CZ43596A3

CZ43596A3 - Substituted benzenesulfonyl ureas and benzenesulfonylthioureas, process of their preparation and use of pharmaceutical preparations based on said compounds, as well as medicaments containing thereof

Info

Publication number: CZ43596A3
Application number: CZ96435A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Englert; Uwe Gerlach; Dieter Mania; Heinz Goegelein; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 1996-09-11
Also published as: HU226462B1; EP0727417B1; SK21296A3; PL181792B1; NO960628D0; IL117152A; HUT73982A; CA2169696A1; CZ291793B6; HRP960076A2; TR199600117A2; RU2198872C2; IL117152A0; NZ280992A; HRP960076B1; CA2169696C; JP3905573B2; AU4555996A; PT727417E; KR100432259B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a -thiomočovin obecného vzorce I

R(1)

R ( 3 )

I

Y (‘>

X va kterém značí:

H/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se nebo 7 atomy uhlíku;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 6 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu

4, 5, ó nebo

3, 4, ó, 6

4, 5 nebo 6 3, 4, 5. nebo s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, nebo 6 atomy· uhlíku, dále uhlíkaté řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, například, atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž η = 1 až 4, atom fluoru nebo chloru;

h/3/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

6, M, 10, 11 nebo 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, M nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 'atomy uhlíku, nebo uhlíkaté řetězce s 1 až lu atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, například atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičaraž n = 1, 2, 3 nebo 4;

- 2 H/4/ atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo'6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkaté řetězce s 1 az 10 atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, například atomem kyslíku, dusíku nebo síry., přičemž n « 1, 2, 3 nebo 4;

nebo '3/3/ a H/4/ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří krub /CHg/2 _ g> ^ve kterém jedna nebo více methyle nových skupin -CEg- může být nahrazeno heteroatomy;

H/3/ a H/4/ mohou být stejná nebo různé;

atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku nebo síry;

Y skupinu [C3/5/R/5 */J _m;

H/5/aH/?7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; přičemž součásti skupiny [CR/5/H/5*/] jsou stejné nebo různé;

m 1, 2, 3 nebo 4;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pojem alkylová skupina popisuje, pokud není uvedeno něco jiného, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylová skupina může nést navíc jako substituenta jednu alkylovou skupinu. Jako halogensubstituenty jsou použitelné prvky fluor, chlor, brom a jod. Dále se mohou vyskytovat sloučeniny s centry chirality v alkylových řetězcích Y, R/3/ a H/4/. V tomto případě jsou součástí tohoto vynálezu nejen jednotlivé antipody samy o sobě, ale také směsi obou enantiomerů v různých poměrech, jakož i příslušné aeso-sloučeniny nebo směsi meso-sloučenin, enantiomerů nebo diastereomerů.

- 3 Dosavadní_stav_techniky . Podobné sulfonyImočoviny jsou známy z německého vykládacího spisu č. 1 198 354. V něm jsou popsány jejich hypoglykemické účinky. Jako prototyp takovýchto hypoglykemicky účinných sulfonyImočovin je uznáván glibenklamid, který je terapeuticky používán jako prostředek k léčení diabetes mellitus a ve vědě slouží jako velmi uznávaná pomůcka při výzkumu tzv, ATP-senzitivních draslíkových kanálů· Kiomě svého hypogiykemického učinKU má glíbenkiamiu ještě jiné účinky, které nemohou být až dosud terapeuticky využity, které ale vesměs lze vztahovat na blokádu právě těchto ATP-senzitivních draslíkových kanálů. K tomu patří zejména antifibrilatomí účinnost na srdci. Při léčení chvění komor nebo jeho před— stupňů by však současné snižování hladiny krevního cukru bylo nežádoucí,. nebo...dokonce, nebezpečné.,, poněvadž, by...mohlo,, pacientův- .. stav dále zhoršit...... .. .... ....

Podstata_yynálezu

TÍlmlAm tnlin+nr ννηοΐ o?ir 'rnrl n ηη.Ί^Λ οιγί + ο + ι τ/ιπητ· +β?Λν1 ςΤΊπλβητην které by vykazovaly stejně dobré, účinky na sr.dc.e-jako· glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru-v kardioakti.vních. dávkách nebo koncentracích, nebo zřetelně méně než glibenklamid.

Jako pokusná zvířata^ důkazu takových účinků jsou vhodně /například myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata.

Sloučeniny obecného vzorce I slouží jako účinné látky léčiv v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou být používány j'ako meziprodukty k výrobě dalších účinných složek léčiv.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

H/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4,5,6 nebo atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;

H/2/ atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupi4 nu 3 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluoralkoxylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, měrka ptoalkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CEg- může být nahraženo heteroatomy kyslíku, dusíku nebo síry;

3/3/ a 3/4/, •stejné nebo - růsné,·, atom vodíku., alkylovou skupinu o 1. 2, 3, + , 5, ó, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 ne bo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry-nebo skupinou NH;

nebo

3/5/ a 3/4/ spolu idohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh /CHy_{2 g}, ve kterém jedna z methylenových skupin -CHg- může být nahrazena heteroatomem kyslíku, síry nebo skupinou NH;

S atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku nebo síry;

Ϊ skupinu ¢3/5/2/3 7]

3/5/ a 3/5 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; přičemž součásti skupiny (CB/5/3/5*/] jsou stejné nebo různé;

m 1, 2, 3 nebo 4;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí: 3/1/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;

- 5 Η/2/ atom fluoru, nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo dvou až sedmičlenný methylenový řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

n / s / - n / / /

-V jj a xy */» stejné nebo různéatom vodíku, alkylovou skupinu s 1, '

2, 3, 4, 5, o, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, cykloal- i kýlovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, jednoaž desetičlenný.uhlíkatý řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CHg“ může být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

nebo

?./3/ a R/4/ s pólu dohromady - s: atomem·' dusíku·, . na -který-j sou“váz ány;— ·.....

tvoří kruh /CH2 ?, ve kterém jedna z methylenových skupin -CHg- může být nahrazena heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku,nebo síry;

Y skupinu [CR/5/?/5*/j ;

fí/5/ a 3/57 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

přičemž součásti skupiny [CR/5/3/573 jsou i

stejné nebo různé; m 1, 2, 3 nebo 4;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

iííimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

H/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku;

H/2/ methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu;

H/3/ a R/4/,......- .........

stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu se

- 6 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu /Cj_gH^_^y/, ve které jedna nebo více methylenových skupin -CS? může být nahraženaíheteroatomy kyslíku síry nebo skupinou NH;

nebo i¹

R/3/ a R/4/ spolu dohromady s atomem dusíku... na který jsou tvoří kruh /CH2/2 _ gi ^ve kterém jedna z methylenových skupin -CHg- může být nahražena heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

atom kyslíku nebo síry; atom kyslíku; skuDinu [C3/5/3/5 71 :

