CZ350796A3

CZ350796A3 - Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists

Info

Publication number: CZ350796A3
Application number: CZ963507A
Authority: CZ
Inventors: Christopher Ian Brightwell; Michael Gerard Kelly
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1997-06-11
Also published as: BR9507910A; DE69516867T2; EP0763031A1; EP0763031B1; US5723464A; IL113967A0; PT763031E; FI964815A; AU2623095A; MX9605915A; FI964815A0; HU9603315D0; RU2165933C2; DK0763031T3; ZA954525B; NZ331452A; CA2191871A1; KR100359393B1; ES2145275T3; CN1048985C

Description

Sloučeniny vzorce A, kde R' vodík, nebo methyl, a R^c je vodík, halogeA, nebo Ci-4 alkyl, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelných adičných solí a kyselin. Sloučeniny jsou používány pro léčení poruč CNS.

’^a a R^b jsou kažc

R^c

HN

N N-CHR’cHR^b-R (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. CI.⁶:

C 07 D401/12 A 61 K31/395

CO

Ό (A)

()-i 2Sg:? -ci& - če.

ΊΤ1Α antagonisty

Piperazinové deriváty jako 5

Oblast techniky

Tento vynález popisuje způsob jejich přípravy, jej i| kompozici která je obsahuje.

Dosavadní stav techniky ové piperazinové deriváty, sh použití a farmaceutickou

EP-A-0512755 popisuje sloučeniny obecného vzorce

R i r/~\

R—N_/N-A-N .R' 'CZR³ (i!

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyseliny, kde do 4 uhlíkových atomů, nou, nebo více nižšími

A je alkylenový řetězec od případně substituovaný jed alkylovými skupinami,

Z je kyslík, nebo síra,

R je vodík, nebo nižší alkyl, R¹ je mono, nebo bicyklický zbytek,

R² je mono, nebo bicyklický R³ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, aryl, nebo heteroarylový eteroarylový zbytek,a cykloalkyl, cykloalkenyl, ryl, ary1(nižší)alkyl, alkyl, a skupina vzorce nižší alkyl, aryl, nebo k, nižší alkyl,

Oaryl, aryl(nižší)alkyl, nižší)alkyl, nebo atomem, ke kterému jsou ený heterocyklický kruh, heteroatom],nebo skupinu ižší alkyl, cykloalkyl, ryl(nižší)alkyl, ižší) alkyl] .

heteroaryl, heteroaryl(nižší -NR4⁴R⁵ [kde R⁴ je vodík, aryl(nižší)akyl, a R⁵ je vodí -CO(nižší)alkyl, aryl, C cykloalkyl, nebo cykloalkyl-( R⁴ a r5 společně s dusíkovým oba vázány, znamenají nasyq který může obsahovat další vzorce OR⁶ [kde R⁵ je cykloalkyl(nižší)alkyl,aryl,a heteroaryl, nebo heteroaryl(n

r.

ány jako 5-HTj_^ vazebná agonisty, to znamená pro zkostlivosti.

Sloučeniny jsou popisov činidla, zvláště 5-HT^ ant léčení poruch CNS například ú

Nyní byla objevena malá skupina sloučenin,které spadají pod vzorec (I), ale tyto sloučeniny nejsou zvláště popsány v EP-A-0512755, a mají zvláště výhodné vlastnosti, takové, že jsou používány jako 5-HT^ antagonisté při léčení poruch CNS, jestliže jsou podávány orálně.

Podstata vynálezu

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (A)

kde R^a a R^ jsou každý vodík, nebo methyl, a R^c je vodík, halogen, nebo alkyl, (výhodně vodík, nebo methyl), a jejich farmaceut a kyseliny.

íčky přijatelné adiční soli

Příklady nových sloučeni n podle vynálezu jsou:

(Al) (R)piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyri

N- (i-methyl-2-(4-indolyl-l ildyl) -cyklohexankarboxamid (A2) (R)-N-(2-methyl-2 -(4-indolyl-lpiperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid

- [4 - (4 - indolyl -1 yklohexankarboxamid (A3) Npiperazinyl]-N-(2-pyridil)-c a jejich farmaceuticky přijal telné adiční soli kyselin.

sloučeniny podle vynálezu nidla, mající podobnou, ale ny podle EP-A-0512755. ženin na 5-HT^ receptory a iin (to znamená vazebná receptorové sloučenině a receptorům)je nejmenší ve ni sloučeninami popsanými v

Bylo objeveno, že nové jsou 5-HTia silná vazebná či větší schopnost než sloučeni Selektivní vazba nových slou selektivita nových slouče afinita sloučenin k 5-HT^ jejich vazebná afinita k srovnání s nejselektinvnější

EP-A-0512755.

U nových sloučenin bylo zjištěno pomocí standartních farmakologických testů, že jsou 5-HTi_Aantagoni sté.

Překvapivě bylo zjištěno, že nove sloučeniny jsou zvláště účinné jako 5-HTj__a antagonisté, jestliže jsou podávány orálně.

Nové sloučeniny jsou mnohokráte účinnější, jako 5-HT]__Aantagonisté, jestliže jsou podávány orálně, ve srovnání s nejúčinnějšími sloučeninami podle EP-A-0512755.

5-HT_1A antagonisté podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčení poruch CNS, jako je schizofrenie, (a další psychotické poruchy, jako je paranoia, a manodepresivní nemoci)a úzkostlivost(to znamená obecně poruchy úzkosti, panický záchvat, a obsesivní nutkavé poruchy), u savců, zvláště pak u člověka.

5-HT_1A- antagonisté mohou bát také použity jako antidepresanty, jako látky snižující napětí a jako činidla pro regulaci cyklu spánek/bdění, funkce trávení, sexuální funkce, a jako činidla zlepšující parnět^v.

Zvýšení orální biodostupnosti nových sloučenin podle vynálezu ve srovnání s třídou sloučenin popsaných v EPA-0512755 je zvláště výhodná v tom, že velmi malá dávka sloučenin může být podávána orálně, a vede k podobnému terapeutickému účinku.

teré jsou uvedeny níže je 5-HT]_£ receptorů, vazebná □ná selektivita (to znamená :bě)a 5-HTi^ antagonistická sučeniny podle vynálezu a podávány orálně.

V tabulkách I a II, k uvedena vazebná účinnost účinnost receptoru, vaze poměr 5-HT·]^ vazby k ayva účinnost jestliže jsou sl sloučeniny podle EP-A-05127f

Tabulka I

1	2	3	í	5	s
Sloučenina za stavu t. EP-A-0512755	5-ΗΤχ_Α vazba IC_S0 (nM>	-vazba IC₅₀ (nM)	poměr ^S‘^HTlA/_a	S-HTi_A 1 antagon. účinnost MED mg/kg	5-ΗΤ_χΑ antagon. poměr (ED50an. @3mg/kg po) / ED50píís.
0	2.2	230	105	1	4.2
) 5	12	. 230 '	19.2	>10
6	60	245	4
8	90 '	140	2.5
11	1	197	197	10
17	3.1	63	19.3	1	7.6
20	4.1	385	93.9	>10
30	14	74	5.3	10
33	1.4	125	89.3	10	7.0
46	2.3	798	346.9	3
47	4.9	64	' 13	3-10
48	6.4	126	19.7	•
49	2.7	1403	519.6	10
50	4	40	10
51	3.7	46	12.4	<10
52	147
53	8	558	69.8	10
• 54	175
55	2.3	688	299.1	1	3-2
56	2.7	56	20.7	y i
57	12.7	281	22.1	i 1
58	16	28	1.75	• 1-3
59	67
60	3	312	104	0.3	7.4
61	18	136	7.1
62	10	144	14.4
63	131
64	35
65	13	115	8.8
66	l.S	2S	15.5

Tabulka

Sloučenina ze stavu t. EP-A-051275E	S-KT_1A vazba IC₅₀ (nM,	-vazba IC₅₀(nM)	poměr ⁵'^ΗΤ1Α/α	s-ht_1a 1 antagon. účinnost MED mg/kg	5-HT_1A antagon. poměr (EDSOan. @3mg/kg po) / ED50piís.
3	2.2	230	105	1	4.2
5	12	. 230 '	19.2	>10
6	60	245	4
8	90 ’	140	2.5
11	1	197	197	10
• 17	3.1	63	19.3	1	7.6
20	4.1 385	93.9	>10
30	14	74	5.3	10
33	1.4	125	89.3	10	7.0
46	2.3	798	1 346.9	3
47	4.9	64	' 13	3-10
48	6.4	126	19.7	♦
í 49	2.7	.1403	519.6	10
50	4	40	10
51	3.7	46	12.4	<10
52	147
53	8	558	69.8	10
54	175
55	2.3	688	299.1 1	3.2
56	2.7	56 \|	20.7	Ί
57	12.7	281 I 22.1	i t t
58	16	28 1 1.75	t 1-3
59	67
60 3	312 104	0.3	7.4
61	18	136 7.1
62	10	144 14.4
63	131
64	35 I
65	13	1 15 9 8.8
66	1.8	2S 1 15.5

Tabulka II

1 2	3 4 5 6
Sloučenina podlevynálezb	S-HTi_A vazba IC₅₀ (nM)	or^ · vazba IC_5Q (nM)	poměr ⁵-^HTlA/al	5-HT_1Aantagon. účinnost MED mg/kg	5-HTi_A antagon. pomě r <ED50an. @3mg/kg po) / EDSOpžís.	i 1
Al	4.3	2427	564.4	0.3	33.5
A2	6.8	969	142.5	0.3	23.4
A3	3.2	1016	317.5	1	34.4

membráně,

Sloučeniny byly testovány pro 5’HT^ va . zebnou afinitu (sloupec 2) u krys v homogenní hypokampální metody B. S.Alexander a pomoci

M.D.Wood.J.Pharm. Pharmacol.;1988,40,888-891.

Sloučeniny byly testovány pro αχ vazebnou afinitu,(sloupec 3),postupem podle A.L. Marrow a ostatní, Mol. Pharrnacol., 1936,29,321.

U'činnost ⁵HT_1A i	Bceptorového antagonistu,
(sloupec 5 a 6) je	hodnocena jako schopnost
selektivního S-HTjjí recepte	rového agonisty, 8-OH-DPAT,
vyvolat 8-OH-DPAT syndrom	i krys, který se vyznačuje
tím, že mají prodloužené pl<	iché držení těla,
napadají na přední tlapky a	mají zrychlený pohyb.
8-OH-DPAT syndrom je příčinc	>u přítomnosti (jasné reakce
na syndrom), nebo nepřítom	hosti (nejistá, nebo žádná
reakce na syndrom)během nás	Ledně časové periody 0 až 5
minut pro intravenozní podá	zání testovaného agonity do
ocasní vény.
Rozmezí dávky v logaritn	lickém měřítku a směřující k
předpokládané EDgg bylo vyl	ráno pro testovaný agonist
pomocí následujícího předběž	ného zhodnocení.
První dávka testovaného ag	5nistu byla podána prvnímu
zvířeti a přiblížila se očel·	ávané hodnotě ED5Q.
Jestliže zvíře reagovali	(přítomnost syndromu),
následnému zvířeti byla	snížena dávka na této
stupnici,a jestliže zvíř^	nereagovalo,(syndrom se
neprojevil, nebo byl nejis	tý) , dalšímu zvířeti byla
zvýšena dávka podle vybranél	o měřítka.
Tento postup byl opakován η	inimálně pro 10 zvířat, se
zvířaty, která byla dále tea	tována.

Testovaní antagonisté byly podávány orálně, (p.o)60 minut před intravenozním podáním 8-OH-DPAT. Hodnoty ED50 pro 8-OH-DPAT, byly určeny pro různé předem upravené další skupiny za použití snižovacího, nebo zvyšovacího postupu, který je popsán výše.

Minimální účinná dávka (MEDs)je vzata jako nižší testovaná dávka, ve které se jistá mez pro hodnoty ED5Q antagonisty a příměs předem připravené skupiny nepřekrývaj í.

Odezva na 5-HT^ receptorový antagonist 8-OH-DPAT je vyjádřena jako hodnota ED50 pro vytvoření 8-OH-DPAT syndromu, který je určen pomocí další snižovací, nebo zvyšovací analýzy pro následné intravenosní podávání. 5-HTia antagonistická účinnost je určena jako schopnost testované sloučeniny antagonizovat odezvu na 8-OHDPAT.To znamená zvýšit ED₅₀ pro vytvoření 8-OH-DPAT syndromu ve srovnání s předem připraveným vehikulem. Poměry -vyjadřující hodnoty ED5Q pro 8-OH-DPAT a následující předem připravené hodnoty testované sloučeniny pro 3 mg/kg p.0.(ED5Qagonist) podělené hodnotou ED5Q pro 8-OH-DPAT s následujícím předem připraveným rozpouštědlem (EDsQvehikulum),je vyjádřeno jako:

poměr = (ED50 antagonist

ED5Q veh mg/kg p.o.)/ ikulura)

Vypočtený poměr pro všechny sloučeniny pro stejnou dávku to jest pro 3 mg/kg muže být připraven jako jej i Takovýto větší poměr zvyšuj ED5Q následných 5-HT]^ připraveného vehikula, a účinnosti.

Následné orální pdávání vede a vyšší účinnosti 5-HT^ ant

Sloučeniny z EP-A-05127 nejlepší 5-ΗΤχ^ afinita a

p.o. a pro přímé srovnání, :h účinná dávka.

e odlišnost mezi hodnotami antagonistů, a předem to vede k antagonistické k celkovému zvýšení poměru agonistú.

55, u kterých je vykázána ⁵'^ht1A /^al účinnost byly testovány pro 5-HT^ antagonistickou účinnost ( sloupec sbem podle sloupce 6. sloučeniny Al,A2,a A3 podle dobrou 5-HT^ vazebnou ívitu a vykazují překvapivé

5), byly dále testovány způs Výsledky jasně dokazují, že tohoto vynálezu vykazují afinitu,a 5-ΗΤχ^ /<x^ selekt zvýšení orální účinnosti jako 5-ΗΤ]_^ antagonisté, ve sninami popsanými obecně v srovnání s klasickými slouč

EP-A-0512755.

Orální -antagonistic

A1,A2, a A3 (33.5,23.4,34.

ký poměr pro sloučeniny 4) byl srovnán s těmito analogickými sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, to znamená pro příklady 55,60 a příklad 3 ( poměry, týkající se 3.2,7.4,4.2)

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny známými metodami ze známých výchozích materiálů, nebo mohou být tyto výchozí materiály připraveny obecnými metodami.Například sloučeniny mohou být připraveny pomocí obecných metod popsaných v EP-A-0512755.

Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje acylaci aminu vzorce (S)

(kde R^a a R^ jsou definovány výše) s cyklohexankarboxylovou kyselinou nebo jejím acylačním derivátem.

ú zahrnují halogenidy lidy kyselin ), azidy, itiamená získané z karbonyl y nebo O-acyly močoviny je dialkylkarbodiimid,

Příklady acylačních derivá kyselin ( to znamená chlo anhydridy, imidazolidy, (to z diimidazolu) , aktivační estei získané z karbodiimidú jakc zvláště cyklohexylkarbodiimid.

Výchozí amidy obecného sloučeniny a také tento vynál^

Některé mohou být připraveny popsáno v EP-A-0512755 to znamená postupem znázorněným níže :

HN vzorce (B) jsou nové z se jimi zabývá, běžným způsobem jak je

+ Hal—

N— CHR'

N-CHRC rONH-4 //

N—/

redukce —->

(kde R^a je definován výše, a chlor, nebo brom)

Hal je halogen, výhodně

Redukce může být provedena například s komplexem hydridu kovu, to znamená s aluminiumhydridern lithia.

Další metodou způsobu výroby výchzí sloučeniny, kterou je oxathiazolidin 2,2-dioxid vzorce B je následuj ící:

O (kde R^a a R^ je definován výše), reaguje s 4-piperazinindolem. Reakce a postup pro přípravu sulfoxidu je uveden v následujícím schématu:

NH₂CHR^aCHR^bOH —--► nh₂chr³chr — o

IN

SLOUČENINA B

0) oxidace ( kde R^a a jsou definován skupina, výhodně chlor, fluor y výše a X je odstupující , nebo brom) eré jsou uvedeny výše, a (fihematu, jsou nárokovány v azvem Nové způsoby a erazinových derivátů .

Jisté kroky způsobu, kt. jisté nové meziprodukty ve s naší blízké přihlášce s ri meziprodukty pro přípravu pip

Tato blízká přihláška má stejného přihlašovatele, jako tato přihláška a nárokovanou prioritu z Britské patentové přihlášky C. 9411108.5 podanou 3. června

1994 .

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje alkylaci amidu vzorce

s alkylačnín činidlem a výsledkem je skupina

HN λ //

Alkylačním činidlem může vzorce být například sloučenina

N NtHR^aCHR^b-x‘ kde R^a a R^b jsou definovány výše, a X¹' je odstupující skupina, jako je halogen, ijjiebo alkyl-, nebo arylsulfoxyskupina.

loučenin podle vynálezu ulčeniny vzorce (C)

Další způsob přípravy s zahrnuje reakci alkylační slot

HN

N NH

V7 (C) se sloučeninou vzorce

X¹— CHR³CHR^bC

(kde R^a , R^b a X¹ jsou definovány výše;

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje reakci Nj__nď chráněného derivátu sloučeniny vzorce

s N-oxidem 2 - fluoropyridinu a dále odstranění chránící skupiny a N-oxidové skupiny.

Reakce může být prováděna za přítomnosti silné nenukleofilní zásady (kterou je diizopropylamid lithia) .

Dusík indolu může být chráněn například benzoylovou, nebo benzylovou skupinou, která může být odstraněna pomocí mírné hydrolýzy, nebo hydrogenolýzy. N-oxidová skupina může být odstraněna hydridem tributylcínu.

Způsobem popsaným výše může být získána sloučenina podle vynálezu ve formě volné báze, nebo jako adiční sůl kyseliny. Jestliže dostaneme sloučeninu podle vynálezu ve formě adiční roli kyseliny, potom volné

Lkalizováním roztoku, soli obu podle vynálezu je volná zvláště pak farmaceuticky liny, může být tento získán ve vhodném organickém báze mohou být získány za adiční kyseliny.

Naopak,jestliže produkt zpus báze soli adiční kyseliny, přijatelnou solí adiční kyše rozpouštěním volné báze rozpouštědle a zpracováním tohoto roztoku kyselinou ve shodě s obecnými způsoby pro přípravu solí adičních kyselin ze zásaditých slouče

Adiční soli kyselin mohou být utvořeny anorganických a organických kyselin, jako je sírová ová fosforečná, vinná, onová, octová, mravenčí, št^vavelová a chlorovodíková, bromovodí fumarová, maleinová, citrj methansulfonová, p-toluen^ulfonová, jantarová.

Sloučeniny podle vynáh nebo více asymetrických uhl sloučeniny mohou existovat formách. Sloučeniny mohou bý ízu mohou obsahovat jeden, íkových atomů,takže některé v různých stereoizomerních t ve formě racemátů, nebo v opticky aktivní formě.Výslédné opticky aktivní formy mohou být získány štěpením paceraátů , nebo asymetrické syntézy, nebo za použití snadno dostupných chirálních prekurzorů (R nebo S alaninol).

Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyseliny, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Některé vhodné nosiče ze stavu techniky mohou být použity pro přípravu farmaceutické kompozice.V takovéto kompozici je obecně nosičem pevná látka, nebo kapalina, nebo jejich směs.

Pevná forma kompozice zahrnuje prášky,. granule, tablety, kapsle, (tvrdé a měkké želatinové kapsle), čípky a pesary. Pevným nosičem muže být například jedna nebo více látek, které mohou být použity jako barvící látky, lubrikanty, rozpouštědla, suspenzační činidla, plniče, glidanty, činidla napomáhající stlačování, pojivá, nebo tabletová disintegrační činidla: kterými mohou být pouzdřící materiály.

V práškových nosičích jsou jemně rozmělněny pevné látky, které jsou ve směsi s jemně rozmělněnými aktivními přísadami.

V tabletách je aktivní příměs míšena s nosičem, který má nezbytné kompresní vlastnosti a je stlačen ve vhodných dávkách do požadované formy a velikosti.Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % ; to je od 0.03 do výhodně od 1 do 80 % aktivní příměsi.Vhodnými lapříklad fosfát vápenatý, cukry, laktoza, dextrin, #a, methylceluloza, sodná lyvinylpyrrolidin, vosky s něničové pryskyřice.

¹¹ je myšlena a zahrnována s pouzdřícím materiálem,kde pevnými nosiči mohou být stearát hořečnatý, škrob, škrob, želatina, celulo^z karboxymethylcelulo^zza, po nízkou teplotou tání, ionto

Termínem ¹¹ kompozice formulace aktivní příměsi je jako nosič použita kapsle, ve které je aktivní příměs (s nebo bez dalších který je s touto aktivní p nosiče spadají i oplatky s nosičů) obklopena nosičem, íměsí ve spojení. Mezi tyto rášky..

Kapalné formy kompozice suspenze, emulze, syrupy kompozice. Aktivní rozpuštěny, nebo zahrnují například roztoky, elixíry a stlačitelné příměsi mohou být například suspendovány ve přijatelných kapalných nosičích jako organická rozpouštědla, farmaceuticky přijatelné ol Kapalné nosiče mohou farmaceuticky přijatelné rozpouštědla, emulzní činid nebo jejich eje , nebo tuky. obsahovat další přísady, farmaceuticky j e voda, a směs, nebo vhodné jako jsou la, tlumiče, sladidla, látky pro uchování, barvící látky, suspenzační činidla, zahušťující činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory, nebo osmoregulátory.

Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální, a parenterální podávání zahrnují vodu, (zvláště obsahují příměsi které jsou uvedeny výše, jako jsou deriváty celulo'zy, výhodně roztok karboxymethylcelulo'zy), alkoholy, (glycerol a glykoly), a jejich deriváty, a oleje (frakcionovaný olej z kokosového ořechu a arašídový olej) .

řlosičem pro parenterální podávání může být olejový ester, jako je ethyloleát a izopropylmyristát.

Pro parenterální podávání kompozice v sterilní kapalné formě jsou použity sterilní kapalné nosiče.

Kapalné farmaceutické kompozice, kterými jsou sterilní roztoky, nebo suspenze, mohou být použity například intramuskulárně, intraperitoneálně, nebo subkutánně injekcí.

Sterilní roztoky mohou být také podávány intraveno'zně. Jestliže sloučenina je orálně aktivní, může být podávána ve formě pevné, nebo kapalné kompozice.

Výhodně je farmaceutická kompozice ve formě jednotkové dávky to jest jako tablety, nebo kapsle. V takovéto formě je kompozice rozdělena na jednotkovou dávku obsahující vhodné množství aktivní příměsi;

formou jednotkové dávky mů e byt balená kompozice, například balené prášky, ampujlky, ampule, předem plněné stříkačky, nebo váčky obsah dávka může být tvořena napři tabletou, nebo může být takové kompozice v balené příměsi v jednotkové dávce jící kapalinu. Jednotková <lad kapslí, nebo samotnou (hodným množstvím některé formě. Množství aktivní této kompozice může být o méně až do 750 mg, nebo různě upravena od 0.5 mg , ne více, podle zvláštních potřeb, a účinnosti aktivní příměsi.

Dále budou uvedeny příklady provedení vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-pioerazinyl)ethyl)-N-(2(R)-N-(1-methyl-2 -(4 -indolvlpvridil)-cvklohexankarboxamid (a) 4 -Piperazinindol

4-Aminoindolhydrochlorid mol)bischlorethylamin HCl diizopropylethylamin (185 ml, (89,4 g, 0.53 (94.5 g,0.53 mol) a 1.03 mol) byly míchány a zahřívány pod refluxem, v chlorbenzenu (1 1) pod argonovou atmosférou během tří hodin. Diizopropylethylamin (92.5 ml, 68.5 g, 0.5 mol), byl poté pomalu přidán v průběhu další hodiny. Směs· byla zahřívána pod refluxem po další hodinu, a ponechána při pokojové teplotě přes noc. Výsledná pryskyřice byla rozpuštěna v izopropanolu (500 ml).Po odpaření do sucha byl suchý produkt znovu odpařen z toluenu a zanechal černou pryskyřici. Po rozmělnění v mixéru byl pevný ethylacetát/izopropanol zfiltrován a promyt v methanolu a bylo získáno 90 g surového

4-pyperazilindolhydrochloridu, jako břidličně šedého prášku.

S^vedý prášek byl rozpuštěn ve vodě, (1 1), tvořící zásadu s roztokem hydroxidu sodného a potom byl extrahován v dichlormetnanu/methanol (3 1 Cř^C^MeOH 10:1). Poté byla organická vrstva promyta vodou, sušena (MgSO₄)za sníženého tlaku a zanechala šedý roztok. Pevná látka byla rozmělněna v izopropanolu/ethylacetát a filtrována a výtěžek byl 40 g světle šedé pevné látky.

(b) (R)-N-(2-pyridil)-2 aminopropanol .43 M) byl přidán po j terciárního butoxidu srahydrofuranu (1 1). Po >yla směs ochlazena na idán po kapkách m) .

pod re f luxem přes noc, a na olej.

1.5 1) a byla přidána

g). Směs byla zahřívána teplotu byl produkt (R) - (R)-N-(2-pyridyl)-2= 30 ° (ca 1 v CHC1₃).

(R)-Alaninol (107.3 g, 1 kapkách do míchaného roztok draselného(160 g, 1.43 M) v te proběhnutí exotermní reakce i pokojovou teplotu a dále byl př

2-chloropyridin (162.4 g, 1.43 Reakční směs byla zahřívána zchlazena, zfitrována a odpařen Olej byl rozpuštěn v xylenu( kyselina toluen-p-sulfonová(0.5 pod refluxem do rána.

Po ochlazení na pokojovou zkrystalizován,a bylo získáno aminopropanolu (190 g), [aj_D26

-2-yl [1,2,3] id aminopropanolu(20 g, iylaminu (33.6 g, 0.13 oyl ochlazen na 5 °C. -lchlorid (15.5 g, 0.13 , zatímco teplota byla (c) (R)-4-methyl-3-pyrid oxathiazolidin-2-ox

Roztok (R)-N-(2-pyridil)- 2 0.13 mol) a N,N-diizopropylet mol) v dichlormethanu (500 ml) Potom byl pomalu přidán thiony mol) v dichlormethanu (100 ml) držována pod 10 °C.

Směs byla míchána po dobu přidána voda ve formě ledu (5 .5 hodiny a poté byla 00 ml) . Organická fáze

byla oddělena a promyta vodou.(5x500 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována s díchlormethanem (2x500 ml) , organické fáze byly složeny, sušeny (MgSO^a odpařeny ve vakuu a byl získán hnědý olej.

Ten byl čištěn na chromatografické koloně,na sloupci silikagelu, eluován diethyletherem a získalo se (R)-4methyl-3-(2-pyridyl)- [1,2,3] -oxathiazolidin-2-oxidu (154 g,) jako čistého oleje.

(d) (R)-4-methyl-3-(2-pyridyl)-2-yl[1,2,3] oxathiazolidin-2,2-dioxid

Roztok iodistanu sodného (21 g, 0.10 mol), ve vodě (150 ml)byl pomalu přidán do roztoku (R)-4-methyl-3pyridin-2-yl-[1,2,3]-oxathiazolidin-2-oxidu(15.4 g,0.78 mol), a ruthenium (III) chlorid (20 mg), v acetonitrilu (154 0 ml)zatímco teplota byla udržována pod 5 °C. Vyvinula se rozsáhlá sraženina. Tato směs byla ponořena do směsi ethylacetátu ve vodě (500 ml na 500 ml) a třepána. Organická fáze byla zadržena a vodná fáze byla extrahována s dalším ethylacetátem,(2x500 ml).Organická fáze byla složena a znovu promyta vodou, (500 ml) , sušena(MgSO4)a potom odpařena ve vakuu abylo získáno (R)-4-methyl-3-(2-pyridyl)- [1,2,3]-oxathiazolidin-2,2dioxidu (15.5 g) jako žlutého oleje, který v klidu tuhne.

indolyl)-4- [2-methyl-2-(2

3- (2-pyridyl)-2-yl [1,2,3] (e) (R)-l-(4pyridylamino)ethyl]pyperazin Roztok (R)-4-methyloxathiazolidin-2,2-dioxidu (1.04 g, 0.019 mol)a 4 pyperazinindolu (3.8 g a 0.019) v acetonitrilu (200 ml),bylo zahřáto na odpařeno ve vakuu.

Roztok byl potom zředěn HCl °C a po 0.5 hodině

100 ml)zahřát na 60 °C a po 0.5 hodině, ochlazen, proinyt v ethylacetátu (2x100 ml) , zalkalizován s uhličitanem draselným, extrahován do dichlormethanu, (3x100 ml) , sušen (MgSC^) a potom odpařen ve vakuu a byl získán skelný produkt hnědé barvy.Potom byl čištěn pomocí sloupci silikagelu, za použit:

% propan-2-olu v dichlormethanu a byl získán (R)-1-(4-indolyl)-4- [2-methyl 2(2pyridinyllamino)ethyl]pyperazin (4.3 g)jako čisté sklo.

eluční chromatografie na (f) (R)-N-(1-methyJ pyperazinylethyl)-N-(2-pyridy) Roztok(R)-1-(4-indolyl)-4pyridinyllamino)ethyl]pyperaz:

triethylaminu (2.47 cyklohexankarbonylchloridu (

- 2 - (4 - indolyl -1 )cyklohexankarboxamid [2-methyl-2-(2nu (4.3 g, 0.012 mol) a g, 0.024 mol)a

1.8 g, 0.012 mol) v dichlormethanu (100 ml), byl ohříván na 60 °C po dobu 0.5 hodiny a potom odpařen ve vakuu.

Roztok byl potom zředěn HCl (100 ml) promyt v ethylacetátu (3X100 ml), zalkalizován uhličitanem draselným, extrahován do dichlormethanu(3x100 ml),znovu promyt vodou , sušen (MgSC^) a potom odpařen ve vakuu a poskytl(R)-N-(1-methyl- 2 -(4 -indolyl- i pyperazinylethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid (4.3 g , 80 %)

Potom byl tento produkt rozpuštěn v methanolu a upraven jedním molem ekvivalentní zředěné chlorovodíkové kyseliny.Po odpaření byl sušen a znova odpařen s izopropanolem, a obdržen jako produkt v krystalické formě IPA/Et2<0 jako monohydrochlor id, který má bílé krystaly; teplota tání je 154-156.5 C.

Nalezeno: C67.0;H7.6;N14.4 % C27H35N5O.HCl

Vypočteno:C67.3;H7.5;N14.7 %.

Příklad 2 (R)-N-(2-methvl-(4-indolyl-1-pyperazinvl)ethyl)-N-2(pyridyl)cyklohexankarboxamid (a) (S)-N-(2-pyridil)-l-amino-2-propanol (S)-1-amino-2-propanol 43 g, 0.57 mol)byl přidán k míchanému roztoku draselného terciárního butoxidu (64.2 g,0.66 mol) v tetrahydrofur 2-Chlorpyridin(65.1 g,0.66 kapkách. Po opadnutí exo udržován pod refluxem pře draselný pomocí filtrace,a Surový olej byl rozpuštěn byla přidána kyselina zahříván přes noc pod atmosférou.

Po ochlazení na pokojovou te s 2M kyselinou chlorovodí zalkalizován s 2M hydroxid^ ethylacetátu.Ethylacetátový po odstranění kyseliny octoý' poskytl 73.5 g titulní sloui až 110 °C při tlaku 0.2 mbar nu (500 ml).

mol) , byl poté přidán po tjhermní reakce byl roztok s noc, odstraněn chlorid c|dpařen na olej . v xylenu, (500 ml) , a poté luen-p-sulfonová(2 mg) a efluxem a pod argonovou to plotu byla směs extrahována kovou. Kyselý extrakt byl sodného a extrahován do extrakt byl sušen (MgSO^a é byl produkt destilován a čeniny, s teplotou varu 100 (b) (S)-4,5-dihydro-5

[1,2,3]oxáthiazol- 2-oxid
Thionylchlorid (8.8	m'
dichlormethanu (20 ml)	b:
ochlazenému míchanému	roz
amino- 2-propanolu (18.28	9,

-dimethyl-3 -(2-pyridyl)-3H14.35 g, 0,12 M) v fl přidán po kapkách k toku (S)-N-(2-pyridil)-1 0.12 M) v dichlormethanu (180 ntl)a diizopropylethylaminu (31 g, 0.24 M) a dr ženudržován při teplotě nižší než 5 °C. Po jedné hodině míchání při 0 °C byl tento roztok nasycen roztokem bikarbonátu sodného, udržován při teplotě nižší než 5 °C.Organická vrstva byla oddělena, sušena, (Na2SO4) a koncentrována a poskytla 27,6g žlutého oleje. Olej byl chromatografován na silikagelu za použití 40 % ethylacetátu v hexanu a poskytl 20.28 g žlutého oleje , obsahujícího 4:3 směsi diastereoizomerů.

(c) (S)-4,5-Dihydro-5-methyl-3 -(2-pyridyl)-3H<·· [1.2.3] oxathiazol- 2,2-oxid

Roztok iodistanu sodného (27.3 g, 0.13 mol), ve vodě (200 ml)byl pomalu přidán do míchaného roztoku (S)-4,5-dihydro-5-methyl-3 -(2-pyridinyl)-3H[1.2.3] oxathiadizol-2-oxidu(20.23 9,0.1 mol),v acetonitrylu obsahující ruthenium (III) chlorid (21 mg, 0.1 mmol, 0.1 mol %),při -10 až 0 °C po dobu 25 minut. Po ukončení míchání při 0 °C stála reakční směs dvě hodiny při pokojové teplotě a poté byla přidána do vody,(800 ml)a extrahována s ethylacetátem (2x200 ml) sušena, (Na2SC>4) a odpařena na olej za sníženého tlaku ( teplota menší než 30 °C),Triturací s acetonitrilem á pevná látka.14.86 g, , [α]ρ^2δ + 28° (ca 1 v byla obdržena špinavě bí ; teplota tání 99 až 100 °C CHC1₃).

Nalezeno: C:44.9;H:4.65;N13. % C₈H₁₀N₂O₃S Vypočteno:C,44.85;H,4.7;N,13 (d) (R)-l-(4 pyridylaminoethyDpiperazin Směs (S)-4,5-Dihydro-5 [1,2,3] oxathiazol - 2,2 - dioxidí.

indolyl)-4-[2-methyl-2-(2methyl-3-(2-pyridiny1)-3H(2.0ě g, 9.5 mM) , 4pyperazinindol (1.9 g, 9.5 mi4) v acetonitrylu (100 ml) bylo mícháno a ohříváno po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v zředěné kyselině chlorovodíkové. Roztok byl zahříván na 60 °C promyt s CH2CI2 (100 po dobu 10 minut a potom .Roztok by zalkalizován (K2CO₃)a poskytl černou pevnou látku, která byla em(2xlQQ ml), obsahující e byla odstraněna pevná promyta s vodou, sušena extrahována s dichlormethar jiný methanol.Pomocí filtra látka a organická část byle (MgSCýj) a odpařena na tmavohnědý mater iál, který má hmotnost 2.5 g. Olej byl ro2 zpracován roztokem hydrogenc poskytl bílou sraženinu hydr 125 až 130 °C,,, [a]_D ²⁴ -16 puštěn v methanolu, a byl iloridu v suchém etheru a ochloridu s teplotou tání (ca 1 v MeOH)

Nalezeno: C53 .9 ;Η :6 .75 ;N15.5 % C20^H25^NS2Hcl.2H₂O Vypočteno:C,54.0;N,7.0;N,15.8 %.

(e) (R) -N- (2-methyl-(4 - indoly1 -1pyperazinyl)ethyl)-N- (2-pyridyl)cyklohexankarboxamid

Cyklohexan chlorkarboxylové kyseliny(0.53 g, 3.6 mM) v dichlormethanu (20 ml) bylo přidáno po kapkách k míchanému roztoku aminu získaného z příkladu 2(d)(l,26 g, 3.6 mM) , a triethylaminu v dichlormethanu (20 ml) .

Po zahřívání, které trvalo 20 minut při 50 °C bylo odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl přidán do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zfiltrování byl roztok zneutralizován, (K₂CO3)a extrahován s dichlormethanem. Po vysušení (MgSO^bylo rozpouštědlo odstraněno a byl obdržen hnědý skleněný vzorek který byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztoku hydrogenchloridu v suchém etheru a bylo získáno 1.5 g titulní sloučeniny jako hydrochloridu, ; teplota tání 125 až 130 °C ve formě bílého prášku, [a] o²⁴ + 25° (ca 1 v MeOH)

Nalezeno: C63.6;H:7.4;N13.6 C27H35N5O 1.5HC1.0.5H₂O Vypočteno:C,63.7;N,7.4;N,13.8 %.

Pří klad.·.. 3.

N- f2-(4-(4-Indolvl)-1-piperazinvl)ethvll -N-(2pvridvl)cyklohexankarboxamid (a) 2-Chloro-N-(2-pyridiny1)acetamid Chloroacetylchlorid (60 c, 0.53 M) , byl přidán za stálého míchání do směsi 2-aminopyridinu (50 g, 0.53

M)a diizopropylethylaminu (75

0.53

M) v dichlormethanu, (500 ml) a cel^I systém byl udržován při teplotě nižčí než 5 °C. Potom byla reakční směs ohřátá na pokojovou teplotu, zfiltrována a promyta vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSOj a odpařena za sníženého tlaku a byl získán výsledný produkt o hmotnosti 72.6 g hnědé pevné látky.

\y /še (8.9 g, 52 mM), 4 diizopropylethylamin (8.6 DMF (3 0 ml) a zahřátý na ti. Po dvou hodinách byla vody a extrahována nické extrakty byly poté linou chlorovodíkovou.

byly zneutralizovány acetátu.Po promytí vodou (MgSOj a odpařena za

7.63 g produktu. Ten byl do (b) 2-(1-(4-|ndolyl)piperazinyl)-N-(2pyr idy1)acetamid

Chloracetamid obdržený

Pyperazin indol(10 g, 49 mM)a ml, 50 mM) byly rozpuštěny v 60 °C pod dusíkovou atmosféro směs ochlazena vložena ethylacetátem.Kombinované org extrahovány (2 M) kyss Kombinované kyselé extrakty (NaHCO3)a extrahovány do ethy byla organická fáze sušena sníženého tlaku a bylo získáno elučně chromatografován na silikacslu s ethylacetát hexanem (1:2) a výtěžek byl 7.34 g žlutého oleje.

(c) 1- (4-Indolyl) -4- [2- (2-pvridylamino)ethyl] pyperazin

Produkt z příkladu 3 (b) uvedený výše(4.88 g, 13.4 mM) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) pod argonem a hydrid hlinitý byl přidán (2.03 g, 53.3 mM)po kapkách za stálého míchání.

Po 20 minunutách při kterých byla směs zahřívána pod refluxem byla postupně přidána voda (2 ml), hydroxid sodný (15%.;2 ml) a voda (6 ml).

Výsledná sraženina byla zfiltrována a promyta s ethylacetátem.Po odpaření byl zbytek oleje znovu rozpuštěn v thylacetátu, promyt vodou a sušen (MgSC^)

Po odstranění rozpouštědla zůstal olej o hmotnosti 4.12 g. Olej byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát hexan a konečný výtěžek byl 2.64 g pevné látky.,

1.36 g pevné látky bylo rozpuštěno v dichlormethanu a hydrochlorid usazen s etherickou chlorovodíkovou kyselinou a výtěžek byl 1.52 g bílé pevné látky s teplotou tání 153 až 160 °C .

Nalezeno: C:53.9;H:6,5;N16.2 % C₁₉H₂₃N₅ 2.5HC1.0.75H₂O Vypočteno:C,53.6;H,6.4;N,16.4 %.

(d) N- [2- (4- (4-Indolyl) -1 pyridyl)cyklohexankarboxamid piperazinyl) ethyl] -N- (2Amin z příkladu 3 (c) uvedený dichlormethanu(20 ml) a triethy argonem byl upraven na O °C roztokem cyklohexan karbonyl ch v dichlormethanu (2ral).Po dvoL další část(0.1 ml)chlorovodíkov 15 minutách byla reakce ukonč odpařena na olej, rozpuštěna v vodou a nasycena roztokem vysušení(MgSC^) byla odstraněna v oleji, který byl elučne silikagelu s diethyletherem, produktu, který byl přeměněn pomocí rozpuštění v dichlormethfc etherickýra hydrogenchloridem s pevné látky, s teplotou tání 181 Nalezeno: C63.6;H,7.3;N14.05 % Vypočteno:C,63.7;H,7,5;N,14.8 %.

ýýše (2.33 g, 7.24mM) v

Laminu (1 ml, 7.3 mM)pod za stálého míchání s

Loridu (0.97 ml, 7.3 mM) hodinách byla přidána é kyseliny a po dalších sna. Reakční směs byla ethylacetátu, a promyta bikarbonátu sodného.Po z roztoku, a ponechána chromatografován na a výtěžek byl 1.89 g hyarochloridovou súl nu a z usazené soli s e získá 1.88 g žluté až 187 °C.

C25H33N5O HC1.1.25H₂O ra

Patentové nároky

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce A:

kde R^a a R^ jsou každý vodík, nebo methyl, a R^c je vodík, halogen, nebo 0^.4 alkyl; a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Sloučenina podle nároku l_f kde

R^c je vodík.

3. (R)-N-(l-methyl-2-(4-indolyl-1

N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid přijatelné adiční soli kyselin.

piperazinyl)ethyl)nebo farmaceuticky

4. (R) -Ν-(2-methyl-2-(4-indolyl-l-piperazinyl)ethyl)

N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboj přijatelné adiční soli kyselit amid nebo farmaceuticky

5. N-(2 -[4 -(4-indolyl-1-pi cyklohexankarboxamid nebo adiční soli kyselin.

perazinyl]-N-(2-pyridil)farmaceuticky přijatelné

6. Farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle nšktfe v kombinaci s farmaceuticky pi nosičem.

3-1-Použití sloučeniny·podle , vyznačující se tím, že rého z předešlých nároků ijatelným ředidlem, nebo některého c nároků Ί QŽ

-5 -pro léčení poruchy CNS.

y. Použití sloučeniny podle 5 pro přípravu léčiva pro léčer některého z nároků 1 až í poruch CNS.

gpůoob-—léée-Rí—porueiy—SWS—poraeeí—podávání účinného··¹ množ o tví—sloučeniny—p edle—no&fcor-ého nárok-ia—i až 5- oavoáíth—kteří potřebují ta továto oša třasní*.

ί.

1#. Amin vzorce Β:

kde R^a a R^ jsou každý vodík, nebo methyl.

Tí . Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje acylaci aminu vzorce B:

(B) (kde R^a a R^ jsou každý cyklohexankarboxylovou kyselinc derivátem.

vodík, nebo methyl) s u, nebo jejím acylačním jsZ. Způsob přípravy slouč nároku 2 až 5, vyznačující se t||£: amidu vzorce niny podle některého z m, že zahrnuje alkylaci s alkylačním činidlem vzorce

N N—C \_/

HR^aCHR^b—X¹

AV

Způsob přípravy slouče nároků 2 až 5, vyznačující se t sloučeniny vzorce C:

niny podle některého z Um, že zahrnuje alkylaci kde R^a a R^ jsou každý vodík, nebo methyl a X¹ je odstupující skupina, jako je halogen , nebo akyl-, nebo aryl- sulfonyloxyskupina.

V.· yA. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci