
KR20110039383A (ko) | cMET 억제제 | |
US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
EP1390371B1 (en) | Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors | |
CZ44093A3 (en) | L-glutamic acid derivative, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
US4536575A (en) | 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino | |
CA2286909A1 (en) | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido¬2,3-d|pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors | |
TW201139434A (en) | 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
US4526964A (en) | 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine | |
JP2024525145A (ja) | がんなどの疾患の治療のための(r)-n-エチル-5-フルオロ-n-イソプロピル-2-((5-(2-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)オキシ)ベンズアミドベシル酸塩 | |
CN111808077B (zh) | 哌嗪酰胺衍生物,其制备方法及其在医药上的用途 | |
EP0075880B1 (en) | Pyrido (2,3-d) pyrimidines | |
US4628089A (en) | Pyrido(2,3-D)pyrimidines | |
Gangjee et al. | Synthesis and biological activity of 5, 11-methylenetetrahydro-5-deazahomofolic acid |