3/5/ a 3/57 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; ž.

přičemž součásti skupiny [CR/5/3/5 7J jsou stejné nebo různé; m 1 nebo 2;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

iiwót • JiR·

Právě tak mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

3/1/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy .uhlíku;

3/2/ methorylovou nebo ethoxýlovou skupinu;

B/j/aB/4/, * ' stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 5,

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu ^ve které jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může. být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

nebo

3/3/ a 3/4/ spolu dohromady 3 atomem dusíku, na který jsou vázány,

- 7 tvoří kruh /CH^ _ θ, ve ^^ter^^m J^{edna z} methylenových skupin -CHg- může být nahražena heteroatomy kyslíku, , síry nebo skupinou N3;

E atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku;

Y skupinu [CB/5/B/57]_a;

B/5/aR/5?

nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; přičemž součásti skupiny [CR/5/R/5'/] jsou stejné nebo různé;

m 1 nebo 2;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dále, rovněž obzvláště.výhodné jsou sloučeniny obecného, vzorce I, ve-kterém značí:·· .....

R/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy, uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku;

R/2/ methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu;

R/3/ atom vodíku;

R/4/ alkylovou skupinu s 5, 6,-7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu ’ ^ve ^^teré jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může být nahražena heteroatGmy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

E atom síry nebo-kyslíku; <

X atom kyslíku;

Y skupinu [CR/5/R/5'/] _m; ‘

R/5/aR/5 7 ' nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

přičemž součásti skupiny [CR/5/R/5 7J jsou stejné nebo různé;

m 1 nebo 2;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 8 Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou cenná léčiva k terapii poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a lc prevenci náhlé srdeční smrti podmíněné arytmií a mohou být proto používány jako antiarytmika, Jako příklady arytmických srdečních poruch lze uvést supraventrikulární poruchy rytmu, jako je třeba předsíňová tachykardie nebo předsíňové kmitání, popřípadě paroxysmální supraventrikulární poruchy rytmu či ventrikuláraí poruchy Tytmij, jako ventriknláTTií y j* í* i mé tj .® ^*vQt ohrn··’· žujíci ventrikuláraí xachykardie nebo obzvláště nebezpečné kmitání komor. Jsou proto mimořádně vhodné v takových případech, kde jsou arytmie důsledkem 2užení koronární cévy, jak se například objevují u anginy pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto mimořádně vhodné pro pacienty po infarktu, k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobná stavy, kde hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá, arytmií podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.

Navíc mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu pozitivně ovlivnit zmenšenou kontraktilitu srdce. V tomto případě může . i··· jít o chorobně podmíněné ubývání kontraktility srdce, jako například při srdeční insuficienci, ale také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení Šoku. Právě tak může srdce při transplantaci po provedené operaci rychleji a spolehlivěji získat opět svou výkonnost. Totéž platí pro operace na srdci, při kterých je potřebné přechodné zastavení srdeční aktivity pomocí kardioplegických roztoků, při Čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jak pro ochranu orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, tak i při převodu do organismu příjemce.

Vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.

Lze postupovat tak, že se /a/ sulfonamid obecného vzorce II /11/

nebo jeho sůl obecného vzorce III

/111/ převádí reakcí s R/l/-substituovaným isokyanatanem obecného vzorce IV

R/l/ - N = C = 0 /IV/, ve kterém R/l/ _t R/2/, R/3/, R/4/, X, Y mají význam uvedený v nároku 1 a M je v úvahu přicházející kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, v substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia,

-i'

Jako ekvivalenty R/l/-substituovaných isokyanatanů obecného vzorce IV mohou být použity fí/1/-substituované estery karb.aminové ky- seliny, R/l/-substituované halogenidy karbaminové kyseliny nebo R/l/-substituované močoviny.

/b/ Benzensulfonylaočovina obecného vzorce Ia

/Ia/

-ΙΟse může připravit 2 aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III reakcí s H/l/-substituovaným trichlcračetamidem obecného vzorce V

C1₃C -C/C = 0/NH - B/l/ ' /v/ v přítomnosti báze, v netečném organickém rozpouštědle, podle oyii/Ltsis ₃ 201^ //4 aá 1 prt cspiotá-f- ·*· .ϊοζιζϊζ,λ .

až do 150 °C.

Jako báze jsou vhodné například, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo také jejich alkoholáty, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako netečná rozpouštědla jsou použitelné ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether /di^lym/, nitrily, jako acetonitril, amidy, jako dimethylformamid /DMi’/ nebo N-methylpyrrolidon /NMP/, hex&methyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid /DMSO/, sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou též vhodné směsi těchto rozpouštědel.

/c/ Penzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib

R(l)

R(3)

X /IV se připravuje z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III a H/l/-substituovaného thioisokyanatanu obecného vzorce VI

H/l/ - N = C = S . /TL/.

/£/ Éenzensulfonylmočovinu obecného vzorce la lze získat transformační reakcí z benzensulfonyltbiomočoviny obecného vzorce Ib.

Náhradu atomu síry atomem kyslíku v příslušně substituované benzensulfonylthiomočovině obecného vzorce Ib lze provádět'například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo také s použitím oxidačních. činidel, jako peroxidu vodíku, peroxidu sodíku nebo kyseliny dusičné. Thiomočoviny mohou být rovněž odsířeny působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty se získají am.idiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se převádějí například zmýdelněnim nebe adicí vody v ví·.' „j...

stituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia. Isothiomočoviny se při odsiřování chovají jako thiomočoviny a.mohou proto právě tak dobře sloužit jako výchozí látky .pro tyto reakce.

/e/ Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia lze připravit reakcí aminu obecného vzorce B/lý-NIig s benzensulfonylisokyanatanem obecného vzorce .VII

^YX^N'

If

X

R(3) /VYL/.

Stejně tak lze amin obecného vzorce převést ve sloučeninu obecného vzorce Ia reakcí s esterem kyseliny benzensulfonylkarbaminové nebo s jejím halogenidem nebo s benzensulfonylmočovinou obecného vzorce Ia, ve kterém H/l/ značí atom vodíku.

/f/ Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib lze.^připravit reakcí aminu obecného vzorce R/I/-MH2 s benzensulfonylisothiokyanatanem obecného vzorce VIII o ?<⁵>

Ý s - c Υ*'''^{(4 1} /g/ Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la lze připravit z benzensulfonylmočoviny obecného vzorce XX

/IX/ a aminu obecného vzorce H/J/H/4/-NH působením činidel odnímajících vodu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů. Jako činidla odnímající vodu jsou použitelné všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro vytváření amidových vazeb, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidasol nebo anhydrid kyseliny propanfošforečné, jako rozpouštědla jsou použitelná netečná aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran /THF/, dimethylformamid /DMF/, diethylether, dichlormethan a také směsi těchto rozpouštědel.

