CZ332297A3 - Deriváty klostridiových toxinů, které jsou schopny modifikovat funkce periferního senzorického aferentního neuronu - Google Patents
Deriváty klostridiových toxinů, které jsou schopny modifikovat funkce periferního senzorického aferentního neuronu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ332297A3 CZ332297A3 CZ973322A CZ332297A CZ332297A3 CZ 332297 A3 CZ332297 A3 CZ 332297A3 CZ 973322 A CZ973322 A CZ 973322A CZ 332297 A CZ332297 A CZ 332297A CZ 332297 A3 CZ332297 A3 CZ 332297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- chain
- composition according
- clostridial neurotoxin
- fragment
- Prior art date
Links
- 230000006870 function Effects 0.000 title claims description 7
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 title description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 title description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 title 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 19
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 60
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 claims description 50
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 48
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 claims description 42
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 42
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 38
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 33
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 33
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 33
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 27
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims description 25
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims description 23
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 22
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 8
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 claims description 4
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims description 4
- 230000007441 retrograde transport Effects 0.000 claims description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 4
- 230000000720 neurosecretory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 4
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 claims 4
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims 2
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 claims 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 5
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 abstract description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 5
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 abstract 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 abstract 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 abstract 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 9
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 9
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 9
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 8
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 8
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 5
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- -1 synaptobrevine Proteins 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITXODYAMWZEJY-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 NITXODYAMWZEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 102400001355 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 2
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036861 Zinc-dependent endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091006982 Zinc-dependent endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100001102 clostridial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QXXBUXBKXUHVQH-FMTGAZOMSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-3-hydroxy-2-[[2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C(C)C)CCN1C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 QXXBUXBKXUHVQH-FMTGAZOMSA-N 0.000 description 1
- MISJXUDJCSZFAH-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyridin-2-one Chemical compound SN1C=CC=CC1=O MISJXUDJCSZFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 102000050389 Syntaxin Human genes 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 210000003626 afferent pathway Anatomy 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001247 head activator peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001386 multineuronal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001679 solitary nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004001 thalamic nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/48—Nerve growth factor [NGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Clostridium (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/52—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/832—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving bacterial toxin that has modified amino acid sequence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* Tento vynález se týká nového přípravku, který je schopen modifikovat funkci periferního aferentního neuronu.
Přípravek může inhibovat uvolňování neurotransmiteru z oddělených populací neuronů, a tím redukovat nebo výhodně zabraňovat přenosu aferentních bolestivých signálů z periferních vláken vedoucích bolest na vlákna centrální. Přípravek může být použit jako léčivo pro léčení bolesti, zejména chronické bolesti.
Dosavadní stav techniky
Smysl hmatu je tradičně považován za jeden z pěti klasických smyslů, ale ve skutečnosti je vysoce komplexní a zprostředkovává velké množství odlišných pocitů- Tyto pocity jsou na periferii detekovány celou řadou specializovaných nervových zakončení a připojenými * strukturami. Některé z nich jsou specifické pro mechanické podněty různých druhů jako je hmat, tlak, vibrace a deformace vlasů nebo vousků. Jiná třída nervů je schopna detekovat teploty, s odlišnými vlákny aktivovanými teplem a chladem. Další populace nervových zakončení není normálně excitována mírnými podněty, ale pouze podněty silnými• ·
Senzorické nervy této kategorie odpovídají často na více než jeden podnět a jsou známy jako polymodální vlákna s vysokým prahem. Tato vlákna jsou užívána pro vycítění potenciálně poškozujících situací nebo objektů. Polymodální vlákna také přenášejí chemické signály jako jsou palčivé pocity vyvolávané kyselinou. Tak může smysl hmatu přenést velmi detailní popis objektů a sloužit jak pro informaci tak pro varování před událostmi Převod senzorických signálů z periferie na pocit samotný je dosaženo multineuronální dráhou a mozkovými centry zpracovávajícími informace. První neurony dráhy zapojené do přenosu senzorických podnětů se nazývají primární senzorické aferentní neurony. Těla buněk primárních senzorických aferentních neuronů hlavy a některých vnitřních orgánů nervy sídlí v různých gangliích spojených s kraniálními zejména jádry trojklaného nervu a jádrem solitérního traktu (nucleus tractus solitarius). Buněčná těla primárních senzorických aferentních neuronů pro zbytek těla leží v gangliích zadních rohů míšních.
Primární senzorické aferentní neurony a jejich výběžky byly klasifikovány histologíčky: buněčná těla spadají do dvou tříd: typ A je velký (60 až 120 pm v průměru), zatímco typ
B je menší (14 až 30 pm) a početnější- Podobně také výběžky spadají do dvou kategori í vlákna C postrádají myelinovou pochvu, kterou mají v1ákna
A. Vlákna A mohou být dále rozdělena na vlákna
Αβ, která jsou většího průměru s dobře vyvinutým myeli nem a vlákna
AS, která jsou slabší s méně dobře vyvinutým mye1 i nem.
Obecně se má za to že vlákna A<3 pocházej í z buněčných těl typu A a vlákna AS a C pocházejí z buněčných těl typu B. Tyto skupiny mohou být dále rozšířeny a rozděleny studováním selektivní exprese celé řady molekulárních markérů.
Funkční analýzy naznačují, že za normálních podmínek vlákna Αβ přenášejí smysl hmatu a rozlišení mírných teplot, zatímco vlákna C jsou převážně ekvivalentní s polymodálními vlákny s vysokým prahem zmíněnými výše. Úloha vláken AS je méně jasná, nebot vypadá, že mohou reagovat různým způsobem, jako vlákna jak s vysokým, tak nízkým prahem.
Po aktivaci primárních senzorických aferentních neuronů je dalším krokem v převodu senzorických signálů aktivace projekčních neuronů, které přenášejí signál do vyšších částí centrálního nervového systému, jako jsou jádra thalamu. Buněčná těla těchto neuronů (jiných než přímo souvisejících s kraniálními nervy) jsou lokalizována v zadním rohu míšním. Zde jsou také lokalizovány synapse mezi primárními aferentními a projekčními neurony. Zadní roh je organizován do řady lamel které jsou seřazeny tak, že lamina I je nejvíce dorzálně následovaná laminou II atd.
Pro kožní primární aferentní neurony mají vlákna C synapse v laminách I a II vlákna AS v laminách I
II a V a vlákna
Αβ v laminách III,
IV a V. Předpokládá se že hlubší laminy (V až VII
X) jsou zapojeny do senzorických drah přicházej ících hlubších tkání jako jsou svaly a vnitřnosti.
Predorainantní neurotransmiter na synapsích mezi primárními aferentními a projekčními neurony je glutamát, • ·
ačkoliv, což je důležité, vlákna C obsahují několik neuropeptidů, jako je substance P a peptid příbuzný genu kaleitóninu (CGRP). Vlákna Ά mohou za určitých podmínek také exprimovat neuropeptidy, jako je neuropeptid YÚčinnost přenosu na těchto synapsích může být změněna sestupnými drahami a lokálními interneurony v míše. ftby se zajistil mechanismus pro zvýšené nebo snížené uvědomování pocitů, uvolňují tyto modulační neurony množství mediátorů, které jsou buď inhibiční (např- opioidní peptidy, glycin) nebo excitační (např. oxid dusnatý, cholecystokinin).
Kategorie pocitu, který vyžaduje takovou fyziologickou modulaci, je bolest- Bolest je pocit, který může varovat před zraněním nebo nemocí, a jako takový je nezbytný v každodenním životě- Avšak občas nastává doba, kdy je zapotřebí ji ignorovat, což je fyziologickou funkcí například opioidních peptidů. Naneštěstí, navzdory těmto fyziologickým mechanismům, může bolest pokračovat a být prožívána během nemoci nebo po zranění dávno poté, co její užitečnost pominula. Za těchto podmínek se stává bolest příznakem nemoci, který je lépe zmírnit.
Klinicky může být bolest rozdělena do tří kategorií -
1. Akutní bolest obvykle plynoucí ze zranění nebo chirurgického výkonu, která dle očekávání mizí, když je poranění zhojeno. 2- Chronická bolest plynoucí z maligní nemoci - většina lidí s rakovinou ve stadiu metastáz cítí mírnou až krutou bolest a tento stav se vyřeší buď úspěšnou léčbou nemoci nebo smrtí pacienta. 3. Chronická bolest nezpůsobená maligní nemocí - což je stížnost heterogenního původu vyvolaná různými druhy nemocí, včetně artritidy a periferních neuropatií, které nejsou obvykle život ohrožující, ale mohou trvat po desetiletí se zvyšující se hladinou bolesti.
Lépe se rozumí fyziologii bolesti, která je následkem poškození tkáně, než bolesti, která je způsobena poškozením centrálního nervového systému. Za normálních podmínek jsou pocity, které vedou k bolesti, nejdříve převáděny vlákny AS a
C, která nesou vysokoprahové signály.
Tak jsou synapse v laminách
II zapojeny v přenosu bolestivých signálů používají glutamát a peptídy uvolňované vlákny C, aby se aktivovaly příslušné projekční neurony.
Avšak je zde důkaz, že v některých stavech chronické bolesti mohou nést bolestivé signály jiná vlákna
A (včetně v1áken mohou tedy účinkovat jako primární nociceptivní aferentní dráhy například v hypera1gez i i a alodynii, které jsou spojené s neuropatickou bolestí. Tyto změny byly spojeny s expresí peptidů, jako je neuropeptid Y ve vláknech A. V průběhu různých stavů chronické bolesti mohou být synapse různých senzorických aferentních neuronů s neurony projekčními modifikovány několika způsoby: mohou nastat změny morfologie vedoucí ke zvýšení počtu synapsí.
mohou se měnit hladiny a poměry různých peptidů a může se měnit senzitivita projekčního neuronu.
S vědomím nezměrnosti klinického problému představovaného bolestí bylo vynaloženo značné úsilí při nalézání způsobů, jak bolest zmírnit. Nejčastěji užívané farmaceutické přípravky pro zmírnění bolesti spadají do dvou skupin: i. Nesteroidní protizánět1ivé léky (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDs), včetně aspirinu a ibuprofenu, 2- Opioidy, včetně morfinu.
NSAIDs mají svůj hlavní analgetický účinek na periferii, kde inhibují produkci prostaglandinů poškozenými
| tkáněmi - | Bylo prokázáno, že prostaglandiny jsou periferní |
| mediátory | bolesti a zánětu a snížení jejich koncentrace |
| poskytuje | pacientovi úlevu. To je speciálně případ mírné |
| artritidy, | , kdy je hlavní příčinou bolestí zánět- Zdá se, že |
prostaglandiny jsou zapojeny do zprostředkování bolesti
| v míše a | mozku, což může vysvětlit, proč mají NSAIDs |
analgetické účinky při některých bolestivých stavech, které se netýkají zánětu nebo poškození periferních tkání- Avšak protože prostaglandiny jsou pouze jeden z několika mediátorfl
| bolesti, | jsou NSAIDs samotné účinné pouze při zmírňování |
některých typů mírné bolesti na přijatelnou hladinu. Má se za to, že mají strop aktivity, při kterém zvýšení dávky nezvýší úlevu od bolesti- Dále mají vedlejší účinky, které omezují jejich použitelnost při chronických obtížích. Použití NSAIDs je spojeno s podrážděním gastrointestinálního traktu a prodloužené používání může vést k rozvoji extenzivních ulcerací střev. To se stává zejména u starších pacientů, kteří tvoří největší skupinu pacientů, například s artritidou.