/h/ Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib je možné připravit z benzensulfonylthiomočcviny obecného vzorce X

a aminu obecného vzorce R/3/R/4/-NH působením činidel odnímajících vedu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů. Jako činidla odnímající vodu jsou použitelné všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro vytváření amidových vazeb, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol, anhydrid kyseliny propanfosforečné. Jako rozpouštědla jsou použitelná netečná aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran /THF/, dimethylformamid /DMÍ'/, diethyl- 15 ether, dichlormethan a také směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli, jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale také jako profylaktika při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční insuficienci, při transplantaci srdce nebo onemocněních cerebrálních cév u lidí nebo u savců /například opic. dsů. m.vlí, krys. králíků. mcrďat a leče//.

Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle Remington's Fharmaceutical Science, 17. vyd., 1V&5, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce XI

/XI/, které lze připravit z netoxických organických a anorganických bází a benzensulfonylmočovin obecného vzorce^!I,

V tomto případě mají přednost ty soli, ve kterých, iú v obecném vzorci XI znamená ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku nebo hořčíku, jakož i adiční produkty s bázickými aminokyselinami, jako je například lysin nebo arginin.

Výchozí sloučeniny pro zmíněné postupy syntézy benzensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře /například ve standardních dílech jako je Houben-rVeyl, iiethoden der urganischen Chemie, Ceorg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne. , New York; jakož i ve výše uvedených patentových přihláškách/, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné'. Při tom lze také používat známé, ale zde blíže nejmenované varianty. Je-li to žádoucí_rmohou být výchozí látky také připravovány in šitu, a tc tak, Že se z reakční směsi neizo- 14 lují, ale ihned zpracovávají dále.

Tak se muže vhodně substituovaná karboxylová kyselina obecného vzorce XII podrobit podle schématu 1 halogensulfonaci a sulfonamid obecného vzorce XIII, který vznikl následující amonolýzou působením odpovídajícího aminu obecného vzorce ií/3/H/4/nNH po aktivaci karboxylová skupiny, převést v amid karboxylová kyseliny obecného tt_j

Schéma 1

R(3)

aktivačních metod je vhodná příprava chloridu karboxylová kyseliny nebo smíšených anhydridů působením halogenidů mravenčí kyseliny. Dále mohou být použita činidla, která jsou známá při* vytváření amidových vazeb, jako je například karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a anhydrid kyseliny propaníosforečné.

Sulfoňamidy obecného vzorce XIII, která se získají podle schématu 1 jako meziprodukty

/nu/

Xze převádět reakcí s odpovídajícími isokyanatany obecného vzorce

R/l/ - N = C = X v karboxylové kyseliny benzensulfonylmočovin obecného vzorce XIV

/XIV/.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze je tedy při přípravě získávat jako racemáty, nebo, pokud se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny, také v opticky aktivní formě. Pokud sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, pak se mohou při syntéze vyskytovat jako směsi racemátů, ze kterých lze izolovat jednotlivé iscoery v Čisté formě, například krystalizací z netečných rozpouštědel. Získané racemá- . ty, pokud je tc žádoucí, mohou být rozděleny známými metodami mechanicky nebo chemicky ve své enantiomery. Tak. mohou vzniknout z racemátu působením opticky aktivního dělicího činidla diastereomery, Jako dělicí Činidla pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako lt-, resp. K,R- a S-, resp.

S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrsulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jeblečné nebo kyseliny mléčné, r.arbinol.y mohou být dále ami- 16 dovány pomocí chi rální ch acylačních činidel, například R- nebo

S-alfa-methylbenzylisokyanátu a potom rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou, být děleny známými způsoby, například frakční krystalizací, a enantiomery obecného vzorce I mohou být uvolňovány známým způsobem z diastereomerů. Dělení enantiomerů se dále daří chromatografií na opticky aktivních nosičích.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soii mohou být použity k výrobě farmaceutických přípravků. Při tom mohou být upravovány spolu nejméně s jedním pevným či kapalným nosičem nebo pomocnou látkou buú samotné nebo v kombinaci s jinými kardioaktivními či vasoaktivními¹ léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE, do vhodné dávkovači formy. Tyto přípravky lze používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální /například perorální/, parenterální, jako je například intravenózní aplikace, nebo topické použití, a nereagují s novými sloučeninami. Je to například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan horečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. 2 perorálnímu podání slouží především tablety, dražé, tobolky, sirupy, štávy nebo kapky, k rektálnímu podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci pak masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky /například v alkoholech, jako je ethanol nebo isopropylalkohol, acetonitril, 1,2-propandiol nebo jejich směsi nebo směsi s vodou/ nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Zejména pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Přípravky mohou dále obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k úpravě osmotického tlaku_f pufry, barviva a ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.

Dávkování, která jsou nutná při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného V2orce I, jsou závislá ha tom, zda jde o terapii akutní nebo profylaktickou. Jestliže se provádí profylaxe, lze normálně vyjít s dávkováním v rozsahu nejméně asi od ni » _π.'.ι_ . j ... x i — — _ -__'__. . j. ί p«pí _n . j ...

w,x, o rjiiuuwu, iiejuiBue x mg αύ nejvíus aox uw xw, o vjuuu^u.

nejvíce 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 dsn. Přednost ma.ií dávky v rozmezí od 1 do 10 mg na 1 kg a 1 den. Dávka může být v tomto případě podávána jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může- být rozdělena až do Čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích může pak činit s výhodou 10 až 100 mg a může být podáváno například jako- intravenóznx dlouhodobá 'infuza.

Podle vynálezu mohou být kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení získány také sloučeniny obecného vzorce I, které jsou sestaveny v následující tabulce:

/1/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/2/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaainokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

' z /3/ N-l-propylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/4/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové; * /5/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/6/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy1aminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/7/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/“4-methoxyfenyl-octové;

/8/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/aethylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/9/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/ -4-methoxyí'enyl-octové;

/10/ N-l-buty1-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony1/-4-methoxyfenyl-octové;

/11/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/12/ N-héxylamid; kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarboj nyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/13/ kysáliay j-ďuif ony lamino-ií nyl/-4-methoxyf enyl-octové;

/14/ N-3-hexylamid kyseliny3-sulf onylamino-N-/methy laminokarbonyl/-4-methoxyf enyl-octové;

/15/ Γί-1-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/16/ N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/17/ N-3-heptylamid. kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/18/ N-cktylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/19/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbo-. nyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/20/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminókarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/21/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

.« * - /22/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methylaminokarbonyl-4-methoxyfenyl-cctové;

·’ /23/ N-methyl-N '-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/24/ N-methyl-N'-1-propylamid kyseliny 3-sulfonylámino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/25/ N-methyl-N ’-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony1/-4-methoxyfenyl-octové;

/26/ N -methyl-N '-1-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyl•aminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octová; ^j /27/ N-methyl-N -2-bu.tylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

- 19 /28/ N-diethylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N -/methylaminokarbonyl/ -4-methoxyfeníy-cctové;

Z /29/ N-ethyl-N -1-propylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/30/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové; * / ΤΊ / Ί Ί 4 r-v rrl amí /4 Ir-tro λ1 ? ττ 1 —ř-m 1 o m4 m λ Jd _ /ma+l· tri ατπί ti λ Ir 0 «.

/ ✓ * j * Λ V -4- AfHIIX kX ÚVXAlij XttiUXUW ”1* ”y JA<S- V»XX^ X> ~ bonyl/ -4-msthoxyf enyl-četová·; ’ /32/ Piperidylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-cctové;

/33/ fiíorfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/34/ /N-methyl-piperazinyl/amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/35/ 4-thio-morfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy1 aminoka-rb ony 1/-4-methoxyf enyl-octové; .......

/36/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/37 N-ethylamid. kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbcnyl/-4-methoxyfenyl-cctové;

/38/ N-1-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/39/ N-2-propylamid kyseliny 3»sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/40/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminotíiioJkarb ony 1/-4-methoxyf enyl-octové;

/41/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/ -4-methoxyf enyl-octové;

/42/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/43/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/44/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4ymethoxyfeny1-octové;

/45/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/46/ N-1-buty1-3-methylamíd kyseliny 3-sulfony lamino-N-/methy 1aminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové; .

- 20/47/ N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-me thoxyfenyl-octové;

/48/ N-2-kexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-fl-/methylaminóthÍokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/49/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-íi-/methylaminothiokarb onyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/50/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methy laminothiokaxbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/51/ N-2-kepxyiaaiiá kyseliny 5-suÍřoayiamino^~/meXkyi&m2ucxuiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/52/ N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino -íí -/me thy lamino thiokarbonyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/53/ N-l-oktylamid, kyseliny 3-sulfonylamino-N-/metkylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/54/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfcnylamino-N-/methylaminothioλΓ karbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/55/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/56/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/57/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/58/ N-methy 1 -N *-ethylamid kyseliny 3-Sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/59/ N -methy 1-N '-1-propy lamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methy 1aminothiokarbonyl/ -4-methoxyf enyl-octové;

/60/ N-methyl-N*-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylamínóthíokárb onyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/61/ N-methyl-N ^#-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/62/ N-methyl-N '-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/metkylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-octové;

/63/ N-diethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/64/ N-ethyl-N *-l-propylamid kyseliny 3-šulfonylamino-N-/methyláminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/65/ N-ethyl-ří'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/ -4-methoxyfenyl-octové;

/66/ PyrrolidiňyIamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/67/ Pip^eridylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/68/ Morfolinoamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/69/ N-methylpiperazínyl-asiid Kyseliny 5*suifonylaií»iiio-ci“/ffie’thyl« aminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové;

/70/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-me thoxyf enyl-octové;

/71/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony 1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/72/ N-ethylamid; kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminokarbo.nyl/-4-methoxyf enyl-propionové;. .. ..

/73/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino--N.-/me.thylamin.okarb.onyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/74/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/— vl ηππν» ·

J — t » ---J - — _W j /75/ N -1-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/76/ N-2-butylamid kyseliny 3-3ulíonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/77/ N-l-psntylamid kyseliny 3-sulfonylamino-Ň-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/78/ N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/79/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony 1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/80 N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony 1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/81/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/82/ N-l-hexylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/83/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/84/ N-3-hexylamid kyseliny _t3-sulf ony lamino-N-/me thylaminokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/85/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminokarbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/86/ N-2-heptylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminokarťb.·''''·?yf ’n /87/ N-3-heptylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/88/ N-1-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/89/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/90/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/91/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy laminokarb onyl/-4-me thoxyf enyl-propionové;

/92/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbo nyl/-4-me thoxyf enyl-pro pionové;

/93/ N-methyl-N *-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylami nokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/94/ N-methyl-N*-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyl aminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/95/ N-methyl-N *-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methyl aminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/96/ N-methyl-N *-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/97/ N-methyl-N *-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/98/ N-diethylamid kyseliny 3-su.lfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/99/ N-ethyl-N*-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/100/ N-ethyl-N *-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyl· aminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

- 23 /101/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/ -4-methoxyf enyl-propionové;

/102/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/103/ híorfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino^í-methylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/104/ N-methylpiperazinyl-amid kyseliny 3-suLf onylamino-N -/methyl

- ». '.Λ J ‘ -v J-- 3 -· Λ j j i V i. · Q j /105/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylami nokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/106/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylamiriothiokarb onyl/-4-methoxyfeny1-pro pi onové;

/107/ N-ethylamid kyseliny 3-3u.lfonylamino-N -/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/108/ N-l-propylamid kyseliny 3-su.lf ony lamino-N-/methylaminothio karbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/109/N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-íi-/methy laminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/110/ N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/111/ M »9 — ?m tví o τη i A Irvcal ί ηπ Τ-5·ι 1 fnr-ifl omi ίπ Jú _ / m a +-’n ví Λ Pl 4 n Γι+Vi -ί — karbony1/-4-methoxyfeny1-propi onové;

/112/ N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothio· karbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/113/ N-2-pentylamid kyseliny 3-su.lf onylamino-N-/methylaminothio· karbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/114/ N-3-pentylamid kyseliny 3-su.lf onylamino-tí-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/115/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-su.lfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/116/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-me thoxyf enyl-propionové;

/117/ N-1-hexylamid kyseliny 3-3ulfonylmino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/118/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

- 24 /119/ N-3-hexylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4-methoxyfeny1-propionové;

/120/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methy laminothi okarb onyl/-4-methoxyfeny1-pro pi onové;

/121/ N-2-heptylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminothi okarbonyl/-4-me thoxyfeny1-pro pi onové;

/122/ M-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylaminO“N-/methylaainothio‘ ? u-ι·-' v-th v. i pJ. J £.·.£ Vit w SS $ /123/ N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4~mathoxyfenyl-propionové;

/124/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothio- * karbony1/-4-methoxyfenyl-propionové;

/125/ N-1-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/126/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-salfonylamino-N-/methyláminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/127/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/me thylamino thi o karbonyl/-4-methoxyfeny1-propionové;

/128/ N-methyl-N'-ethylamid kyseliny 3-sulf ony lamino -N-/me thylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/129/ N-aethyl-N'-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové; ..

/130/ N-aethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N -/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/131/ N-methyl-N *-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové; · , · .

/132/ N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyl-propionové;

/133/ N-diethylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methy lamino thio karbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/134/ N-ethyl-N'-1-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/135/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/136/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

- 25 /137/ Piperidylamid kyseliny 3-3ulf onylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/138/ tíorfolinoamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminothiokarb onyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/139/ N-methylpiperazinylamid kyseliny 3 -sulf ony lamino -N -/methyl aminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-propionové;

/140/ 4-thiomorfolínylámid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyilne thi ok.s on vl / -«4 g t.hoxyf o nvl -'pro pí /141/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/142/ N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbónyl/-4-methylfenyl-octové;

/143/ N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothio karbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/144/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylamino thio karbony1/-4-methylfenyl-octové;

/145/ Ν-Γ-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové; · /146/ N-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/147/ N-1-pentvlamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminothio· karbony1/-4-methylfenyl-octové;

/148/ N-2-pentylamíd kyseliny 3-sulf onylamino-N -/methylaminothio’ karbony1/-4-methylfenyl-octové;

/149/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminothio· karbonyl/-4-aethylfenyl-octové;

/150/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4-methylfeny1-octové;i /151/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokaroonyl/-4-methylfenyl-octové;

/152/ N-1-hexylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N -/methy laminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/153/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/ -4-methylf enyl-octové;

/154/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4-methylfenyl-octové;

/155/ N-l-heptylamid kyseliny 3-sulf ony lamino -N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-octové;

/156/ N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/ -4-methylf enyl-octové;

I351J N-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-octové;

/158/ N-X-oktyl amid kyseliny 3-su.lfonylamino-N-/methylaminothioi . e,'. 9 f '·. · s w j-tt .7. v' 'í' il y ».>-. ; íh 7 t χ /1597 N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/160/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/161/ N-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methylaminothi okarbony1/-4-me thylfeny1-o ctová;

/162/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methylamino thio karbony1/-4-methylfenyl-octové;

/163/ N-methyl-N *-ethylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methylamino thi okarbony 1/ -4-methylfenyl-octové;

/164/ N-methyl-N *-l-propylamid kyseliny 3-sulf onylamino -N -/methyl aminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-octové;

/165/ N-msthyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methyl aminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/166/ N-methyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methy 1aminothi okarbony 1/-4-methylf enyl-octové;

/167/ N-methyl-N ,-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-octové;

/168/ N-diethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/169/ N-ethyl-N *-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-octové;

/170/ N -ethyl-N '-2-pro py lamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N -/methylamino thi okarbony 1/ -4-methylf enyl-octové;

/171/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/172/ Piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4-methylfenyl-octové;

/173/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothio~ karbony1/-4-methylfenyl-octové;

/174/ N-methylpiperazinylamid kyseliny 3-sulf onylamino-i'!-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-octové;

/175/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-cctové;

/176/ N-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiok&rbonyl/ -4—methy if <?.?.’< ϊ ;

fYll! N-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/178/ N -1-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/179/ N-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/180/ N -l-fcutylami.d:.,kyseliny. 3-sulfonylaminoríI.-/me.thylamino±hio.Ť2, karbonyl/-4-me.thylf enyl-propionové;

/181/ N -2-butyIamid kyseliny¹ 3-sulf onylamino-N-/methylamino.tbiokarbonyl/-4-methylf enyl-propionové;

/182/ N-1-pentylamid kyseliny 3-sulf onylamino‘.-N-/methylaminothio.karbonyl/-4-methyIfenyl-propionové;.

/183/ N -2'-penty.lamid .kyseliny 3-sulfonylamino.™-/methyiaminothiO-^:karbony1/-4-methylfenyl-propionové;

/184/ N-3-pentylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/185/ N-l-butyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/íiiethylaminothiokarb onyl/-4-methylf enyl-propionové; · /186/ N-l-butyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/187/ N-1-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminóthiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/188/ N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/189/ N-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/190/ N-1-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/191/ N-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-pro pi onové;

/192/ N-3-heptylamid kyseliny 3-sulf ony lamino -N-/methylamino »· thiokarbony1/-4-methylfeny1-pro pionové;

/193/ N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/ -4-methylfenyl-propionové;

/194/ N-2-oktylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylamino thio/195/ N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/196/ N-2-adamantylámid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methy laminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionove';

/197/ N-dimethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfeny1-propionové;

/198/ N-methyl-N '-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-propionové;

/199/ N -methyl-N '-1-propylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N -/methyl>i.ý 1' aminothiokarbonyl/ -4-methylf enyl-propionové;

/200/ N-methyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy 1aminothickarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/201/ N-methyl-N *-l-butylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methyl!í>.

aminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/202/ N-methyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarb ony 1/-4-me thy lfenyl^r o pionové;

/203/ N-di ethy lamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

/204/ N -ethyl -N ' -1-propy lamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-propionové;

/205/ N-ethyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulf onylamino -N-/methy 1aminothiokarbonyl/-4-methylf enyl-propionové;

/206/ Pyrrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothi okarb ony1/-4-me thylfeny1-pro pi onové;

/207/ Piperidylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N -/methy lamino thiokarbony 1/-4-methylfeny1-propionové;

/208/ Morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfenyl-propionové;

- 2y /209/ N-methylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methylaminothiokarbonyl/-4-methylfeny1-propionové;

/210/ 4-thiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbony1/-4-methylfenyl-propionové.

Příprava výchozích látek 'TciiyX-x.

4-substituované fenylkarboxylové kyseliny se přidávají za míchání po částech k přebytečné phlorsulfonové kyselině. Míchá se po.;dobu 30 min při teplotě místnosti, reakční směs se. potom nalije na led a vzniklý sulfochlorid se odsaje. Ten se rozpustí v roztoku amoniaku, míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti a roztok se neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou. .Zí skaný, produkt ..se., odsaje.

Touto metodou se připraví:

3-sulfonylamino-4-methoxyfenyl-3-propiOnová. kyselina,..

t. t. 172 - 176 °C

3-sulfonylamino-4-methoxyfenyloctová kyselina, t. t. 164 °C ch₃-o

OH

- 30 3-sulfonylamino-4-ethoxyfenyloctová kyselina, , t. t. 183 - 185 °C

Příprava 3-sulfonylamino-N-/methy laminothiokarbonyl/-4-methoxy fenyloctové kyseliny

g 3-sulfonylamino-4-methoxyfenyloctová kyseliny se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a míchá s 245 mg hydroxidu sodného po dobu 30 min při teplotě 40 °C. Přidá se 328 mg methylisothiokyanatanu a míchá se po dobu dalších 2 h při teplotě 70 °C. S^ochla zenému roztoku se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a produkt se odsaje.

T. t. 174 °C.

Podle analogického předpisu se připraví:

3-sulf onylamino-N-/methy laminothiokarbonyl/-4-ethoxyf enyloctová kyselina s t. t. 152 - 154 °C

o

- 31 ^í^l5Éy_provedení/vynálezu

Příklad 1

Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenylpropionové

500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-methoxyfenylpropionové se rozpustí v 10 ml. dimethylformamidu, přidá se 88 mg' hydroxidu sodného a míchá se po dobu 30 min při teplotě 40 °C. Potom se přidá 107 mg methylisothiokyanatanu a míchá se po dobu dalších 2 h při teplotě 70 °C. Po ochlazení a neutralizaci 2 N ky selinou chlorovodíkovou se- produkt odsaje a vysuší. .

T. t.' 163 °C.

Příklad 2

Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctové

Analogicky jako v předchozím příkladě se z 500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-methoxyfenylocotvé připraví 360 mg titulní sloučeniny.

T. t. 165 °C.

- 32 Příklad 3

N-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothíokarbony 1/ -4-methoxyfenylo ct o vé

i·' ¹ ύ

CHj

400 mg kyseliny 3-sulfonyIamino-ft-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyloctové se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se 224 mg karbonylbisimidazolu. Míchá se po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po přídavku 4-aminopentanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Část rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odpareklíse · ^4 smísí s 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odsaje.

T, t. 169 °C. ’ W'

Příklad 4 ^Λ

N-/R/-l-cyklohexyl-l-ethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyloctová

Analogicky jako v příkladu 3 se ze 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarfconyl/-4-methoxyfenyloctová a 144 mg /£/-1-cyklohexyl-l-ethylaminu získá titulní sloučenina.

T. t. 84 °C.

- 33 Příklad 5

N -/3/ -1-cyklohexyl-l-ethylamid kyseliny 3-sulf ony lamino ďi -/methylaminothiokarbonyl/ -4-methoxyfenyloctové

Ivo ~ .«O < ΤΎ Υ V Ύ ^v ; ,_s O ji ; .

Q V M

CH,

Analogicky jako v příkladu 3 se ze 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-i\-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyloctové a 144 mg /3/-1-cyklohexy1-1-ethylamino získá titulní sloučenina.

T. t. 84 °C.

Příklad 6

N-1-butylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaniinothikarbonyl/4-methoxyfenyloctové

Analogicky jako v příkladu 3 se titulní sloučenina získá ze 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyf enyloctové a 83 mg butylaminu.

T. t. 136 °C.

Příklad 7

N-4-pentylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-M-/methylaminothÍokar'bonyl/-4-methoxyfenyl-3-propionová

T. t. 116 °C.

Příklad S

N-isopropylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokar bonyl/-4-methoxyfenyl-3-propionové

T. t. 172 °C.

Příklad. 9

N-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokar bonyl/-4-methoxyfenyl-octový

T. t. 137 °C.

- 35 Příklad 10

N-2-pentyiamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminoth’iokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové •j i í o

Olej.

Příklad 11

N -2-/H/-butylamid; kyseliny - 3-sulf ony lamino -íi -/měthylaminothiokarbonyI/-4-methoxyferiyl-octóvé

Příklad 12

N-2-/S/-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 119 °C.

Příklad 13

N -4-heptylamid kyseliny 3-su.lf onylanino-N -/methylamino thiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

Příklad 14 íi -6-methyl-2-heptylamid kyseliny 3-sulf ony lamino -N -/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octová

T. t. 113 °C.

Příklad 15

N -2-undecylamid kyseliny 3-3u.lfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

Olej.

Příklad 16

N-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

II 11

T. t. 111 °C.

Příklad 17

N-3,3-dimethyl-2-butylamid kyseliny 3-sulf onylamino.-N-/methyl aminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 170 °G.

Příklad 18

N-2-/S/-heptylamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 139 °C.

Příklad 19 ”'Wwl

N-2-/3/-hepty lamid kyseliny 3-3ulfonylamino-N-/methylaiainothiókarbonyl/-4-methoxyfenyl-octová

X n^z -0

T. t. 138 °C.

Příklad 20

N -2-oktylamid. kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methylaminothiokarbo^ nyl/-4-methoxyfenyl-octová

T, t. 103 °C.

Příklad 21

N-6-/2-methyl/-heptan-2-ol-amid kyseliny 3-sulfonylamino-fJ-/methylaminothiokarbonyl-4-methoxyfenyl-octová

- 39 Příklad 22

N -2-/S/-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/ methy lamino thi o karbony1/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 102 °C. .

Příklad 23

N-4-heotylamid kyseliny 3-sulf o.nyJamino-N -/methylamino thiokarbonyl-/-4-ethoxyfenyl-octové . ............

T. t. 157 °C.

Příklad 24

K-/S/-l-cyklohexylethylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methyl aminothiokarbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové .

S

Ϊ. t. 162 °C.

Příklad 25

N-6-methyl-2-hepty lamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methylami no thi okarb ony 1/ -4 -e thoxyfeny 1 -o c t o vé

T. t. 122 °C.

Příklad 26

N -2-/S/-heptylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N -/methylamino^hio karbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové

T. t. 137 °C.

Příklad 27

N-2-/S/-heptylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-či-/methy laminokarbonyl/-4-ethoxyfenyl-octové

T. t. 151 °C.

- 41 Příklad 2b

N-2-cktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbo nyl/-4-ethoxyfenyl-octové

T. t. 123 °C.

Příklad 29

N -l-adamantylamid kyseliny. .3-sulf ony 1 amino.-fi.r/.me.thylaminothiokarbonyl/—4-ethoxyfenyl-octové..... - ·

T. t. 170 °C.

Příklad 30

S

N-n-heptylamid kyseliny 3-sulf eny lamino-N-/methy laminothiokarbo nyl/-4-methoxyfenyl-octové

S 0 0

Λ V

N^N⁵

ΪΪΥ

T. t. 139 °c.

Příklad 31

N-n-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbc nyl/-methoxyfenyl-cctové

T. t. 132 °C.

Příklad 32

N -n-nonylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-tJ-/methylaminothiokarbo nyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 134 °C.

Příklad 33

N-2-/S/-heptylamid kyseliny. 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbo nyl/-4-methoxyf enyl-octové

T. t. 178 °C.

- 43 Příklad 34

N-2-oktylamid kyseliny 3-sulf ony lamino-N-/methy laminokarbonyl/

-4-methoxyfenyl-octové

Olej.

Příklad 35 £í-2-/3/-heptylamid kyseliny 1-/3-sulf ony lamino -N-(methy laminothiokarbonyl) -m e thoxyf eny l)JT -cyklopropan-l-kařboxylové

Ϊ. t. 184 °C.

Příklad 36

N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/etkylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

0'

T, t. 125 °C.

Příklad 37

N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/i so propy lamino thi o karbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 141 °C.

Příklad 38

N -2-cktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-íí-/cyklopropylaiQinothi karbonyl/-4-methoxyfenyl-octové . .

T. t. 128 °C.

Příklad 39

N-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/cyklohexy lamino thi o karbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

0 0

Olej.

Příklad 40

N -2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-ÍJ-/isopropylaminokarbonyl/-4-mettoxyf enyl-octová

T. t. 118 °C.

Příklad 41

N -2-oktylamid kyseliny. 3-3u.lfonylamino-N-/cyklopropylaminokar.bonyl/-4-methoxy.f enyl=-octové . ..................

^A o o \\// xS

N

Příklad 42

N-2-oktylamid kyseliny 3-sulf onylami.noHi -/ethylaminokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octová

Olej.

- 46 Příklad 43

Ν-2-oktylami d kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminokarbony1/

-4-ethoxyfenyl-octové

Příklad 44

N -2-oktylamid kyseliny 3-3ulfonylainino-íí-/isopropylaminothi'0karb ony 1/ - 4 -me tho xy f e ny 1 -o c t o vé

T. t. 141 °C.

Příklad 45 β

N-4-nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 145 °C.

Příklad 46

N -3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-ϋ-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové S

T. t. 100 c.

Příklad 47

N -2-nonylaruid kyseliny 3-sulf onylamino-N.-/methylaminOkarbonyl/ -4-měthoxyfenyl-octové s

I. t. 107 ^JC.

Příklad 4Ó

N-2-/S/-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/ethylaminothiokarbony!/-4-methoxyfenyl-octové

7. t. 14? °C.

Příklad 49

N-2-/5/-hepty lamid kyseliny 3-su.lfonylamino-N -/isopropylamino thiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 159 °C.

Příklad 50

N-2-cktylamid kyseliny 3-sulfonylaniino-N-/terč.-fcutylaminotháo karbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 126 °C.

Příklad 51 *1

N-2-decy lamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylaminothiokarbo nyl/-4-methoxyfenyl-octové

Ν'

I. t.

112 °C.

Příklad 52

N-2-/S/-heptylamid kyseliny 3-su.lfony lamino-N-/cyklo pro pylamino thiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 165 °C.

s

Příklad 53

N-2-/S/-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N -/methy.laminothio kartony!/ -4-pro.poxyf enyl-octové....................

Příklad 54

N-4-nonylamid kyseliny 3-sulfonylaniino-U-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

₀A/ ⁰ /

T. t. 122 °C.

- 50 Příklad 55

N-4-nonyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methyl amin o thiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

Příklad 56

N-4-nonyl-3-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methylamino thiokarbonyl·/-4-methoxyfenyl-octové

Příklad 57

N-3-oktyl-2,2-dimethylamid kyseliny 3-sulf onylamino-N-/methylaminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

- 51 Příklad 58

N-3-oktyl-2-methylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-/methy laminothiokarbonyl/-4-methoxyfenyl-octové

T. t. 123 °C.

Farmakolcgická data

Pomocí následujících modelů lze ozřejmit.terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I.

/1/ Trvání akčního.potenciálu na papilámím. svalu, morčete /a/ Úvod _t

Stavy při nedostatku ATP, které tak, jak jsou pozorovány při ischemii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu. Jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, která mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů následkem poklesu ATP.

/b/ Metoda

K měření akčního potenciálu se používá standardní technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabijí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejmou se jim srdce, vypreparují se papilární svaly a zavěsí do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Hingerovým roztokem. /0,5 chloridu sodného, 0,048 jc chloridu draselného, 0,024 > chloridu vápenatého, 0,02 hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 glukózy/ a probublává směsí M5-> ob-j. kyslíku a 5 ob.j. oxidu... . - 52 uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody s pravoúhlými impulzy s napětím 1 V a v trvání 1 ms s frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje pomocí intraceluláraě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol. Zkoušené látky se přidávají fc Ringerovu roztoku v koncentraci 2,2.10^ mol _na 1 litr. Akční potenciál se zesiluje zesilovačem podle Hugo Sachse a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stánov ιΛ -Η. í ί íj čij p ý Zd i j ÍÍ <,'.j J L t-USi ί Á -t- i ·ϊ pQ ^,:J tenciálu se vyvolává buú přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 s koncentrací 1 μΜ /J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59/ nebo přídavkem 2-desoxyglukozy. Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v.propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testovaná koncentrace je ve všech případech 2,0 x 10M.

/c/ Výsledky

Byly naměřeny tyto hodnoty:

Příklad č.	APD95 - začátek /ms/	APD95 - 30 min /Ms/
1	150 - 21	157 - 11

- 53 Průmyslová.využitelnost

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, tj. deriváty benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin a jejich^-farmaceuticky přijatelné soli, jsou díky svým farmakodynamickým vlastnostem použitelné jako léčiva při terapii a profylaxi srdečních a cévních onemocnění, s možností perorální, parenterální či místní aplikace, v podobě různých aplikačních forem, a to jak pravý sloučenin podle vynálezu je uvedeno.

Claims

PATSNTOVá . N Á H 0 k Y

1, Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, obecného vzorce I

V V <, if M*) ve kterém značí: H/l/

3/2/

3/3/

3/4/ atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;

atom vodíku,' alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4,

5 nebo 6 atomy uhlíku, dále uhlíkaté řetězce s 1 až 8 atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, například atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž η = 1 až 4, atom fluoru nebo chloru; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

6, 9, 10, 11 nebo 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, V nebo 10 atomy uhlíku, fluor alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo uhlíkaté řetězce s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, například atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž η = 1 2, 3 nebo 4;

atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

S, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluor alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6.atomy u- 55 hlíku, nebo uhlíkaté řetězce s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterých je n atomů uhlíku nahraženo heteroatomy, například. atomem kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž n = 1,
2, 3 nebo 4;

nebo

H/3/ a B/4/ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří forah fC? '/ ... - kterém nebp ví. ne *>$ nových skupin =*CH₂ ^- být nahraženo heteroatomy;
3/3/ a B/4/ mohou být stejné nebo různé;· &

E atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku nebo síry;

Y skupinu [ČB/5/R/5 7]_mi

H/5/ a 3/5. 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu.s 1 nebo 2 atomy uhlíku;, přičemž součásti skupiny. [03/5/3/5 7} jsou. stejné nebo různé;

m 1,2,3 nebo 4;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.· .

3^1 Λ11 -i Ví O o XVi /i 77·«rt a q T »>/> rl T Λ X Ύ^*>1γΊT 1 ΎΤ »T ΊΠ « iO'· V W C Olip UU. »ώΌλ CS ·Χ pVUXC, JkbL ' ** jící 3/1/ t í m , že v něm značí:

atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;

3/2/ atom vodíku, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fluoralkoxylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, měrkaptoalkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, dvou- až sedmičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může být nahraženo heteroatomy kyslíku, dusíku nebo síry;

- 56 3/3/ a 3/4/, stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, ²» 5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4,'5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, fluoralkylovcu skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 ne bo 6 atomy uhlíku, fluorcykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, uhlíkatý řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém jedna nebo více methylenových sku.nj.o může byt nahrazeno heteroatomy Kyslíku, síry bo skupinou NH;

nebo

3/3/ a 3/4/ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh /01^2 _ g> ^ve čteném jedna z methylenových skupin “CHg“ může být nahražena heteroatomem kyslíku,' síry nebo skupinou NH; :

2 atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku nebo síry;

x skupinu [C3/5/3/5 7J ;

3/5/ a 3/57 ^m :

nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; .1 přičemž součásti skupiny ]€3/5/H/5 7] jsou' stejné nebo různé;

m 1, 2, 3 nebo 4; · jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.

+ t

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nejméně jednoho nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že T..něm značí: 3/1/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku;

1312/ atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo dvou- až sedmičlenný methylenový řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin “CH2” fflůže být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

- 57 R/3/ a R/4/, stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1,

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, jednoaž desetičlenný uhlíkatý řetězec, ve kterém jedna nebo více methylenových skupin -CHg“ oůŽe být nahraženo heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

nebo

-V >7 ’*· -· <

spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, ς tvoří kruh /CHg/g 7» ^Te kterém jedna z methylenových skupin -GHg- může být nahražena heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

3 atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku nebo síry;

Y skupinu [CR/5/3/5 7]_m;

W a 3/57.......

nezávisle na¹ sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; přičemž ^součásti skupiny [CR/5/3/57j jsou stejné nebo různé;

m 1, 2, 3 nebo 4;

jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.

ί
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků

1 až 3, v y z n a č u j í c i se t í m , Že v něm značí

R/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy _f uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku; ψ

3/2/ methoxylovou nebo ethoxy lovou skupinu;

E/3/ a R/4/, stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu se 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se

3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu /J_χγ/, ve které jedna nebo více methylenových skupin -CHgmůže být nahrazeno heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

58 nebo

3/3/ a E/4/ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh /CH2/2 . gi ⁷⁸ kterém jedna z methylenových skupin -CH₂- může být nahražena heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

E atom kyslíku nebo síry;

® Z atom kyslíku;

ϊ skupinu [Ch/' 5/3/ 3 7j / R/5/ a 3/57 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; přičemž součásti skupiny [C3/5/3/5*/J jsou stejné nebo různé;

m 1 nebo 2;

jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že v něm značí 3/1/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlí ku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku;

3/2/ methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu;

3/3/ a 3/4/, · stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 5,
6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu /C-_gHj^_ejy/, ve které * jedna nebo více methylenových skupin -CHg- může být nahrazeno heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

t nebo

3/3/ a 3/4/ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh /CHg/^ ~ θ,νβ *'t^erám jedna z methylenových skupin -CHg- může být nahražena heteroatomy kyslíku, siry nebo skupinou NH;

3 atom kyslíku nebo síry;

X atom kyslíku;

Y skupinu [CH/5/3/5 7] _m;

Η/ 5/ α ?./ 5 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; přičemž součásti skupiny {CB/5/R/5 '/J jsou stejná nebo rázné;

m 1 nebo 2;

jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.

6. Sloučenina obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že v něm značí ’

H/l/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebe 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3. atomy uhlíku;

H/2/ metboxylovou nebo ethoxylovou skupinu;

R/3/ atom vodíku;

R/4/· alkylovou skupinu s 5,6,7 nebo o atomy uhlíku, cyklo ----- -·. alkylovou skupinu-s 5 nebo 6 atomy uhlíku,: nebo-skupinu /^5-5^22-17/1 ve které jedna nebo více methylenových skupin -CH,,- může být nahrazena heteroatomy kyslíku, síry nebo skupinou NH;

ΐΡ Π + Λ)« ¢/ w Λ% Λ n '» > J xj avwai ůu j ukuv t.JbilA.U,

X atom kyslíku;

Ϊ skupinu [CH/5/H/5 7]_m;

H/5/aR/5 7 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo'2 atomy uhlíku;

, přičemž součásti skupiny [CR/5/R/5 7J jsou

Ϊ’ stejné něho různé; m 1 nebo 2;

, -,1 jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se /a/ sulfonamid obecného vzorce II

- 6U

S(5) »(2) /Π/

V |^<3>

M-HM/^SY^>V'^YyS(4)

R ( 2 ) ^X /111/, ve kterém H/2/, H/ 3/ , Ά/4/, X a Ϊ mají význam uvedený v nároku 1 a M může‘být kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, převádí reakcí s H/l/-substituovaným isokyanatanem obecného vzorce IV

H/l/ - N = C = 0 /IV/, ve kterém H/l/ má význam uvedený v nároku 1, v substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia;

nebo že se /b/ benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia

R(1)

R(3) /Ia/ připravuje z aromatického benzensulfonamidu nebo z jeho soli obecného vzorce III reakci, ným trichloracetaniidem obecného vzorce 7 obecného vzorce II s H/l/-substituova

- 61 CljG - C/C. = O/NH - B/l/ /V/ v přítomnosti báze;

/Ib/ «ί i

připravuje;'z· benzensulf onanii du obecného·' vzorce II nebo -z jehosoli obecného vzorce III a B/l/-substituovaného thioisokyanatanu obecného vzorce VI

B/l/ - N = C = S /T**r / / VA/;

nebo že se /d/ benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia připravuje transformační reakcí z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib;

ř nebo že se /e/ benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia připravuje reakcí aminu obecného vzorce B/1/-NH₂ s bensensulfonylisokyanatanem obecného vzorce VII

O-C-N

0 0 V

ΪΪ

R(3)

I /W;

X «(2)

62 nebo že se /i¹/ benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib připravuje reakcí aminu obecného vzorce R/I/-NH2 s benzensulfonylisothiokyanatanem obecného vzorce VIII /νΠΙΛ nebo že se ’ /g/ benzensulfonyImočovina obecného vzorce Ia připravuje s benzensulf ony Imočo viny obecného vzorce IX ·· XI /IX/ a aminu obecného vzorce E/3/R/4/- NH působením Činidel odnímajících vodu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxylových kyselin, popřípadě tvorbou smíšených anhydridů;

nebo že se /h/ benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib připravuje z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce X a aminu obecného vzorce H/3/E/4/ - NH působením činidel odnímá

- 6’ jících vedu nebo aktivací pomocí halogenidů karboxjlových kyselin, popřípadě tvorbou smířených, anhydridů.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k terapii poruch srdečního rytmu.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k pří•v pravě léčiva k prevencí náhlé srdeční smrti., '1
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k terapii ischemických stavů srdce,
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě vědecké pomůcky k inhibicí ATP-senzitivních draslíkových kanálů.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k terapii oslabené srdeční síly.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce.I podle nároku 1 k přípravě léčiva ke zlepšení srdeční funkce po transplantaci srdce.

<
14. Léčivo, vyznačující se .t ί οι , že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6.