Opioidy účinkují na úrovni míchy, kde inhibují účinnost neurotransmise mezi primárními nociceptivními vlákny (hlavně vlákny C) a projekčními neurony. Dosahují • · • · · • · · • · ♦ · · • · · « » · · toho tak, že způsobí prolongovanou hyperpolarizaci obou prvků těchto synapsí. Použití opioidů je účinné ve zmírňování většiny typů akutní bolesti a chronické maligní bolesti. Avšak je několik chronických maligních bolestivých stavů, které jsou částečně nebo úplně refrakterní na analgezii opioidy, zejména ty, které zahrnují kompresi nervů, např- tvorbou tumoru. Naneštěstí opioidy mají také nežádoucí systémové vedlejší účinky včetně: 1. deprese dýchacího ústrojí na úrovni respiračních center v mozkovém kmeni, 2. navození zácpy různými druhy účinku na hladkou nuskulaturu gastrointestinálního traktu, a 3. psychoaktivní účinky včetně sedace a navození euforie. Tyto vedlejší účinky nastávají při dávkách podobných těm, které produkují analgezii, a proto limitují dávky, které mohou být podávány pacientům.
Podávání opioidů na úrovni míchy může snížit výskyt vedlejších účinků, ale vyžaduje buď často opakované spinální injekce nebo zavedení katétru, oba postupy nesou zvýšené riziko pro pacienta. Zavedení katétru vyžaduje, že pacient je v podstatě omezen na lůžko, což dále omezuje kvalitu jeho života.
Použití opioidů pro léčení některých dalších typů chronické bolesti je obecně neúčinné nebo nežádoucí. Příklady zahrnují bolest spojenou s revmatoidní artritidou a neuromy, které se vyvíjejí po poranění nervu. Nežádoucí povaha léčby opioidy u těchto pacientů se netýká pouze již zmíněných vedlejších účinků a pravděpodobného trvání nemoci, ale také čtvrtého vedlejšího činku opioidů^ závislosti.
Opioidy jako je morfin a heroin jsou velmi dobře známé návykové drogy, které vedou k fyzické závislosti, tento poslední vedlejší účinek se týká rozvoje tolerance; dávka léku potřebná pro tvorbu stejného analgetického účinku se s časem zvyšuje. To může vést ke stavu, ve kterém dávky potřebné pro zmírnění bolesti jsou již život ohrožující díky prvním třem vedlejším účinkům.
Ačkoliv NSAIDs a opioidy jsou užitečné v léčení bolesti, je všeobecně rozuměno, že nejsou často vhodné pro adekvátní léčbu bolesti, zejména chronické a silné bolesti.
Jsou užívány také další způsoby léčby, zejména pro léčení chronické silné bolesti včetně chirurgických lézí drah bolesti v několika úrovních od periferních nervů přes oblast zadních kořenů a chordotomie až ke zničení hypofýzy. To jsou však většinou závažné operace, které jsou spojeny s významným rizikem pro pacienta.
Proto je očividné, že zůstává významná potřeba vývoje nových tříd farmaceutických přípravků pro léčení mnoha typů bolesti. Požadované vlastnosti takových nových léčiv mohou být v stručnosti vyjádřeny, jak následuje- 1schopnost poskytnout významnou úlevu od bolesti včetně silné bolesti, 2- nedostatek systémových vedlejších účinků, které významně zhoršují pacientovu kvalitu života, 3dlouhotrvající působení, které nevyžaduje časté injekce nebo dlouhodobou katetrizaci pacienta, 4. obstarání přípravků, které nevedou k toleranci, a s ní spojené závislosti.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká přípravku, který může snížit a výhodně zabránit přenosu bolestivých signálů z periferie do centrálního nervového systému, a tím zmírnit pocit bolesti- Specificky vynález poskytuje přípravek, který může snížit a výhodně zabránit přenos bolestivých signálů z nociceptivních aferentních neuronů na projekční neurony. Konkrétněji vynález poskytuje přípravek, který může inhibovat exocytózu alespoň jedné substance neurotransmiteru nebo neuromodulátoru z alespoň jedné kategorie nociceptivních aferentních neuronů.
Vynález za prvé poskytuje přípravek, který může být podáván systémově a může být specificky zaměřen proti definovaným populacím nociceptivních aferentních neuronů, aby inhiboval uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru ze synaptických nervových zakončení.
Vynález za druhé poskytuje přípravek, který může být podáván lokálně v periferii a který je schopný inhibovat uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru ze synaptických zakončení nociceptivních aferentních neuronů přenášejících bolestivý signál z periferie.
Vynález za třetí poskytuje přípravek, který může být podáván do míchy a který může inhibovat uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru ze synaptických zakončení nociceptivních aferentních neuronů, které končí v této oblasti míchy.
Vynález za čtvrté poskytuje přípravek, který může být specificky zaměřen proti definovaným populacím aferentních neuronů tak, že účinek přípravku je omezen na tento typ buněk.
Vynález za páté poskytuje způsob léčení bolesti, který zahrnuje podávání účinné dávky přípravku podle vynálezu.
Vynález za šesté poskytuje přípravek, který může být rekombinantně exprimován jako fúzovaný protein, který obsahuje požadované složky přípravku.
V tomto popise se zamýšlí, že následující termíny mají následující významy, aniž bychom si přáli být těmito definicemi omezeni Lehký řetězec znamená menší ze dvou polypeptidových řetězců, které tvoří klostridiové neurotoxiny, má molekulovou hmotnost přibližně 50 kD a obecně se na něj odkazuje jako na L-řetězec nebo jednoduše L.
Těžký řetězec znamená větší ze dvou polypeptidových řetězců, které tvoří klostridiové neurotoxiny, má molekulovou hmotnost přibližně 100 kD a obecně se na něj odkazuje jako na H-řetězec nebo jednoduše H.
Fragment
Hc znamená f ragment pocházej ící z H-řetězce klostridiového neurotoxinu, který je přibližně ekvivalentní karboxy-koncové polovině H-řetězce, nebo doméně odpovídáj ící tomuto f ragmentu v intaktním
H-řetězc i Obsahuje doménu přirozeného toxinu zapojeného do vazby na motoneurony.
Fragment
Hn znamena f ragment pocházej ící z H-řetězce klostridiového neurotoxinu, který je přibližně ekvivalentní amino-koncové polovině H-řetězce, nebo doméně odpovídající tomuto fragmentu v intaktním H-retězciObsahuje doménu zapojenou v translokaci L-řetězce přes endozomálni membrány.
LHn znamená fragment pocházející z klostridiového neurotoxinu, který obsahuje L-řetězec, nebo jeho funkční fragment sdružený s fragmentem Hn- Obecně se odvozuje z intaktního neurotoxinu proteolýzou.
Cílová skupina (targeting moiety - TM) znamená jakoukoliv chemickou strukturu přípravku, která funkčně interaguje s vazebným místem tak, že způsobí fyzické spojení mezi přípravkem a povrchem primárního senzorického aferentního neuronu.
Vazebné místo (binding site - BS) znamená strukturu na povrchu buňky, se kterou jsou schopny exogenní molekuly interagovat tak, že vyvolají fyzické spojení s buňkou Primární senzorický aferentní neuron je nervová buňka, která přináší senzorickou informaci z periferie centrálnímu nervovému systému.
Primární nociceptivní aferentní neuron je nervová buňka, přináší senzorickou informaci z periferie centrálnímu nervovému systému, kde tato informace může mít za následek pocit bolesti.
Je očividné, že přípravek pro snížení nebo zabránění přenosu bolestivých signálů z periferních nociceptivních aferentních neuronů na projekční neurony má mnoho potenciálních aplikací v redukci pocitu bolesti, zejména silné, chronické bolesti.
Podle vynálezu se poskytuje přípravek, který může inhibovat uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru nebo obou ze synaptických zakončení nociceptivních aferentních neuronů.
Přípravek má množství jednotlivých funkcí:
1. Váže se k povrchové struktuře (vazebné místo - BS) , která je charakteristická a specifická pro nociceptivní aferentní neurony.
2. Proniká do neuronu. Vstup molekul do buňky mfiže nastat procesem endocytózy. Pouze určitá BS na buněčném povrchu jsou schopna endocytózy a výhodně je BS, ke kterému se váže přípravek, právě takové- V jednom aspektu tohoto vynálezu je BS přítomné na periferních senzorických vláknech nociceptivního aferentního neuronu a následně po internalizací podstupuje retrográdní transport do buněčného těla a centrálních výběžků neuronu takovým způsobem, že přípravek je do těchto oblastí neuronu dodáván také. V dalším aspektu tohoto vynálezu je BS, ke kterému se přípravek váže, přítomno na centrálních výběžcích nebo buněčném těle nociceptivního aferentního neuronu.
3. Přípravek proniká do cytosolu.
4. Přípravek modifikuje složky exocytotického aparátu přítomné v synaptických zakončeních centrálních výběžků těchto neuronů tak, že je sníženo nebo výhodně zabráněno uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru se synaptického zakončení.
Překvapivě je přípravek předkládaného vynálezu
tvořen mod i £ i kac í k1os tr i d i ového neurotoxinu nebo jeho fragmentů.
Klostridiové neurotoxiny jsou proteiny o molekulové hmotnosti řádově 150 kD- Jsou tvořeny různými druhy rodu
Clostridium, nejvýznamněji C. tetani a několika kmeny C. botulinum. V současnosti je známo osm různých tříd neurotoxinů: tetanický toxin a botulotoxin o sérotypech A, B, Cl, D, E, Fa G, které sdílejí podobné struktury a způsoby působení- Klostridiové neurotoxiny jsou syntetizovány baktérií jako jednoduchý polypeptid, který je po translaci modifikován tak, že tvoří dva polypeptidové řetězce spojené dohromady disulfidovou vazbou- Dva řetězce se nazýva j í těžký řetězec (Η), který má molekulovou hmotnost přibližně 100 kD, a lehký řetězec (L), který má molekulovou hmotnost přibližně 50 kD.
Klostridiové neurotoxiny se vážou na akceptorové místo na nervosvalové ploténce a buněčné membráně motoneuronu na jsou internalizovány mechanismem endocytózy. Internalizované klostridiové neurotoxiny mají vysoce specifickou endopeptidázovou aktivitu závislou na zinku, která hydrolyžuje specifickou peptidovou vazbu v alespoň jednom ze tří proteinů, synaptobrevinu, syntaxinu nebo SNAP-25, což jsou rozhodující složky neurosekrečního aparátu, a tato aktivita klostridiových toxinů má za následek dlouhotrvající svalovou paralýzu. Bylo shledáno, že za endopeptidázovou aktivitu klostridiových neurotoxinů závislou na zinku odpovídá L-řetězec. Klostridiové neurotoxiny jsou vysoce selektivní pro motoneurony kvůli specifické povaze akceptorového místa na těchto neuronech7 ~
Je známo, že vazebná aktivita klostridiových neurotoxinfl specif ická pro nervosvaIovou ploténku sídlí v karboxy-koncové části složky těžkého řetězce dvouřetězcové neurotoxinové molekuly oblasti známé jako Hc Překvapivě je kovalentní vazbou klostridiového neurotoxinu nebo hybridu dvou klostridiových neurotoxinťl, ve kterých byla odstraněna nebo modifikována oblast Hc
H-řetězce k nové molekule nebo skupině, cílové skupině (TM), která se váže na BS na povrchu senzorických neuronů tvořen nový přípravek schopný inhibovat uvolňování alespoň jednoho neurotransm i teru nebo neuromodu1átoru z nociceptivních aferentních neuronů.
Další překvapivý aspekt předkládaného vynálezu je to že jestliže je
L-řetězec klostridiového neurotoxinu nebo f ragment
L-řetězce obsahující endopeptidázovou aktivitu koválentně vázán k
TM, která může také uskutečnit internalizaci
L-řetěžce nebo jeho f ragmentu do cytoplazmy senzorického neuronu, je také vytvořen nový přípravek schopný inhibovat uvo1ňován í alespoň jednoho neurotransm i teru nebo neuromodu1átoru. Kovalentní vazby používané pro slučování skladebných částí přípravku mohou obsahovat příslušné oddělu jící oblasti.
TM skýtá specificitu pro BS na nociceptivním aferentním neuronu.
Složka TM přípravku může obsahovat jednu z mnoha molekul vázajících buňku, včetně, ale neomezeno na proti látek monok1oná1n ích protilátek proti látkových fragmentů (Fab, F(ab)'2, Fv, ScFv atd.) lektinů a 1igandů na receptory pro hormony, cytokiny, růstové faktory nebo neuropeptidy. Seznam možných TM je poskytnut v tabulce 1, tento seznam je ilustrativní a nezamýšlí limitovat oblast TM, které mohou splňovat požadavky tohoto vynálezu. V jednom provedení vynálezu se TM váže na BS, které podstupuje retrográdní transport.
V oboru je známo, že část Hc neurotoxinové molekuly může být z další části těžkého řetězce, známé jako Hn, odstraněna tak, že fragment Hn zůstává spojen disulfidovou vazbou s lehkým řetězcem (L-řetězec) neurotoxinové molekuly za poskytnutí fragmentu známého jako LHn- Tak je v jednom provedení předkládaného vynálezu fragment LHn klostridiového neurotoxinu kovalentně vázán k TM, za použití vazeb, které mohou obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí.
V dalším provedení vynálezu je doména Hc klostridiového neurotoxinu mutována nebo modifikována, např. chemickou modifikací, tak, aby se snížila nebo výhodně vyřadila její schopnost vázat neurotoxin k receptorům na nervosvalové ploténce. Tento modifikovaný klostridiový neurotoxin je poté kovalentně vázán k TM, za použití vazeb, které mohou obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí.
V dalším provedení vynálezu je těžký řetězec klostridiového neurotoxinu, ve kterém je mutována nebo modifikována doména Hc, např. chemickou modifikací, tak, aby se snížila nebo výhodně vyřadila její schopnost vázat neurotoxin k receptorům na nervosvalové ploténce, spojen s L-řetězcem odlišného klostridiového neurotoxinu. Hybrid modifikovaného klostridiového neurotoxinu je poté kovalentně vázán k TM, za použití vazeb, které mohou obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí V dalším provedení vynálezu je část Hn klostridiového neurotoxinu spojena s L-řetězcem odlišného klostridiového neurotoxinu- Hybrid LHn je poté kovalentně vázán k TM, za použití vazeb, které mohou obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí.
V dalším provedení vynálezu je lehký řetězec klostridiového neurotoxinu nebo fragment lehkého řetězce obsahující endopeptidázovou aktivitu vázán, za použití vazeb, které mohou obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí, k TM, která může také vykonat internalizaci lehkého řetězce nebo jeho fragmentu obsahujícího endopeptidázovou aktivitu do cytoplazmy buňky.
V dalším provedení vynálezu je přípravek rekombinantně exprimován jako fúzovaný protein, který obsahuje příslušný fragment cílové skupiny (TM) navíc k jakýmkoliv žádoucím oddělujícím doménám. Rekombinantně
| expri movaný | přípravek může | pocházet jako celek | z genu | ||
| kóduj ícího | jeden | sérotyp | neurotoxinu | nebo je | ch iméra |
| pocházej ící | z genů | kódujících | dva od1 i šné | sérotypy. |
V dalším provedení vynálezu je požadovaná LHn, která může být hybrid L a Hn různých typů klostridiového toxinu, rekombinantně exprimována jako fúzovaný protein s TM, a může také obsahovat jednu nebo více odděluj íc ích oblastí.
V dalším provedení vynálezu je lehký řetězec klostridiového neurotoxinu nebo fragment lehkého řetězec obsahuj ící endopept i dázovou aktivitu rekombinantně exprimován jako fúzovaný protein s TM, která může také působit na internalizaci lehkého řetězce nebo jeho fragmentu obsahujícího endopeptidázovou aktivitu do cytoplazmy buňky. Exprimovaný fúzovaný protein může také obsahovat jednu nebo více oddělujících oblastí.
Základem popisu tohoto vynálezu je vytvoření nových přípravků s velmi specifickými a definovanými aktivitami proti vymezené a definované třídě neuronů (primární senzorické aferentní neurony), a přípravek může být jako takový považován za představitele neurotoxinů. V dosavadním stavu techniky v oboru je dobře známo léčebné použití nativního botulotoxinu. Avšak způsob působení botulotoxinů, jak je popsán, je mechanismem inhibici sekrece acetylcholinu a proti kategorii cílových neuronů - eferentní motoneurony, zřetelně odlišný od přípravků popsaných v tomto vynálezu- Ve stavu techniky se neuvádí an i aktivita ani chemická struktura vyjevených přípravků.
Tak ačkoliv, jak diskutováno v této žádosti, stav techniky uvád í mnoho o nativních klostridiových neurotox i nech, nativní nemod i f i kované klostridiové neurotoxiny nejsou předmětem tohoto popisu vyná1ezu.
Přípravek dle tohoto vynálezu vyžaduje modifikaci klostridiových neurotoxinů tak, že vybraná vlastnost uváděná v dosavadním stavu techniky je odstraněna. Modifikovaný neurotoxin je poté sloučen s novou vybranou funkcí (TM) za vzniku nového přípravku s novými biologickými vlastnostmi odlišnými od vlastností nativních klostridiových neurotoxinů a neuváděnými ve stavu techniky. Předmětem tohoto vynálezu je nový přípravek s novými vlastnostmi.
Popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje analýzu SDS-PAGE (barveno Coomasie) frakcí vylučovací chromatografie produktů kopulační reakce mezi derivátem nervového růstového faktoru (Nerve Grovth Factor - NGF) a derivátem LHn z BoNT/A.
Obrázek 2 ukazuje analýzu SDS-PAGE (barveno Coomasie) konjugátu NGF a LHn za redukujících a neredukujících podmínek.
Obrázek 3 ukazuje Vesternův blot extraktů z buněk
PC12 ošetřených konjugátem NGF a LHn, zkoumaným protilátkou, která rozpoznává produkt proteolýzy SNAP-25 L-retězcem BoNT/A.
Obrázek 4 ukazuje Vesternův blot extraktů z krysích neuronů ganglií zadních rohů míšních s konjugátem NGF a LHn, zkoumaným protilátkou, která rozpoznává produkt proteolýzy SNAP-25 L-řetězcem BoNT/A.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza konjugátu NGF a fragmentu LHN BoNT/A
Lyofi 1 izovaný myší 2,5 S NGF byl rozpuštěn přidáním vody a dialyžován do pufru MES (0,1 M MES, 0,1 M chlorid sodný, pH 5,0). K tomuto roztoku (o koncentraci 0,3 mg/ml) byl přidán PDPH (100 mg/ml v DMF) na konečnou koncentraci 1 mg/ml. Po zamíchání byl přidán pevný EDAC, aby vznikla konečná koncentrace 0,2 mg/ml- Reakce se ponechala probíhat alespoň 30 minut při teplotě místnosti- Nadbytek PDPH byl poté odstraněn vysolováním přes kolonu PD-10 (Pharmacia) ekvi 1ibrovanou předem pufrem MESFragment LHn BoNT/A byl tvořen v podstatě způsobem dle Shone, C.C., Hambleton, P-, a Melling, J., 1987, Eur. JBiochem., 167, 175-180. Množství LHn ekvivalentní polovině použité hmotnosti NGF bylo rozpuštěno v trietanolaminovém pufru (0,02 M trietanolamin/HC1, 0,1 M chlorid sodný, pH 7,8) v koncentraci 1 mg/ml, a reagovalo s Trautovým reagens (100 mM zásobní roztok v 1 M trietanolamin/HCl, pH 8,0) v konečné koncentraci 2 mM. Po jedné hodině byl LHn vysolen do PBSE (fyziologický roztok pufrovaný fosfátem s 1 mM EDTA) za použití kolony PD-10 (Pharmacia). Proteinová frakce eluátu z kolony byla koncentrována za použití Microcon 50 (Amicon) na koncentraci 2 mg/ml.
Derivát NGF byl podroben konečnému koncentračnímu kroku, který měl za následek redukci objemu na méně než 10 % počátečního objemu a poté smísen s derivátem LHn přes noc při teplotě místnosti- Produkty reakce byly analyzovány elektroforézou v polyakrylamidovém gelu za přítomnosti dodecylsulfátu sodného (SDS-PAGE).
Konjugát pocházející z výše uvedené reakce byl částečně purifikován vylučovací chromatografií přes Bio-Gel P-100 (Bio-Rad). Eluční profil byl sledován měřením optické denzity ve 280 nm a SDS-PAGE analýzou frakcí. To umožnilo • » oddělení konjugátu od volného NGF a vedlejších produktů reakce.
Obr. 1 ukazuje SDS-PAGE analýzu frakcí z jedné takové kolony Bio-Gel P-100. Volný LHn a konjugát (molekulová hmotnost 100 kD a více) jsou jasně separovány od většiny volného NGF (molekulová hmotnost 13 kD). Protože
2,5 S NGF je homodimer tvořený nekoválentními interakcemi, je disociován ošetřením s SDS. Tak molekuly, které tvořily kovalentní příčné vazby s LHn pouze přes jednu subjednotku, během SDS-PAGE analýzy disociují a dávají vznik pásu volného NGF pozorovatelného ve frakcích 4 až 6. Tento výsledek dokládá, že homodimerová struktura NGF zůstává po vzniku derivátu intaktní. Volný LHn pozorovatelný v těchto frakcích představuje menší složku, která není spojena s NGF. Frakce 4 až 6 byly před další analýzou sloučeny.
Obr. 2 ukazuje analýzu konjugátu pomocí SDS-PAGE za redukujících a neredukujících podmínek- Dráha 1 je volný LHn za neredukujících podmínek, dráha 2 je totéž množství LHn redukovaného 50 mM dithiotreitolem. Dráhy 3a 4 ukazují konjugát po vylučovací chromatografi i buď neredukovaný (dráha 3) nebo redukovaný (dráha 4) dithiotreitolem. Podobně dráhy 5a 6 ukazují NGF bez nebo s redukcí, v uvedeném pořadí. Výsledky jasně ukazují, že látka v dráze 5 se zjevnou molekulovou hmotností vetší než 100 kD, vytváří za redukujících podmínek pouze pásy tvořící součást LHn a NGF. Dále intenzita pásů po redukci je taková, že musejí pocházet z materiálu jiného než malá množství volného LHn a NGF pozorovaná v neredukovaném vzorku. Jediný dostupný zdroj pro přebytek je látka se zjevnou molekulovou hmotností >100 kDKonjugát ve frakcích získaných vylučovací chromatografií tak představuje NGF a LHn kovalentně vázané redukovatelnými disulfidovými vazbami.
Frakce obsahující konjugát byly skladovány ve 4°C, dokud nebyly potřeboványPříklad 2
Aktivity konjugátu NGF a LHn v buňkách PC-12
Buňky PC12 jsou buněčnou linií neuroektodermálního původu a jsou obecně používány jako modelový systém pro studium nervové funkce. Jako modelový systém pro testování funkce konjugátu NGF a LHn mají dva nezbytné charakteristické znaky: za prvé je dobře známo, že mají na buněčném povrchu receptory pro NGF, o kterých bylo prokázáno, že jsou zapojeny do diferenclačního procesu jako odpověď na nízké koncentrace NGF. Za druhé bylo prokázáno, že obsahují exocytotický aparát pro uvolňování neurotransmiteru včetně, což je v tomto případě důležité, SNAP-25.
Buňky PC12 byly umístěny na destičku s 24 jamkami, která byla potažena základovou membránovou živnou půdou MATRIGEL (Collaborative Biomedical Products) v hustotě přibližně 5xl05 buněk na jamku. Po několika dnech v tkáňové kultuře (RPMI 1640 a 2 mM glutamin, 10¾ koňské sérum a 5¾ fetální telecí sérum, 37°C, 5% CO2) bylo živné médium nahrazeno čerstvým médiem s přidaným konjugátem (připraveným
jak popsáno v příkladu 1) nebo LHn nebo bez přídavku čehokoliv. Poté, co bylo udržováno v tkáňové kultuře přes noc, bylo médium odstraněno a buňky byly jednou promyty čerstvým médiem. Pak byly buňky lyžovány přidáním 0,45 ml hydroxidu sodného (0,2 M) po dobu 30 minut. Po této době byly roztoky neutralizovány přidáním 0,45 ml kyseliny
| chlorovodíkové | (0,2 M) následované 0,1 ml HEPES/NaOH (1 M, | |||||
| pH 7,4). | Aby | se z | těchto | směsí | extrahova1y | membránové |
| proteiny, | byl | přidán | Triton- | -X-114 | (10%, v/v) | a směs se |
| i nkubova1a | ve | 4°C po dobu 60 | minut, | nerozpustná | látka byla |
poté odstraněna stočením v centrifuze a supernatanty byly zahřívány na 37°C po dobu 30 minut. Výsledné dvě fáze byly odděleny stočením a horní fáze odstraněna. Proteiny ze spodní fáze byly přecipitovány chloroform/metanolem pro analýzu metodou Vesternova blotu.
Vzorky byly odděleny SDS-PAGE a přeneseny na nitrocelulózovou membránu. Poté byla detekována proteolýza
SNAP-25, rozhodující složky neurosekrečního procesu, a substrátu pro endopeptidázovou aktivitu (závislou na zinku) BoNT/A, reakcí s protilátkou, která rozpoznává nově odkrytý karboxy-konec naštěpeného SNAP-25 (protilátka je popsána v patentové žádosti PCT/GB95/01279)- Obrázek 3 ukazuje př í k1ad takového
Vesternova blotu. Ve vzorcích z kontrolních buněk (dráhy a 2) nebyla pozorována významná imunoreaktivi ta zatímco pás odpovídající molekulové hmotnosti 29 kD byl slabě pozorován ve vzorcích vzorcích inkubovaných s 10 mg/ml konjugátu NGF a
LHn (dráhy inkubovaných s mg/ml
LHn (dráhy 5 a 6) a silně ve » · • « » t
» · «
• · ♦
» • ♦ a 4). Tato inkubace buněk PC12 s konjugátem vede k výrazné proteolýze SNAP-25 naznačující, že konjugát vnesl na zinku závislou proteolytickou aktivitu L-řetězce BoNT/A do cytoplazmy buněk. U složek tvořících konjugát bylo této aktivity pozorováno málo nebo nebyla vůbec žádnáInkubace buněk s konjugátem v přítomnosti nadbytku volného NGF měla za následek sníženou produkci proteolytického produktu SNAP-25, než inkubace se samotným konjugátem- To naznačuje, že působení konjugátu nastává pomocí cílové skupina NGF, která interaguje s receptory pro NGF na buněčném povrchu.
Příklad 3
Aktivita konjugátu NGF a LHn v primárních tkáňových kulturách neuronů ganglií zadních kořenů
Ganglia zadních kořenů obsahují buněčná těla primárních nociceptivních aferentních neuronů- Je dobře zjištěno, že v primárních kulturách in vitro této tkáně si neurony podrží mnoho charakteristických vlastností nociceptivních aferentních neuronů- Tyto vlastnosti zahrnují schopnost uvolňovat neuropeptidy, jako je substance P, jako odpověď na chemické podněty, o kterých je známo, že způsobují bolest in vivo (např. kapsaicin). Dále je známo, že tyto neurony mají receptory pro NGFPrimární tkáňové kultury neuronů ganglií zadních kořenů byly založeny po separaci ganglií disekovaných z krysích embryí (embryonálního věku 12 až 15 dnů). Buňky * · »
» »
* * •· • · •· *· • · byly umístěny na destičky s 12 jamkami v počáteční hustotě χ 105 buněk/destička v živném médiu obsahujícím NGF (100 ng/ml). Po jednom dni kultivace bylo přidáno čerstvé médium obsahující cytosin arabinosid (10 mM) pro usmrcení buněk jiného než nervového původu. Cytosin arabinosid byl odstraněn po 2 až 4 dnech.
Po několika dalších dnech kultivace bylo živné méd i um nahrazeno čerstvým médiem obsahujícím konjugát nebo LHn bez přítomnosti NGF. Po inkubaci v 37°C přes noc bylo médium odstraněno, buňky byly lyžovány a hydrofobní proteiny extrahovány za použití
Tritonu-X-114 jak je popsáno v případě 2.
Vzorky byly analyzovány metodou Westernová blotu jak je popsáno v případě s protilátkou, která rozpoznává produkt BoNT/A proteolýzy
SNAP-25. Ve vzorcích z kontrolních buněk (dráha
4) neby1a pozorována žádná imunoreaktivita zatímco pás odpovídající molekulové hmotnosti 29 kD byl slabě pozorován ve vzorcích inkubovaných s 10 mg/ml LHn (dráha 3) a silně ve vzorcích i nkubovaných s 10 mg/ml konjugátu NGF a LHn (dráhy 1 a 2) Tento výsledek naznačuje že konjugát může dodat proteolyticky aktivní
L-řetězec
BoNT/A do cytoplazmy nervových buněk, které in vivo tvoří primární nociceptivní aferentní neuronyPříklad 4
Produkce chimérického LHn, jehož L-řetězec pochází z BoNT/B a fragment Hn z BoNT/A
Fragment Hn BoNT/A je tvořen podle způsobu popsaného Shone, C-C-, Hambleton, P-, a Melling, J. (1987, Eur. JBiochem., 167, 175-180) a L-řetězec BoNT/B podle metody Sathyamoorthy, V. a DasGupta, B.R. (1985, J- Biol. Chem., 260, 10461-10466). Volný cystein fragmentu Hn BoNT/A je poté derivován přidáním nadbytku dipyridyl disulfidu (poměr počtu molekul 10^1) a následuje inkubace ve 4°C pres noc. Přebytek dipyridyl disulfidu a vedlejšího produktu thiopyridonu je pak odstraněn vysolením proteinu přes kolonu PD10 (Pharmacia) do PBS.
Derivát Hn je zkoncentrován tak, že koncentrace proteinu je větší než 1 mg/ml před tím, než je smíšen s ekvimolárním množstvím L-řetězce z BoNT/B Ol mg/ml v PBS). Po inkubaci přes noc při teplotě místnosti je směs separována vylučovací chromatografií přes Superose 6 (Pharmacia) a frakce jsou analyzovány SDS-PAGE. Chimérický LHn je poté dostupný pro derivaci, aby se vytvořil plánovaný konjugát, jak je popsáno v případu 1.
Příklady popsané výše jsou pro vynález čistě ilustrativní. Při syntéze přípravku je spojení TM s modifikovaným klostridiovým neurotoxinem nebo jeho fragmentem dosaženo cestou chemické kopulace za použití reagencií a technik, které jsou odborníkům známy. Tak, ačkoliv uvedené příklady používají pouze chemické postupy založené na PDPH/EDAC a Trautově reagens, jakékoliv jiné chemické postupy vedoucí ke kovalentnímu připojení složky TM přípravku ke složce pocházející z klostridiového neurotoxinu a odborníkům známá, jsou pokryty oblastí této žádosti.
...» - ♦ ♦ » · , -.- * » - ···· ·*· · *
Podobně je odborníkům jasné, že každá DNA kódující každý celý přípravek nebo jeho fragmenty může být snadno zkonstruována a, je-li exprimována v příslušném organismu, může být použita, aby rekombinantně produkovala přípravek nebo jeho fragmenty. Takové genetické konstrukty přípravku vynálezu získané technikami odborníkům známými jsou také pokryty oblastí tohoto vynálezu.
Tabulka 1 - Možné cílové skupiny (targeting moieties - TM)
Růs tové faktory =
1. Nervový růstový faktor (NGF)
2. Faktor inhibující leukocyty (LIF)
3. Bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF)
4. Neurotrofický faktor pocházející z mozku (BDNF)
5. Neurotrofin-3 (NT-3)
6. Aktivátorový peptid hlavy nezmara (HHAP)
7. Transformující růstový faktor 1 (TGF-1)
8. Transformující růstový faktor 2 (TGF-2)
9. Transformující růstový faktor (TGF)
10. Epidermální růstový faktor (EGF)
11. Ciliární neurotrofický faktor (CNTF)
Cytokiny =
1- Nádorový nekrotický faktor (TNF)
2.
Interleukin-1
3.
Interleukin-1 (IL-1)
4.
Interleukin-8 (IL-8)
Peptidy:
1. -Endorf i n
2- Methionin-enkefalin
3. D-Ala2-D-Leu5-enkefalin
4. Bradykinin
Proti látky:
1. Protilátky proti laktózovým sacharidovým epitopům nalezeným na povrchu neuronů ganglií zadních kořenů (např. monoklonální protilátky 1B2 a LA4).
2. Protilátky proti jakémukoliv z receptorfl pro ligandy uvedené výše.
3. Protilátky proti povrchově exprimovanému antigenu Thyl (např. monoklonální protilátky MRC 0X7).
Průmyslová využitelnost
Přípravek popsaný v tomto vynálezu může být použit in vivo, buď přímo nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl, pro léčení bolesti.
Například přípravek podle vynálezu může být použit systémově pro léčení silné chronické bolesti- Specifickým příkladem je použití v léčení klinické bolesti spojené s revmatoidní artritidou postihující mnoho kloubů.
V dalším příkladu může být přípravek podle vynálezu aplikován lokálně pro léčení bolesti- Specifickým příkladem je léčení lokální injekcí do kloubu postiženého zánětlivou bolestí.
V dalším příkladu může být přípravek podle vynálezu pro léčení bolesti podáván spinální injekcí (epidurální nebo intratekální) na úrovni páteřního segmentu zapojeného do inervace postiženého orgánu. To je například použitelné v léčení hluboké tkáňové bolesti, jako je chronická bolest při maligním onemocnění-
Claims (4)
1. Přípravek vyznačující se tím, že projevuje specificitu pro periferní senzorické aferentní neurony, a který obsahuje molekulu schopnou zavedení proteázové aktivity specifické pro složky neurosekrečního aparátu do cytosolu primárního senzorického aferentního neuronu, a tím inhibující přenos signálů mezi primárním senzorickým aferentním neuronem a projekčním neuronem tak, že řídí uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru z primárního senzorického aferentního neuronu-
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že proteázová aktivita je proteázová aktivita lehkého řetězce (L-řetězec) klostridiového neurotoxinu nebo jeho fragmentu, který si podržel proteázovou aktivitu.
3. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že obsahuje cílovou skupinu (targeting moiety - TM) spojenou s klostridiovým neurotoxinem, ve kterém je těžký řetězec (H-řetězec) odstraněn nebo modifikován, TM je schopná funkčně interagovat s vazebným místem tak, že způsobí fyzické spojení mezi přípravkem a povrchem primárního senzorického aferentního neuronu.
4.
Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku.
vyznačující se tím, že obsahuje cílovou skupinu Ctargeting moiety - TM) spojenou s klostridiovým
klostridiového neurotoxinů.
6. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že složka klostridiového neurotoxinů je získána z botulotoxinu.
7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že složka klostridiového neurotoxinů je získána z botulotoxinu typu ft.
8. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že složka klostridiového neurotoxinů je získána z botulotoxinu typu B.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že složka klostridiového neurotoxinů je získána z botulotoxinu typu Cl.
10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až
9, modifikován chemickou derivac ř tak, aby se snížila nebo vyznačuj ící se tím, že H-řetězec je odstranila jeho nativní vazebná afinita pro motoneurony.
11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že H-řetězec je modifikován mutací tak, aby se snížila nebo odstranila jeho nativní vazebná afinita pro motoneurony.
12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že H-řetézec je modifikován proteolýzou tak, aby se snížila nebo odstranila jeho nativní vazebná afinita pro motoneurony.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je tvořen spojením TM s fragmentem LHn botulotoxinu typu A.
14. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je tvořen spojením TM s fragmentem LHn botulotoxinu typu B.
15. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je tvořen spojením TM s fragmentem LHn botulotoxinu typu Cl.
16. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, vyznačující se tím, že H—řetězec je získán z odlišného klostridiového neurotoxinu, než ze kterého je získán L-řetězec.
17- Přípravek podle nároku 16 vyznačující se tím, že H-retězec je získán z botulotoxinu typu A a L-řetězec je získán z botulotoxinu typu B.
18. Přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je složen z TM spojené s fragmentem Hn botulotoxinu typu A a L-řetězcem botulotoxinu typu B.
19. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, vyznačující se tím, že L-řetězec nebo fragment L-řetězce je spojen s H-řetězcem přímou kovalentní vazbou.
20. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, vyznačující se tím, že L-retězec nebo fragment L-řetězce je spojen s H-retězcem kovalentní vazbou, která obsahuje jednu nebo více oddělujících oblastí.
21. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 20 vyznačující se tím, že TM sama je schopna dodání L-řetězce nebo fragmentu L-řetězce do cytosolu primárního senzorického aferentního neuronu.
22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 21, vyznačující se tím, že schopnost dodat L-řetězec nebo fragment L-řetězce do cytosolu primárního senzorického aferentního neuronu je výhradně obsažena v TM.
23- Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 22, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro vazebné místo na buněčném povrchu primárního senzorického aferentního neuronu.
24- Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 23, vyznačující se tím, že TM se váže na vazebné místo, které je charakteristické pro konkrétní vymezenou populaci primárních senzorických aferentních neuronů.
25. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 24, vyznačující se tím, že TM se váže na vazebné místo, které je charakteristické pro konkrétní vymezenou populaci primárních nociceptivních aferentních neuronů.
26. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 25, vyznačující se tím, že TM se váže na vazebné místo, které podstupuje v primárním senzorickém aferentním neuronu retrográdní transport.
27. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 26, vyznačující se tím, že TM se váže na vazebné místo, které podstupuje v primárním nociceptivním aferentním neuronu retrográdní transport.
28. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 az 27, vyznačující se tím, ze TM obsahuje 1igand pro receptor na buněčném povrchu primárního senzorického aferentního neuronu.
29. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro receptor růstového faktoru primárního senzorického aferentního neuronu.
30. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro neuropeptidový receptor primárního senzorického aferentního neuronu.
31- Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro cytokinový receptor primárního senzorického aferentního neuronu.
32. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro hormonový receptor primárního senzorického aferentního neuronu.
33. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 32, vyznačující se tím, že TM obsahuje monoklonální protilátku nebo pochází z monoklonální protilátky k povrchovému antigenu primárního senzorického aferentního neuronu.
»
34. Přípravek podle nároku 29, vyznačující se tím, že TM obsahuje ligand pro receptor nervového růstového faktoru.
35. Přípravek podle nároku 34, vyznačující se tím, že TM obsahuje nervový růstový faktor.
36. Přípravek podle nároku 35, vyznačující se tím, že obsahuje nervový růstový faktor spojený s fragmentem LHn botulotoxinu typu A.
37. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že TM je spojena se složkou pocházející z klostridiového neurotoxinu přímou kovalentní vazbou.
38. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tí m, že TM je spojena se složkou pocházející z klostridiového neurotoxinu kovalentní vazbou, která obsahuje jednu nebo více oddělujících oblastí-
39. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že zabraňuje uvolňování neurotransmiteru nebo neuromodulátoru z primárního senzorického aferentního neuronu.
40.
Přípravěk podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačuj ící se tím že inhibuje uvolňování neurotransm i teru nebo neuromodu1átoru primárního nociceptivního aferentního neuronu.
41. Způsob vyznačující se tí že se získá přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku, který obsahuje kovalentní připojení
TM k mod i f ikovanému klostridiovému neurotoxinu nebo fragmentu k1os tri d i ovému neurotoxinu.
42- Způsob vyznačující se t í m, že se získá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40, který obsahuje kovalentní připojení
TM k mod i f i kovanému klostridiovému neurotoxinu nebo fragmentu klostridiovému neurotoxinu se zahrnutím jedné nebo více oddělujících oblastí.
43. Způsob v y ící se tím, že se získá přípravek podle kteréhokoliv z obsahuje konstrukci genetického nároků 1 až 40, který konstruktu, který kóduje modifikovaný klostridiový neurotoxin nebo fragment klostridiového neurotoxinu, začlenění konstruktu do hostitelského organismu exprimujícího konstrukt tak, aby produkoval modifikovaný klostridiový neurotoxin nebo fragment klostridiového neurotoxinu, a kovalentní připojení modifikovaného klostridiového neurotoxinu nebo fragmentu klostridiového neurotoxinu k TM.
F ·» *· •· *·
44. Způsob vyznačující se tím, že se získá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 který obsahuje konstrukci genetického konstruktu, který kóduje modif ikovaný klostridiový neurotoxin nebo fragment klostridiového neurotoxinu začlenění konstruktu do hostitelského organismu exprimujícího konstrukt tak, aby produkoval modifikovaný klostridiový neurotoxin nebo fragment klostridiového neurotoxinu, a kovalentní připojení mod i f i kovaného klostridi ového neurotoxinu nebo fragmentu klostridiového neurotoxinu k TM se zahrnutím jedné nebo více oddělujících oblastí.
45. Způsob vyznačujíc se t í m, že se získá přípravek podle kteréhokoliv nároků 1 až 40, který obsahuje konstrukci genetického přípravek, začlenění konstruktu konstruktu, který kóduje do hostitelského organismu a exprimujícího konstrukt tak, aby produkoval přípravek.
46- Způsob vyznačující se tím, že řídí uvolňování neurotransmiteru nebo neuromodulátoru z primárního senzorického aferentního neuronu tím, že používá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
47. Způsob vyznaču j íc í se tím, že řídí uvolňování neurotransmiteru nebo neuromodu1átoru z primárního nociceptivního aferentního neuronu tím, že používá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
48. Způsob vyznačující se tím, že řídí přenos senzorické informace z primárního senzorického aferentního neuronu na projekční neuron tím, že používá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
49- Způsob vyznačující se tím, že řídí přenos senzorické informace z primárního nociceptivního aferentního neuronu na projekční neuron tím, že používá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
50. Způsob vyznačující se tím, že řídí pocit bolesti tím, že používá přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
51. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako léčiva pro zm í rněn í bolesti.
52. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako léčiva pro prevenci bolesti.
53. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 při výrobě léčiva pro zmírnění bolesti.
54. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 při výrobě léčiva pro prevenci bolesti.
» · «
55. Způsob zmírnění bolesti v y z nač tím, že obsahuje podávání účinné dávky přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
56. Způsob prevence bolesti v y z nač tím, že obsahuje podávání účinné dávky přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
57. Přípravek vyznačující se tím, že projevuje speciíicitu k periferním senzorickým aferentním neuronům, který může inhibovat uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru nebo obou ze synaptických zakončení nociceptivních aferentních neuronů, přípravek, který má následující jednotlivé funkce:
1) váže se na povrchovou strukturu (vazebné místo
- binding site BS), která je charakteristická a specifická pro nociceptivní aferentní neurony,
2) vstupuje do neuronu,
3) vstupuje do cytosolu a
4) modifikuje složky exocytotického aparátu přítomného v synaptických zakončeních centrálních výběžků neuronů tak, že je redukováno nebo zabráněno uvolňování alespoň jednoho neurotransmiteru nebo neuromodulátoru ze synaptického zakončení-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508204.6A GB9508204D0 (en) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332297A3 true CZ332297A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=10773357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973322A CZ332297A3 (cs) | 1995-04-21 | 1996-04-16 | Deriváty klostridiových toxinů, které jsou schopny modifikovat funkce periferního senzorického aferentního neuronu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US5989545A (cs) |
| EP (1) | EP0826051B1 (cs) |
| JP (1) | JP4304241B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990007943A (cs) |
| CN (1) | CN1122718C (cs) |
| AT (1) | ATE274581T1 (cs) |
| AU (1) | AU705924B2 (cs) |
| BG (1) | BG101984A (cs) |
| BR (1) | BR9609870A (cs) |
| CA (1) | CA2218857C (cs) |
| CZ (1) | CZ332297A3 (cs) |
| DE (1) | DE69633228T2 (cs) |
| ES (1) | ES2225876T3 (cs) |
| GB (1) | GB9508204D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9802392A3 (cs) |
| NO (1) | NO974845L (cs) |
| NZ (1) | NZ305411A (cs) |
| PL (1) | PL323006A1 (cs) |
| PT (1) | PT826051E (cs) |
| RU (1) | RU2165976C2 (cs) |
| SG (1) | SG52602A1 (cs) |
| SK (1) | SK143597A3 (cs) |
| TR (1) | TR199701215T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996033273A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963129B (cs) |
Families Citing this family (248)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7214787B1 (en) * | 1993-09-21 | 2007-05-08 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Recombinant vaccine against botulinum neurotoxin |
| US6967088B1 (en) * | 1995-03-16 | 2005-11-22 | Allergan, Inc. | Soluble recombinant botulinum toxin proteins |
| GB9508204D0 (en) * | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
| GB9617671D0 (en) * | 1996-08-23 | 1996-10-02 | Microbiological Res Authority | Recombinant toxin fragments |
| US8012491B2 (en) * | 1996-08-23 | 2011-09-06 | Syntaxin, Ltd. | Recombinant toxin fragments |
| US7192596B2 (en) * | 1996-08-23 | 2007-03-20 | The Health Protection Agency Ipsen Limited | Recombinant toxin fragments |
| US7455845B2 (en) * | 1997-07-15 | 2008-11-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to lowering elevated bladder pressure |
| US7449192B2 (en) | 1997-07-15 | 2008-11-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to neurogenic bladder dysfunction |
| DE69833059T3 (de) * | 1997-07-15 | 2014-12-18 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Verwendung von Botulinumtoxin zur Behandlung von Harninkontinenz |
| US7470431B2 (en) * | 1997-07-15 | 2008-12-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Use of neurotoxin therapy for treatment of urological-neurological disorders associated with prostate cancer |
| US9066943B2 (en) * | 1997-07-15 | 2015-06-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions |
| GB9721189D0 (en) * | 1997-10-08 | 1997-12-03 | Speywood Lab The Limited | Analgesic conjugates |
| US6600626B2 (en) * | 1998-07-17 | 2003-07-29 | Hitachi, Ltd. | Magnetic disk apparatus |
| US6376460B2 (en) * | 1998-08-07 | 2002-04-23 | Flinders Technologies Pty. Ltd. | Method of modulating cellular activity |
| US20040071736A1 (en) * | 1998-08-25 | 2004-04-15 | Health Protection Agency | Methods and compounds for the treatment of mucus hypersecretion |
| US20080249019A1 (en) * | 1998-08-25 | 2008-10-09 | Syntaxin, Ltd. | Treatment of mucus hypersecretion |
| US8790897B2 (en) | 1998-08-25 | 2014-07-29 | Syntaxin Ltd. | Treatment of mucus hypersecretion |
| GB9818548D0 (en) * | 1998-08-25 | 1998-10-21 | Microbiological Res Authority | Treatment of mucas hypersecretion |
| GB9824282D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Microbiological Research Agenc | Delivery of superoxide dismutase to neuronal cells |
| JP2000169389A (ja) * | 1998-12-08 | 2000-06-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 触覚異常治療剤 |
| US20040120891A1 (en) * | 1998-12-21 | 2004-06-24 | Craig Hill | Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells |
| US6652864B1 (en) * | 1998-12-21 | 2003-11-25 | Asilomar Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for intracellular delivery of therapeutic moieties to nerve cells |
| GB9907429D0 (en) * | 1999-03-31 | 1999-05-26 | Microbiological Res Authority | Modulation of C-fibre activity |
| US6776990B2 (en) | 1999-04-08 | 2004-08-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pancreatitis |
| US20090018081A1 (en) * | 1999-08-25 | 2009-01-15 | Allergan, Inc. | Activatable clostridial toxins |
| US7740868B2 (en) * | 1999-08-25 | 2010-06-22 | Allergan, Inc. | Activatable clostridial toxins |
| US20080032931A1 (en) * | 1999-08-25 | 2008-02-07 | Steward Lance E | Activatable clostridial toxins |
| EP2267010B1 (en) | 1999-08-25 | 2014-05-07 | Allergan, Inc. | Activatable recombinant neurotoxins |
| US20030180289A1 (en) * | 1999-09-23 | 2003-09-25 | Foster Keith Alan | Inhibition of secretion from non-neuronal cells |
| GB9922554D0 (en) * | 1999-09-23 | 1999-11-24 | Microbiological Res Authority | Inhibition of secretion from non-neuronal cells |
| US20080038274A1 (en) | 1999-09-23 | 2008-02-14 | Foster Keith A | Inhibition of secretion from non-neuronal cells |
| US6113915A (en) | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
| DE60008915T2 (de) * | 1999-12-02 | 2005-01-20 | Health Protection Agency, Salisbury | Konstrukte zur verabreichung von therapeutischen wirkstoffen an die neuronzellen |
| US7368532B2 (en) * | 1999-12-02 | 2008-05-06 | Syntaxin Limited | Constructs for delivery of therapeutic agents to neuronal cells |
| US7838008B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating diverse cancers |
| US7838007B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating mammary gland disorders |
| US7138127B1 (en) | 2000-01-19 | 2006-11-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain |
| US6641820B1 (en) | 2000-01-19 | 2003-11-04 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin derivatives and methods to treat pain |
| US6500436B2 (en) | 2000-01-19 | 2002-12-31 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain |
| US6821520B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-11-23 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
| US6464986B1 (en) * | 2000-04-14 | 2002-10-15 | Allegan Sales, Inc. | Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin |
| US6565870B1 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating bone tumors |
| US20030195707A1 (en) * | 2000-05-25 | 2003-10-16 | Schork Nicholas J | Methods of dna marker-based genetic analysis using estimated haplotype frequencies and uses thereof |
| US20020077775A1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-06-20 | Schork Nicholas J. | Methods of DNA marker-based genetic analysis using estimated haplotype frequencies and uses thereof |
| US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
| US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
| US20050214327A1 (en) * | 2000-06-02 | 2005-09-29 | Allergan, Inc. | Neurotoxin-containing suppositories and related methods |
| US6306403B1 (en) | 2000-06-14 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin |
| MXPA03000014A (es) * | 2000-06-28 | 2004-09-13 | Ira Sanders | Metodos para utilizar con fines beneficiosos toxina tetanica en animales. |
| DE10035156A1 (de) * | 2000-07-19 | 2002-02-07 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Proteinkomplex als Vehikel für oral verfügbare Protein-Arzneimittel |
| US20040219619A1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Ester Fernandez-Salas | Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity |
| PT1301213T (pt) * | 2000-07-21 | 2017-04-19 | Revance Therapeutics Inc | Sistemas de transporte biológico de múltiplos componentes |
| US20030219462A1 (en) * | 2000-07-21 | 2003-11-27 | Allergan Sales, Inc | Clostridial neurotoxin compositions and modified clostridial neurotoxins |
| US6903187B1 (en) * | 2000-07-21 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Leucine-based motif and clostridial neurotoxins |
| US7491799B2 (en) | 2000-07-21 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Modified botulinum neurotoxins |
| US7691983B2 (en) | 2000-07-21 | 2010-04-06 | Allergan, Inc. | Chimera botulinum toxin type E |
| US6831059B2 (en) * | 2000-10-20 | 2004-12-14 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating gonadotrophin related illnesses |
| US6827931B1 (en) | 2000-10-20 | 2004-12-07 | Allergan, Inc. | Method for treating endocrine disorders |
| US20020127247A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-09-12 | Allergen Sales, Inc. | Modified clostridial neurotoxins with altered biological persistence |
| US7223577B2 (en) * | 2000-11-17 | 2007-05-29 | Allergan, Inc. | Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins |
| US7273722B2 (en) * | 2000-11-29 | 2007-09-25 | Allergan, Inc. | Neurotoxins with enhanced target specificity |
| US6787517B1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-09-07 | Allergan, Inc. | Agent and methods for treating pain |
| US20070048335A1 (en) * | 2000-12-29 | 2007-03-01 | Allergan, Inc. | Methods for treating pain and hyperhidrosis |
| CA2367636C (en) * | 2001-04-12 | 2010-05-04 | Lisa Mckerracher | Fusion proteins |
| WO2003014151A2 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Genset S.A. | Human secreted proteins, their encoding polynucleotides, and uses thereof |
| US8022172B2 (en) * | 2001-08-28 | 2011-09-20 | Allergan, Inc. | Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity |
| US7332567B2 (en) * | 2001-08-28 | 2008-02-19 | Allergan, Inc. | Fret protease assays for clostridial toxins |
| US7208285B2 (en) * | 2001-08-28 | 2007-04-24 | Allergan, Inc. | Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins |
| US7374896B2 (en) * | 2001-08-28 | 2008-05-20 | Allergan, Inc. | GFP-SNAP25 fluorescence release assay for botulinum neurotoxin protease activity |
| US6623742B2 (en) | 2001-09-17 | 2003-09-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating fibromyalgia |
| US7255866B2 (en) | 2001-09-17 | 2007-08-14 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for fibromyalgia |
| CA2369810C (en) | 2002-01-30 | 2007-08-07 | 1474791 Ontario Limited | Method of treating pain |
| US20050106183A1 (en) * | 2002-01-31 | 2005-05-19 | Lamb Gregory B. | Method of treating pain |
| US7022329B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-04-04 | Allergan, Inc. | Method for treating neurogenic inflammation pain with botulinum toxin and substance P components |
| US7140371B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins |
| US6688311B2 (en) * | 2002-03-14 | 2004-02-10 | Allergan, Inc. | Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle |
| US6921538B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments for neuropsychiatric disorders |
| US7691394B2 (en) * | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
| US20040009180A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
| US7183066B2 (en) * | 2002-09-27 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins |
| CA2501856A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin dental therapies and procedures |
| US7238357B2 (en) * | 2002-11-05 | 2007-07-03 | Allergan, Inc. | Methods for treating ulcers and gastroesophageal reflux disease |
| US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
| US20040115727A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-17 | Allergan, Inc., A Corporation | Evolved clostridial toxins with altered protease specificity |
| NZ540425A (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-31 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | Pharmaceutical botulinum toxin compositions |
| US20060153876A1 (en) * | 2003-02-24 | 2006-07-13 | Ira Sanders | Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors, compositions therefor, and methods for treatment of disease |
| US8071550B2 (en) * | 2003-03-03 | 2011-12-06 | Allergan, Inc. | Methods for treating uterine disorders |
| BRPI0408131A (pt) * | 2003-03-06 | 2006-03-01 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | tratamento com toxina botulina de dor facial e cefaléia crÈnicas relacionadas com sinusite |
| US7396535B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-08 | Ackerman Alan H | Therapy for obsessive compulsive head banging |
| US7393537B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-07-01 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder |
| US7422753B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-09-09 | Allergan, Inc. | Methods for treating trichotillomania |
| US7393538B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-01 | Ackerman Alan H | Clostridial toxin treatment for dermatillomania |
| US7390496B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-06-24 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments for repetitive hand washing |
| US6838434B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-01-04 | Allergan, Inc. | Methods for treating sinus headache |
| US20040226556A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| US7220422B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
| US20040253274A1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Use of a clostridial toxin to reduce appetite |
| GB0321344D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Health Prot Agency | Re-targeted toxin conjugates |
| US8734810B2 (en) | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
| US8048423B2 (en) * | 2003-12-09 | 2011-11-01 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for skin disorders |
| US8871224B2 (en) | 2003-12-09 | 2014-10-28 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for skin disorders |
| US7270287B2 (en) * | 2004-01-06 | 2007-09-18 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatment for kinesia |
| US6974579B2 (en) * | 2004-01-08 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Methods for treating vascular disorders |
| US20050191321A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Allergan, Inc. | Methods for treating headache |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| US9078892B2 (en) * | 2004-02-26 | 2015-07-14 | Allergan, Inc. | Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder |
| JP2007527431A (ja) | 2004-03-03 | 2007-09-27 | ルバンス セラピュティックス | 局所的診断及び治療用の輸送のための組成物及び方法 |
| US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
| US20050220821A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Allergan, Inc. | Pressure sore treatment |
| US20050220734A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Allergan, Inc. | Therapy for melanin related afflictions |
| US7691381B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-04-06 | Allergan, Inc. | Stabilized biodegradable neurotoxin implants |
| US6991789B2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-31 | Allergas, Inc. | Methods of modulating intracellular degradation rates of toxins |
| US7514088B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-04-07 | Allergan, Inc. | Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use |
| US7811584B2 (en) * | 2004-06-30 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Multivalent clostridial toxins |
| US20060024331A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Ester Fernandez-Salas | Toxin compounds with enhanced membrane translocation characteristics |
| AU2005279741B2 (en) | 2004-09-01 | 2011-10-06 | Allergan, Inc. | Degradable clostridial toxins |
| US7179474B2 (en) * | 2004-09-03 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating a buttock deformity |
| US7429386B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-09-30 | Allergan, Inc. | Stretch mark treatment |
| DE102004043009A1 (de) | 2004-09-06 | 2006-03-23 | Toxogen Gmbh | Transportprotein zum Einbringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen |
| US7399607B2 (en) * | 2004-09-22 | 2008-07-15 | Allergan, Inc. | Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity |
| US20060073208A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Cosmetic neurotoxin compositions and methods |
| US7897147B2 (en) * | 2004-10-20 | 2011-03-01 | Allergan, Inc. | Treatment of premenstrual disorders |
| CA2588758C (en) * | 2004-11-22 | 2017-01-03 | New York University | Genetically engineered clostridial genes, proteins encoded by the engineered genes, and uses thereof |
| GB0426394D0 (en) | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Health Prot Agency | Fusion proteins |
| US7659092B2 (en) | 2004-12-01 | 2010-02-09 | Syntaxin, Ltd. | Fusion proteins |
| GB0426397D0 (en) * | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Health Prot Agency | Fusion proteins |
| US8603779B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-12-10 | Syntaxin, Ltd. | Non-cytotoxic protein conjugates |
| AU2005311086B2 (en) * | 2004-12-01 | 2012-03-29 | Allergan, Inc. | Fusion proteins |
| US8512984B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-08-20 | Syntaxin, Ltd. | Non-cytotoxic protein conjugates |
| US8778634B2 (en) | 2004-12-01 | 2014-07-15 | Syntaxin, Ltd. | Non-cytotoxic protein conjugates |
| US8399400B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-03-19 | Syntaxin, Ltd. | Fusion proteins |
| AU2005311098B2 (en) * | 2004-12-01 | 2011-08-11 | Allergan, Inc. | Non-cytotoxic protein conjugates |
| FR2879462B1 (fr) * | 2004-12-21 | 2008-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de toxine botulique pour une insensibilisation locale prolongee |
| US7655244B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-02-02 | Allergan, Inc. | Targeted delivery of botulinum toxin for the treatment and prevention of trigeminal autonomic cephalgias, migraine and vascular conditions |
| US7749515B2 (en) * | 2005-02-01 | 2010-07-06 | Allergan, Inc. | Targeted delivery of botulinum toxin to the sphenopalatine ganglion |
| BRPI0608249A2 (pt) | 2005-03-03 | 2009-12-08 | Revance Therapeutics Inc | formulação, método para aplicação tópica e kit para distribuição transdérmica de toxina botulìnica |
| US8021859B2 (en) * | 2005-03-15 | 2011-09-20 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with altered targeting capabilities for clostridial toxin target cells |
| WO2006101809A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-09-28 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
| US7731411B2 (en) * | 2005-04-04 | 2010-06-08 | Schlumberger Technology Corporation | Circulating fluid system for powder fluidization and method of performing same |
| ES2259928B1 (es) * | 2005-04-08 | 2007-11-01 | Lipotec, S.A. | Composicion cosmetica o dermofarmaceutica que comprende peptidos derivados de encefalinas para reducir y/o eliminar arrugas faciales. |
| DE102005019302A1 (de) | 2005-04-26 | 2006-11-16 | Toxogen Gmbh | Carrier zum Targeting von Nervenzellen |
| US7419675B2 (en) | 2005-05-26 | 2008-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating peritoneal adhesions |
| US8105611B2 (en) * | 2005-06-17 | 2012-01-31 | Allergan, Inc. | Treatment of autoimmune disorder with a neurotoxin |
| US7910116B2 (en) * | 2005-08-24 | 2011-03-22 | Allergan, Inc. | Use of a botulinum toxin to improve gastric emptying and/or to treat GERD |
| DK2154151T3 (da) * | 2005-09-19 | 2011-09-05 | Allergan Inc | Clostridiumtoksinaktiverbare clostridiumtoksiner |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| US7824694B2 (en) * | 2006-01-12 | 2010-11-02 | Allergan, Inc. | Methods for enhancing therapeutic effects of a neurotoxin |
| US20070178121A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Methods for enhancing skin treatments |
| EP2001902B1 (en) | 2006-03-14 | 2013-03-27 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with altered targeting capabilities for clostridial toxin target cells |
| US7794386B2 (en) | 2006-03-15 | 2010-09-14 | Allergan, Inc. | Methods for facilitating weight loss |
| US7811586B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Methods for alleviating testicular pain |
| CN101074935B (zh) * | 2006-05-19 | 2011-03-23 | 清华大学 | 探测器阵列及设备 |
| GB0610867D0 (en) * | 2006-06-01 | 2006-07-12 | Syntaxin Ltd | Treatment of pain |
| EP2038298A2 (en) * | 2006-07-11 | 2009-03-25 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells |
| AU2007347781B2 (en) | 2006-07-11 | 2013-10-03 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity |
| EP2046375B1 (en) * | 2006-07-20 | 2017-04-05 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the selective activation of protoxins through combinatorial targeting |
| US9061025B2 (en) * | 2006-08-31 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy |
| US20080092910A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Apparatus and method for treating obesity using neurotoxins in conjunction with bariatric procedures |
| US20080113051A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-15 | Allergan, Inc. | Methods for alleviating tattoo pain |
| CA2672886C (en) * | 2006-12-29 | 2015-02-10 | Revance Therapeutics, Inc. | Transport molecules using reverse sequence hiv-tat polypeptides |
| JP5401457B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2014-01-29 | ルバンス セラピュティックス インク． | 抗菌ペプチド、組成物及びその使用方法 |
| CN101918021A (zh) * | 2007-10-23 | 2010-12-15 | 阿勒根公司 | 使用经修饰的梭菌毒素治疗泌尿生殖系统神经疾病的方法 |
| BRPI0819212A2 (pt) * | 2007-10-23 | 2015-06-16 | Allergan Inc | Métodos de tratamento de inflamação neurogênica crônica usando toxinas modificadas de clostrídio |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| US8470337B2 (en) * | 2008-03-13 | 2013-06-25 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin |
| US8617571B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Suture line administration technique using botulinum toxin |
| AU2009244058B2 (en) | 2008-05-09 | 2015-07-02 | Nuvaira, Inc | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| US10240138B2 (en) | 2008-06-12 | 2019-03-26 | Ipsen Bioinnovation Limited | Polypeptides that bind to and inhibit secretion from growth hormone secreting cells |
| US20110171191A1 (en) * | 2008-06-12 | 2011-07-14 | Syntaxin Limited | Suppression of neuroendocrine diseases |
| US8796216B2 (en) | 2008-06-12 | 2014-08-05 | Syntaxin Limited | Suppression of neuroendocrine diseases |
| US8748151B2 (en) * | 2008-08-29 | 2014-06-10 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Clostridial neurotoxins with altered persistency |
| GB0820970D0 (en) | 2008-11-17 | 2008-12-24 | Syntaxin Ltd | Suppression of cancer |
| US20100124559A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-20 | Allergan, Inc. | Early Treatment and Prevention of Increased Muscle Tonicity |
| US8259461B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-09-04 | Micron Technology, Inc. | Apparatus for bypassing faulty connections |
| EP2364168A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-14 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use |
| CA2746425C (en) | 2008-12-10 | 2016-05-03 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| PL2379104T3 (pl) | 2008-12-31 | 2018-07-31 | Revance Therapeutics, Inc. | Preparaty toksyny botulinowej do wstrzykiwania |
| EP2406629B9 (en) * | 2009-03-13 | 2014-03-26 | Allergan, Inc. | Immuno-based retargeted endopeptidase activity assays |
| AU2010265888A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-01-19 | Revance Therapeutics, Inc. | Albumin-free botulinum toxin formulations |
| US9149666B2 (en) | 2009-08-17 | 2015-10-06 | East Carolina University | Fast acting SNARE-cleaving enzymes |
| WO2011023213A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Modified chemodenervating agents |
| WO2011041483A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Toxcure, Inc. | Use of botulinum neurotoxin to treat substance addictions |
| WO2011056684A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US9149328B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-10-06 | Holaira, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| CN102753681A (zh) | 2009-12-16 | 2012-10-24 | 阿勒根公司 | 包含整合型蛋白酶裂解位点-结合结构域的经过修饰的梭菌毒素 |
| PT2528940E (pt) | 2010-01-25 | 2014-06-24 | Allergan Inc | Métodos de conversão intracelular de proteínas de cadeia única na sua forma de cadeia dupla |
| ES2813650T3 (es) | 2010-05-20 | 2021-03-24 | Allergan Inc | Toxinas clostridiales degradables |
| JP5779848B2 (ja) * | 2010-07-30 | 2015-09-16 | セイコーエプソン株式会社 | 液体吐出装置、液体吐出装置の駆動方法以上 |
| US20130330369A1 (en) | 2010-10-08 | 2013-12-12 | Allergan, Inc. | Reduction Of Antibody Response Against Botulinum Neurotoxin And Variants Thereof |
| CA2819635A1 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Spinal Modulation, Inc. | Directed delivery of agents to neural anatomy |
| WO2012093069A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Adaptor means for use in combination with a pre-filled syringe and a safety device, safety device and injection device |
| WO2012103415A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Allergan, Inc. | Dosage regimen for the treatment of multiple disorders with botulinum toxins |
| ES2634669T3 (es) | 2011-02-08 | 2017-09-28 | Halozyme, Inc. | Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata |
| GB201108108D0 (en) | 2011-05-16 | 2011-06-29 | Syntaxin Ltd | Therapeutic fusion proteins |
| US8992941B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-03-31 | Allergan, Inc. | Method for treatment of esophageal spasm |
| WO2013009625A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Allergan, Inc. | Method for treatment of autonomic nervous system disorders |
| BR112014001066A2 (pt) | 2011-07-20 | 2017-02-21 | Allergan Inc | toxinas botulínicas para uso em um método para tratamento de depósitos adiposos |
| US9393291B2 (en) | 2012-04-12 | 2016-07-19 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds |
| WO2013180799A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered botulinum neurotoxin |
| US20140056870A1 (en) | 2012-08-27 | 2014-02-27 | Allergan, Inc. | Fusion proteins |
| US9005628B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-14 | Dublin City University | Biotherapy for pain |
| GB201219024D0 (en) | 2012-10-23 | 2012-12-05 | Syntaxin Ltd | Assay |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| US9315549B2 (en) | 2013-01-28 | 2016-04-19 | New York University | Treatment methods using atoxic neurotoxin derivatives |
| GB201312317D0 (en) | 2013-07-09 | 2013-08-21 | Syntaxin Ltd | Cationic neurotoxins |
| US10149893B2 (en) | 2013-09-24 | 2018-12-11 | Allergan, Inc. | Methods for modifying progression of osteoarthritis |
| US9216210B2 (en) * | 2013-12-23 | 2015-12-22 | Dublin City University | Multiprotease therapeutics for chronic pain |
| RU2694191C2 (ru) * | 2014-02-19 | 2019-07-09 | Мерц Фарма Гмбх Энд Ко. Кгаа | Ганглиозиды для стандартизации и повышения чувствительности клеток к нейротоксинам ботулизма в тест-системах in vitro |
| EP3567055A1 (en) | 2014-07-07 | 2019-11-13 | Allergan, Inc. | Method of detecting cleaved snap25 in tissue samples |
| US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| US9901627B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-02-27 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| EP3230457B1 (en) | 2014-12-09 | 2021-06-30 | New York University | Clostridial neurotoxin fusion proteins, propeptide fusions, their expression, and use |
| WO2016110662A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Ipsen Bioinnovation Limited | Cationic neurotoxins |
| WO2016154534A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered botulinum neurotoxin |
| JP2018525021A (ja) * | 2015-08-27 | 2018-09-06 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 疼痛の治療を目的とする組成物及び方法 |
| GB201517450D0 (en) | 2015-10-02 | 2015-11-18 | Ipsen Biopharm Ltd | Method |
| AU2017277905B2 (en) | 2016-06-08 | 2022-04-14 | Children's Medical Center Corporation | Engineered Botulinum neurotoxins |
| EP3263710A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-03 | Ipsen Biopharm Limited | Production of activated clostridial neurotoxins |
| FI3481852T3 (fi) | 2016-07-08 | 2023-03-19 | Childrens Medical Center | Uusi botulinum-neurotoksiini ja sen johdannaisia |
| EP3504226A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-07-03 | President and Fellows of Harvard College | Engineered botulinum neurotoxin |
| WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
| MX2019002835A (es) | 2016-09-13 | 2019-09-04 | Allergan Inc | Composiciones no proteínicas de toxina clostridial. |
| TW201814045A (zh) | 2016-09-16 | 2018-04-16 | 英商艾普森生物製藥有限公司 | 製造雙鏈梭狀芽孢桿菌神經毒素之方法 |
| JP7118055B2 (ja) | 2016-09-29 | 2022-08-15 | イプセン バイオファーム リミテッド | ハイブリッド神経毒 |
| EP3312290A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-25 | Ipsen Biopharm Limited | Cellular vamp cleavage assay |
| HUE064332T2 (hu) | 2016-10-20 | 2024-03-28 | Harvard College | In vitro és sejtalapú esszék botulinum neurotoxinok aktivitásának mérésére |
| US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
| CN112105379A (zh) | 2017-09-29 | 2020-12-18 | 儿童医学中心公司 | 神经毒素样毒素及其用途 |
| EP3470054B1 (en) | 2017-10-11 | 2023-09-20 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| US10525111B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-01-07 | Hugel, Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| US10792400B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-10-06 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| MX2020007596A (es) | 2018-01-29 | 2020-09-03 | Ipsen Biopharm Ltd | Neurotoxinas botulinicas para escindir una proteina de receptor de union a factor sensible a n-etilmaleimida soluble (snare) no neuronal. |
| US20210187194A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-24 | Ipsen Biopharm Limited | Use of Ultrasound to Guide Injection of Non-cytotoxic Protease |
| US11975055B2 (en) | 2018-05-21 | 2024-05-07 | Ipsen Biopharm Limited | Suppression of bone cancer-induced allodynia |
| GB201815817D0 (en) | 2018-09-28 | 2018-11-14 | Ispen Biopharm Ltd | Clostridial neurotoxins comprising and exogenous activation loop |
| LT3660509T (lt) | 2018-11-29 | 2022-05-10 | Hugel Inc. | Ląstelių panaudojimu paremtas būdas botulino toksino aktyvumui nustatyti |
| US20220016221A1 (en) | 2018-12-05 | 2022-01-20 | Ipsen Biopharm Limited | Treatment of symptoms of traumatic brain injury |
| GB201900621D0 (en) | 2019-01-16 | 2019-03-06 | Ipsen Biopharm Ltd | Labelled polypeptides |
| GB201914034D0 (en) | 2019-09-30 | 2019-11-13 | Ipsen Biopharm Ltd | Treatment of neurological disorders |
| GB202100566D0 (en) | 2021-01-15 | 2021-03-03 | Ipsen Biopharm Ltd | Treatment of brain damage |
| GB202104294D0 (en) | 2021-03-26 | 2021-05-12 | Ipsen Biopharm Ltd | Clostridial neurotoxins comprising an exogenous activation loop |
| JP2024513191A (ja) | 2021-03-30 | 2024-03-22 | イプセン バイオファーム リミテッド | 疼痛及び炎症性障害の処置 |
| KR20230155007A (ko) | 2021-03-30 | 2023-11-09 | 입센 바이오팜 리미티드 | 통증 ＆ 염증성 장애의 치료를 위한 촉매 불활성 클로스트리디움 신경독소 |
| GB202116795D0 (en) | 2021-11-22 | 2022-01-05 | Ipsen Biopharm Ltd | Treatment of visceral pain |
| WO2023105289A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Dublin City University | Methods and compositions for the treatment of pain |
| GB202214229D0 (en) | 2022-09-28 | 2022-11-09 | Ipsen Biopharm Ltd | Clostridial neurotoxins comprising an activating endosomal protease cleavage site |
| GB202214232D0 (en) | 2022-09-28 | 2022-11-09 | Ispen Biopharm Ltd | Clostridial neurotoxins comprising an activating exogenous protease cleavage site |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4664911A (en) * | 1983-06-21 | 1987-05-12 | Board Of Regents, University Of Texas System | Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties |
| US5668255A (en) * | 1984-06-07 | 1997-09-16 | Seragen, Inc. | Hybrid molecules having translocation region and cell-binding region |
| JPH05502880A (ja) | 1989-12-22 | 1993-05-20 | セラジェン・インコーポレーテッド | トランスロケーション領域および細胞結合領域を有するハイブリッド分子 |
| WO1992015327A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-09-17 | Protein Design Labs, Inc. | Recombinant double chain immunotoxins |
| EP0603194A4 (en) * | 1991-07-05 | 1994-12-07 | Seragen Inc | TO THE RECEPTOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR TARGETED MOLECULES FOR TREATING INFLAMMABLE ARTHRITIS. |
| WO1993004191A1 (en) | 1991-08-15 | 1993-03-04 | Neorx Corporation | Noncytolytic toxin conjugates |
| DE4139001A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur einschleusung von nukleinsaeuren in zellen |
| AU3658093A (en) | 1992-02-10 | 1993-09-03 | Seragen, Inc. | Desensitization to specific allergens |
| AU6030494A (en) * | 1993-01-15 | 1994-08-15 | Associated Synapse Biologics | Method for treating myofascial pain syndrome |
| CA2164626C (en) * | 1993-06-10 | 2004-11-23 | K. Roger Aoki | Multiple botulinum toxins for treating neuromuscular disorders and conditions |
| US5502037A (en) * | 1993-07-09 | 1996-03-26 | Neuromed Technologies, Inc. | Pro-cytotoxic drug conjugates for anticancer therapy |
| BR9509903A (pt) | 1994-10-24 | 1997-11-25 | Ophidian Pharm Inc | Proteína de fusão proteína de fus o solúvel composição de matéria célula hospedeira processo para gerar uma antiotoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo a de clostridium botulinum anticorpo processo para purificar uma proteina de fusão recombinante derivada de uma toxina tipo a de clostridium botulinum processo para gerar uma antitoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo b de clostridium difficile anticorpo processo de tratemento processo para gerar uma antitoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo a de clostridium difficile composição processo para vacinar um individuo para produzir antitoxina neutralizante dirigida contra toxina de clostridium difficile processo a detecção de antigenos de clostridium difficile em uma amosta processo de purificação de toxinas de clostridium difficile de uma cultura e processo de generação de uma forma dosagem sólida de uma antitoxina de ave dirigida contra uma proteina de toxina clostridial |
| GB9508204D0 (en) * | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
| US5898545A (en) * | 1997-07-01 | 1999-04-27 | International Business Machines Corporation | Head load/unload and disk airflow control apparatus |
| GB9721189D0 (en) * | 1997-10-08 | 1997-12-03 | Speywood Lab The Limited | Analgesic conjugates |
-
1995
- 1995-04-21 GB GBGB9508204.6A patent/GB9508204D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-18 SG SG1996006595A patent/SG52602A1/en unknown
- 1996-04-16 KR KR1019970707466A patent/KR19990007943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-16 PL PL96323006A patent/PL323006A1/xx unknown
- 1996-04-16 DE DE69633228T patent/DE69633228T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 AU AU53398/96A patent/AU705924B2/en not_active Ceased
- 1996-04-16 CN CN96194505A patent/CN1122718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 PT PT96910091T patent/PT826051E/pt unknown
- 1996-04-16 ES ES96910091T patent/ES2225876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 CA CA2218857A patent/CA2218857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 CZ CZ973322A patent/CZ332297A3/cs unknown
- 1996-04-16 BR BR9609870A patent/BR9609870A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-16 WO PCT/GB1996/000916 patent/WO1996033273A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-16 TR TR97/01215T patent/TR199701215T1/xx unknown
- 1996-04-16 AT AT96910091T patent/ATE274581T1/de active
- 1996-04-16 EP EP96910091A patent/EP0826051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 US US08/945,037 patent/US5989545A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 JP JP53154696A patent/JP4304241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 SK SK1435-97A patent/SK143597A3/sk unknown
- 1996-04-16 NZ NZ305411A patent/NZ305411A/xx unknown
- 1996-04-16 HU HU9802392A patent/HUP9802392A3/hu unknown
- 1996-04-16 RU RU97119181/13A patent/RU2165976C2/ru active
- 1996-04-19 ZA ZA963129A patent/ZA963129B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-20 NO NO974845A patent/NO974845L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-21 BG BG101984A patent/BG101984A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-22 US US09/447,356 patent/US6395513B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-20 US US10/150,262 patent/US6962703B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-26 US US11/234,250 patent/US8158132B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-28 US US11/819,648 patent/US7892560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 US US11/819,650 patent/US7887810B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-11 US US13/270,662 patent/US20120141511A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ332297A3 (cs) | Deriváty klostridiových toxinů, které jsou schopny modifikovat funkce periferního senzorického aferentního neuronu | |
| US9422344B2 (en) | Transport protein which is used to introduce chemical compounds into nerve cells | |
| AU2002228684B9 (en) | Neurotoxins with enhanced target specificity | |
| US7208466B1 (en) | Use of a lectin or conjugates for modulation of c-fibre activity | |
| US20060093625A1 (en) | Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain | |
| CZ20004161A3 (cs) | Hybridní protein pro zabránění granulace žírných buněk a jeho použití | |
| DE60008915T2 (de) | Konstrukte zur verabreichung von therapeutischen wirkstoffen an die neuronzellen | |
| US10022450B2 (en) | Regulation of specific spinal neurons regulating pain transmission via chimeric toxins | |
| MXPA97008124A (en) | Botulinum toxin derivatives capable of modifying perfery affording functions | |
| Foran | 9 Use of Neurotoxins as Drug Delivery Systems | |
| AU2002228684A1 (en) | Neurotoxins with enhanced target specificity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |