JP2000169389A - 触覚異常治療剤 - Google Patents
触覚異常治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な触覚異常治療剤を提供する。
【解決手段】ＢＤＮＦなどのニューロトロフィンを有効
成分として含有する触覚異常治療剤を提供する。ビタミ
ン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、抗
ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身症
などに起因する種々の末梢／中枢の神経障害から起こ
る、皮膚の知覚不全、特に触覚の喪失や鈍化を治療しう
る。
成分として含有する触覚異常治療剤を提供する。ビタミ
ン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、抗
ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身症
などに起因する種々の末梢／中枢の神経障害から起こ
る、皮膚の知覚不全、特に触覚の喪失や鈍化を治療しう
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は触覚異常治療剤、よ
り詳しくは、ニューロトロフィンを有効成分として含有
する触覚異常治療剤に関する。
り詳しくは、ニューロトロフィンを有効成分として含有
する触覚異常治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に体性知覚と称される皮膚感覚、痛
覚、温度覚（温感／冷感）、触覚、振動覚などは、ビタ
ミン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、
抗ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身
症などに起因する種々の末梢／中枢の神経障害で影響を
受ける。痛覚や温度覚とともに、触覚は物の認知のため
に不可欠の感覚であり、その低下あるいは喪失は患者の
日常生活において不都合と苦痛あるいは危険をもたらす
ものである。しかし、古来より痛覚亢進については種々
の治療薬が開発されている一方、皮膚感覚の欠如につい
ては、有効な薬物療法は臨床上確立されていない。知覚
神経障害の原因となる疾患の診断や治療を行い、自然に
感覚が戻るのを待つのが一般的である（高橋昭 総合臨
床 ３３巻増刊号 p.1929-1933 (1984)、児玉大介およ
び納光弘 治療 ７９巻 増刊号p.347-351 (1997)）。
覚、温度覚（温感／冷感）、触覚、振動覚などは、ビタ
ミン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、
抗ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身
症などに起因する種々の末梢／中枢の神経障害で影響を
受ける。痛覚や温度覚とともに、触覚は物の認知のため
に不可欠の感覚であり、その低下あるいは喪失は患者の
日常生活において不都合と苦痛あるいは危険をもたらす
ものである。しかし、古来より痛覚亢進については種々
の治療薬が開発されている一方、皮膚感覚の欠如につい
ては、有効な薬物療法は臨床上確立されていない。知覚
神経障害の原因となる疾患の診断や治療を行い、自然に
感覚が戻るのを待つのが一般的である（高橋昭 総合臨
床 ３３巻増刊号 p.1929-1933 (1984)、児玉大介およ
び納光弘 治療 ７９巻 増刊号p.347-351 (1997)）。
【０００３】一方、ニューロトロフィンは、生体内で標
的細胞あるいは神経およびグリア細胞・シュワン細胞か
ら供給され、神経細胞の生存維持、分化促進などの作用
を示す神経栄養因子のうち、ファミリーを形成している
一群のタンパクである。ＮＧＦ（神経成長因子）、ＢＤ
ＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＮＴ−３（ニューロトロ
フィン３）などが代表的であり、ｔｒｋ受容体の特異的
リガンドとして作用することが知られている（野々村
健、畠中寛；実験医学 第１３巻 ３７６頁 （１９９
５年））。ニューロトロフィンの医薬用途としては、Ａ
ＬＳ、糖尿病性ニューロパチーなど中枢／末梢の神経変
性疾患への適用が臨床で検討されている（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ．ｖｏ
ｌ．２３８，ｐ．６３３（１９９７））。
的細胞あるいは神経およびグリア細胞・シュワン細胞か
ら供給され、神経細胞の生存維持、分化促進などの作用
を示す神経栄養因子のうち、ファミリーを形成している
一群のタンパクである。ＮＧＦ（神経成長因子）、ＢＤ
ＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＮＴ−３（ニューロトロ
フィン３）などが代表的であり、ｔｒｋ受容体の特異的
リガンドとして作用することが知られている（野々村
健、畠中寛；実験医学 第１３巻 ３７６頁 （１９９
５年））。ニューロトロフィンの医薬用途としては、Ａ
ＬＳ、糖尿病性ニューロパチーなど中枢／末梢の神経変
性疾患への適用が臨床で検討されている（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ．ｖｏ
ｌ．２３８，ｐ．６３３（１９９７））。
【０００４】このうち、ＮＧＦについては、圧や熱など
の侵害刺激に対する痛覚を伝達する神経の生存・発達・
機能維持に重要な役割を果たす因子であることが報告さ
れている（Lewin and Mendell, Trends in Neuroscienc
e vol.16, p.353-359 (1933)）。ＢＤＮＦについては、
外因性のＢＤＮＦがある種の痛覚神経の感受性を増強す
ることが報告されている一方（W.E. Snider, Nature Ne
uroscience vol.1, no.1, p.5-6 (1998.5)）、中枢性に
投与されたＢＤＮＦが、鎮痛作用を発現することも報告
されている（特表平8-501313）。また、ＢＤＮＦ遺伝子
をノックアウトした動物では、定常圧刺激を感じる触覚
の受容体： SAMs (Slowly Adapting Mechano-receptor)
の機能発達が著しく低下しており、発達期においてＢＤ
ＮＦを投与することによりSAMsの機能発達の低下が予防
できることから、ＢＤＮＦは発達期における触覚の機能
的分化に関与すると報告されている（Neurosci. Abstr.
Vol. 23 1703 [667.12](1997)、Carroll,P et al. Nat
ure Neuroscience vol.1, no.1, p. 42-46、(1998.
5)）。
の侵害刺激に対する痛覚を伝達する神経の生存・発達・
機能維持に重要な役割を果たす因子であることが報告さ
れている（Lewin and Mendell, Trends in Neuroscienc
e vol.16, p.353-359 (1933)）。ＢＤＮＦについては、
外因性のＢＤＮＦがある種の痛覚神経の感受性を増強す
ることが報告されている一方（W.E. Snider, Nature Ne
uroscience vol.1, no.1, p.5-6 (1998.5)）、中枢性に
投与されたＢＤＮＦが、鎮痛作用を発現することも報告
されている（特表平8-501313）。また、ＢＤＮＦ遺伝子
をノックアウトした動物では、定常圧刺激を感じる触覚
の受容体： SAMs (Slowly Adapting Mechano-receptor)
の機能発達が著しく低下しており、発達期においてＢＤ
ＮＦを投与することによりSAMsの機能発達の低下が予防
できることから、ＢＤＮＦは発達期における触覚の機能
的分化に関与すると報告されている（Neurosci. Abstr.
Vol. 23 1703 [667.12](1997)、Carroll,P et al. Nat
ure Neuroscience vol.1, no.1, p. 42-46、(1998.
5)）。
【０００5】しかしながら、炎症など種々の原因に起因
する神経障害を煩う成体において、ニューロトロフィン
を外因性に投与した場合、低下あるいは失われた皮膚の
触覚機能を回復させるかどうか、過去に知見は得られて
いない。
する神経障害を煩う成体において、ニューロトロフィン
を外因性に投与した場合、低下あるいは失われた皮膚の
触覚機能を回復させるかどうか、過去に知見は得られて
いない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、皮膚
の触覚機能の低下ないしは喪失からの機能回復を促進す
る新規な触覚異常治療剤を提供することにある。
の触覚機能の低下ないしは喪失からの機能回復を促進す
る新規な触覚異常治療剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＢＤＮＦ
の知覚神経に対する薬理作用を検討していたところ、ア
ジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおいて、ＢＤＮ
Ｆを投与された場合、炎症による触覚鈍麻からの触覚回
復が促進されるということを見いだした。この知見に基
づき、更なる検討の結果、本発明を完成した。
の知覚神経に対する薬理作用を検討していたところ、ア
ジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおいて、ＢＤＮ
Ｆを投与された場合、炎症による触覚鈍麻からの触覚回
復が促進されるということを見いだした。この知見に基
づき、更なる検討の結果、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記の医薬に関する
ものである。 （１）ニューロトロフィンを有効成分として含有する触
覚異常治療剤。 （２）ニューロトロフィンが脳由来神経栄養因子（ＢＤ
ＮＦ）である（１）の触覚異常治療剤。 （３）ｔｒｋＢ受容体のアゴニストを有効成分として含
有する触覚異常治療剤。 （４）触覚異常が皮膚の単純触覚低下である（１）乃至
（３）の治療剤。
ものである。 （１）ニューロトロフィンを有効成分として含有する触
覚異常治療剤。 （２）ニューロトロフィンが脳由来神経栄養因子（ＢＤ
ＮＦ）である（１）の触覚異常治療剤。 （３）ｔｒｋＢ受容体のアゴニストを有効成分として含
有する触覚異常治療剤。 （４）触覚異常が皮膚の単純触覚低下である（１）乃至
（３）の治療剤。
【０００９】以下、詳細に本発明を説明する。本明細書
において、「ニューロトロフィン」とは、生体では、神
経成長の標的となる細胞から分泌され、または自己分泌
や傍分泌により神経（ニューロン）の成長、分化、生存
を助けて、神経回路（シナプス）を形成させる神経栄養
因子を意味する。ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−
４／５（ＮＴ−４）、ＮＴ−６が現在知られており、ア
ミノ酸配列の相同性が高い類似構造のタンパク質群であ
る。ニューロトロフィンは今後新たに発見される可能性
もあるが、本件特許出願の実施例で開示したような公知
の実験動物モデルで薬効を評価することができ、本発明
において提供される「触覚異常治療剤」の概念に包含さ
れるものである（Ｒ．Ｍ． Ｌｉｎｄｓａｙ ｅｔ ａ
ｌ．： ＴＩＮＳ，ｖｏｌ．１７，ｐ．１８２（１９９
４） およびＲ．Ｍ．Ｌｉｎｄｓａｙ： Ｐｈｉｌ．
Ｔｒａｎｓ．Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ．Ｂ． ｖｏ
ｌ．３５１，ｐ．３６５−３７３（１９９６））。な
お、これらニューロトロフィンファミリーのうち、特に
ｔｒｋＢ受容体を介して、生理活性を発現するとされる
ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４は触覚異常治療剤として
有用性が高い。
において、「ニューロトロフィン」とは、生体では、神
経成長の標的となる細胞から分泌され、または自己分泌
や傍分泌により神経（ニューロン）の成長、分化、生存
を助けて、神経回路（シナプス）を形成させる神経栄養
因子を意味する。ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−
４／５（ＮＴ−４）、ＮＴ−６が現在知られており、ア
ミノ酸配列の相同性が高い類似構造のタンパク質群であ
る。ニューロトロフィンは今後新たに発見される可能性
もあるが、本件特許出願の実施例で開示したような公知
の実験動物モデルで薬効を評価することができ、本発明
において提供される「触覚異常治療剤」の概念に包含さ
れるものである（Ｒ．Ｍ． Ｌｉｎｄｓａｙ ｅｔ ａ
ｌ．： ＴＩＮＳ，ｖｏｌ．１７，ｐ．１８２（１９９
４） およびＲ．Ｍ．Ｌｉｎｄｓａｙ： Ｐｈｉｌ．
Ｔｒａｎｓ．Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ．Ｂ． ｖｏ
ｌ．３５１，ｐ．３６５−３７３（１９９６））。な
お、これらニューロトロフィンファミリーのうち、特に
ｔｒｋＢ受容体を介して、生理活性を発現するとされる
ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４は触覚異常治療剤として
有用性が高い。
【００１０】「ｔｒｋＢ受容体アゴニスト」とは、ニュ
ーロトロフィン受容体として知られるｔｒｋ遺伝子発現
産物のうち、ｔｒｋＢに結合して作用発現する物質の総
称であり、現在知られているのは、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３
およびＮＴ−４である。この概念には、それぞれのタン
パクの改変体（アミノ酸置換、欠失、付加改変体、糖鎖
改変）のみならず、ニューロトロフィン様作用を有する
より低分子のペプチド、有機化合物も包含される。
ーロトロフィン受容体として知られるｔｒｋ遺伝子発現
産物のうち、ｔｒｋＢに結合して作用発現する物質の総
称であり、現在知られているのは、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３
およびＮＴ−４である。この概念には、それぞれのタン
パクの改変体（アミノ酸置換、欠失、付加改変体、糖鎖
改変）のみならず、ニューロトロフィン様作用を有する
より低分子のペプチド、有機化合物も包含される。
【００１１】ＢＤＮＦは、Ｂａｒｄｅ，Ｙ．−Ａ．（Ｔ
ｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．，ｖｏｌ．５、ｐ．５４９−５５
３（１９８２）） らによって、最初ブタ脳から単離さ
れ、その後、１１９個のアミノ酸から成る一次構造が解
析されたニューロトロフィンである（Ｌｅｉｂｌｏｃ
ｋ， Ｊ．ｅｔ ａｌ．： Ｎａｔｕｒｅ， ｖｏｌ．
３４１ ｐ．１４９（１９８９））。Ｎ末端にメチオニ
ン残基を有するＭｅｔ−ＢＤＮＦ、現在公知の手法にて
上記の天然配列の一部を置換、欠失あるいは付加して作
成した組換ＢＤＮＦ改変体も、ＢＤＮＦ活性を有する限
り、本発明の技術範囲内である。なお、ＢＤＮＦ活性と
は、本明細書においては、後根神経節、迷走神経下神経
節、運動ニューロン、網膜神経節、黒質ドーパミン作動
性ニューロン、前脳基底野コリン作動性ニューロン等の
生存維持・分化促進作用などを意味する。この作用は、
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで確認する事が
できる（特開平５−３２８９７４、ＵＳ５，１８０，８
２０）。
ｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．，ｖｏｌ．５、ｐ．５４９−５５
３（１９８２）） らによって、最初ブタ脳から単離さ
れ、その後、１１９個のアミノ酸から成る一次構造が解
析されたニューロトロフィンである（Ｌｅｉｂｌｏｃ
ｋ， Ｊ．ｅｔ ａｌ．： Ｎａｔｕｒｅ， ｖｏｌ．
３４１ ｐ．１４９（１９８９））。Ｎ末端にメチオニ
ン残基を有するＭｅｔ−ＢＤＮＦ、現在公知の手法にて
上記の天然配列の一部を置換、欠失あるいは付加して作
成した組換ＢＤＮＦ改変体も、ＢＤＮＦ活性を有する限
り、本発明の技術範囲内である。なお、ＢＤＮＦ活性と
は、本明細書においては、後根神経節、迷走神経下神経
節、運動ニューロン、網膜神経節、黒質ドーパミン作動
性ニューロン、前脳基底野コリン作動性ニューロン等の
生存維持・分化促進作用などを意味する。この作用は、
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで確認する事が
できる（特開平５−３２８９７４、ＵＳ５，１８０，８
２０）。
【００１２】本明細書において、「触覚異常治療剤」と
は、皮膚触覚の低下ないしは喪失を煩う患者に投与する
ことにより、その機能を回復させる医薬の総称である。
また、「皮膚の単純触覚低下」とは、皮膚表面の軽い物
理的刺激を感じる感覚が、低下ないしは喪失することを
意味する。この感覚は、臨床上、綿花や柔らかい毛筆、
検者の手指で被験者の皮膚面を圧迫することなく、ゆっ
くりこするときの刺激に反応するかどうかで判定される
（高橋昭 総合治療 前出）。
は、皮膚触覚の低下ないしは喪失を煩う患者に投与する
ことにより、その機能を回復させる医薬の総称である。
また、「皮膚の単純触覚低下」とは、皮膚表面の軽い物
理的刺激を感じる感覚が、低下ないしは喪失することを
意味する。この感覚は、臨床上、綿花や柔らかい毛筆、
検者の手指で被験者の皮膚面を圧迫することなく、ゆっ
くりこするときの刺激に反応するかどうかで判定される
（高橋昭 総合治療 前出）。
【００１３】
【発明の実施の形態】（製造方法とアッセイ方法）本発
明の触覚異常治療剤に用いるニューロトロフィン（ＮＧ
Ｆ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４など）は、生物組織
からの抽出や組換えＤＮＡを導入した宿主細胞の培養に
より製造されるが、一般的には、組換えＤＮＡを導入し
た宿主からの抽出が工業レベルでの大量生産に適してい
る。下記(1)〜(4)に示すような種々の宿主によるＢＤＮ
Ｆの製造方法が、論文や特許で報告されており、いかな
る組換え宿主で生産されたＢＤＮＦも天然型と同質の活
性を示すかぎり、本発明の治療剤に用いることができ
る。また、プロメガ社等から購入することができる。 (1)ＣＨＯ細胞：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Pｒｏｔ
ｅｉｎ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４１，ｐ．５４８（１９９
３） (2)昆虫細胞：Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，ｖｏｌ．６２，ｐ．４７１（１９９４） (3)大腸菌：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．１８６，ｐ．１５５３
（１９９２）、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ＆Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．５
９，ｐ．１７２７（１９９５） (4)ヒト細胞：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８８，ｐ．９６１（１９９１）
明の触覚異常治療剤に用いるニューロトロフィン（ＮＧ
Ｆ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４など）は、生物組織
からの抽出や組換えＤＮＡを導入した宿主細胞の培養に
より製造されるが、一般的には、組換えＤＮＡを導入し
た宿主からの抽出が工業レベルでの大量生産に適してい
る。下記(1)〜(4)に示すような種々の宿主によるＢＤＮ
Ｆの製造方法が、論文や特許で報告されており、いかな
る組換え宿主で生産されたＢＤＮＦも天然型と同質の活
性を示すかぎり、本発明の治療剤に用いることができ
る。また、プロメガ社等から購入することができる。 (1)ＣＨＯ細胞：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Pｒｏｔ
ｅｉｎ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４１，ｐ．５４８（１９９
３） (2)昆虫細胞：Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，ｖｏｌ．６２，ｐ．４７１（１９９４） (3)大腸菌：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．１８６，ｐ．１５５３
（１９９２）、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ＆Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．５
９，ｐ．１７２７（１９９５） (4)ヒト細胞：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８８，ｐ．９６１（１９９１）
【００１４】（他のニューロトロフィンの製造）ＮＧＦ
はセロテック社等から購入、あるいは下記の刊行物に記
載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) ＣＨＯ細胞：Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒ Ｃ．Ｈ．，
Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ， ｖｏｌ．５
９， ｐ．１６７５（１９９２） (2) 大腸菌：日本特許２６３７３９２号 ＮＴ−３はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) Ｎｅｕｒｏｎ， ｖｏｌ．４，ｐ．７６７（１９９
０） (2) 特開平５−１６１４９３（ＷＯ９１／３６５９） ＮＴ−４はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．
ＵＳＡ， ｖｏｌ． ８９， ｐ．３０６０（１９９
２） (2) 特表平７−５０９６００（ＷＯ９３／２５６８４） (3) 特表平６−５０１６１７（ＷＯ９２／５２５４）
はセロテック社等から購入、あるいは下記の刊行物に記
載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) ＣＨＯ細胞：Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒ Ｃ．Ｈ．，
Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ， ｖｏｌ．５
９， ｐ．１６７５（１９９２） (2) 大腸菌：日本特許２６３７３９２号 ＮＴ−３はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) Ｎｅｕｒｏｎ， ｖｏｌ．４，ｐ．７６７（１９９
０） (2) 特開平５−１６１４９３（ＷＯ９１／３６５９） ＮＴ−４はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造／アッセイすることができる。 (1) Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．
ＵＳＡ， ｖｏｌ． ８９， ｐ．３０６０（１９９
２） (2) 特表平７−５０９６００（ＷＯ９３／２５６８４） (3) 特表平６−５０１６１７（ＷＯ９２／５２５４）
【００１５】（再生または精製）組換え技術により生産
されたニューロトロフィンは、生化学の分野で公知の方
法にて、再生または精製が可能である。変性剤と還元剤
による処理、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾
過、逆相ＨＰＬＣ、硫安沈澱、限外濾過などが適宜組み
合わせて用いられる。ニューロトロフィンに対する抗体
は、ポリクローナル、モノクローナル共に、自体公知の
方法で作製し得る。特異的抗体は抗体カラムやＥＬＩＳ
Ａ等の免疫化学的定量法に使用できる。ニューロトロフ
ィンの再生や精製に関する報告は下記の通りである。 (1)Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｖｏ
ｌ．６３２，ｐ．２９（１９９３） (2)Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２，ｐ．１
０８１２（１９９３） (3)Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３３，ｐ．４
６６７（１９９４）
されたニューロトロフィンは、生化学の分野で公知の方
法にて、再生または精製が可能である。変性剤と還元剤
による処理、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾
過、逆相ＨＰＬＣ、硫安沈澱、限外濾過などが適宜組み
合わせて用いられる。ニューロトロフィンに対する抗体
は、ポリクローナル、モノクローナル共に、自体公知の
方法で作製し得る。特異的抗体は抗体カラムやＥＬＩＳ
Ａ等の免疫化学的定量法に使用できる。ニューロトロフ
ィンの再生や精製に関する報告は下記の通りである。 (1)Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｖｏ
ｌ．６３２，ｐ．２９（１９９３） (2)Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２，ｐ．１
０８１２（１９９３） (3)Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３３，ｐ．４
６６７（１９９４）
【００１６】（製剤）製剤としては、注射剤、経口剤、
液剤、凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、特に
皮下筋肉内投与用注射製剤が好ましい。これら非経口投
与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、緩衝剤、担
体を用いることができる。例えば、アルブミン等の血漿
由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖
を用いることができる。凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ８
０などの界面活性剤や長期保存のため殺菌剤を添加して
も良い。長期の薬効を要する場合は、公知のタンパク徐
放性製剤担体（ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、
コラーゲン、シリコンなど）を用いて製剤する事もでき
る。
液剤、凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、特に
皮下筋肉内投与用注射製剤が好ましい。これら非経口投
与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、緩衝剤、担
体を用いることができる。例えば、アルブミン等の血漿
由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖
を用いることができる。凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ８
０などの界面活性剤や長期保存のため殺菌剤を添加して
も良い。長期の薬効を要する場合は、公知のタンパク徐
放性製剤担体（ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、
コラーゲン、シリコンなど）を用いて製剤する事もでき
る。
【００１７】（使用方法）本発明の触覚異常治療剤は、
主成分がＢＤＮＦの場合、通常成人キログラムあたり
０．５μｇ〜５０ｍｇを静脈内、皮下、または筋肉内投
与する。投与回数は投与量、投与経路や患者の症状によ
り適宜増減されるものであるが、月一回から一日三回の
投与が可能であり、一般的には週１から７回、数週間の
投薬治療が行われる。この治療により、皮膚触覚の回復
が促進される。ステロイド、ビタミンＢ１２、カルバマ
ゼピン、カプサイシンなど他の神経障害／感覚異常治療
剤との併用も可能である。
主成分がＢＤＮＦの場合、通常成人キログラムあたり
０．５μｇ〜５０ｍｇを静脈内、皮下、または筋肉内投
与する。投与回数は投与量、投与経路や患者の症状によ
り適宜増減されるものであるが、月一回から一日三回の
投与が可能であり、一般的には週１から７回、数週間の
投薬治療が行われる。この治療により、皮膚触覚の回復
が促進される。ステロイド、ビタミンＢ１２、カルバマ
ゼピン、カプサイシンなど他の神経障害／感覚異常治療
剤との併用も可能である。
【００１８】（毒性）ニューロトロフィン、特にＢＤＮ
Ｆの場合、毒性は低いことが知られている。ラットおよ
びカニクイザルで、それぞれを１００ｍｇ／ｋｇ、６０
ｍｇ／ｋｇの皮下投与を４週間実施したが、死亡例はな
く、また、急性毒性の点についても、ラットおよびカニ
クイザルで２００ｍｇ／ｋｇ以上の投与量でも死亡の発
現は無かった。他のニューロトロフィンについても、特
に重篤な副作用は報告されていない。
Ｆの場合、毒性は低いことが知られている。ラットおよ
びカニクイザルで、それぞれを１００ｍｇ／ｋｇ、６０
ｍｇ／ｋｇの皮下投与を４週間実施したが、死亡例はな
く、また、急性毒性の点についても、ラットおよびカニ
クイザルで２００ｍｇ／ｋｇ以上の投与量でも死亡の発
現は無かった。他のニューロトロフィンについても、特
に重篤な副作用は報告されていない。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例にて説明する。 実施例： [アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルの作成] （実験材料と方法）動物はウィスター系雄性ラット（１
７０−２１０ｇ：ＮＲＣ榛名）、アジュバントは「完全
フロイントアジュバント」（シグマ社）を用い、常法に
よりエーテル麻酔下に右後肢足底にアジュバントを皮下
注射して、アジュバント誘発痛覚過敏モデルを作成した
（J. of Neuroscience , vol.16 , p.2716-2723 (199
6)）。
７０−２１０ｇ：ＮＲＣ榛名）、アジュバントは「完全
フロイントアジュバント」（シグマ社）を用い、常法に
よりエーテル麻酔下に右後肢足底にアジュバントを皮下
注射して、アジュバント誘発痛覚過敏モデルを作成した
（J. of Neuroscience , vol.16 , p.2716-2723 (199
6)）。
【００２０】[圧痛覚に関するＢＤＮＦの作用] （図
１） 前述のモデルにおいて、アジュバント注射５時間後に、
ＢＤＮＦ１μｇを同側の足背に局所皮下注射し、圧痛
覚への影響を調べた。結果、図１に示すように、フォン
・フレイ・ヘアーズ（von Frey hairs）法において、ア
ジュバント注射により顕著に低下した痛覚閾値（約１０
ｇ）は、コントロール群[n=6]では４８時間後で約２７
ｇ、７２時間後で約３７ｇにまで回復するが、ＢＤＮＦ
投与群[n=6]では、その回復は有意に遅れ、４８時間後
で約１５ｇ、７２時間後で約２５ｇであった。
１） 前述のモデルにおいて、アジュバント注射５時間後に、
ＢＤＮＦ１μｇを同側の足背に局所皮下注射し、圧痛
覚への影響を調べた。結果、図１に示すように、フォン
・フレイ・ヘアーズ（von Frey hairs）法において、ア
ジュバント注射により顕著に低下した痛覚閾値（約１０
ｇ）は、コントロール群[n=6]では４８時間後で約２７
ｇ、７２時間後で約３７ｇにまで回復するが、ＢＤＮＦ
投与群[n=6]では、その回復は有意に遅れ、４８時間後
で約１５ｇ、７２時間後で約２５ｇであった。
【００２1】[触覚に関するＢＤＮＦの作用] （図２） 前述のモデルにおいて、アジュバント注射５時間後に、
ＢＤＮＦ１μｇを同側の足背に局所皮下注射し、触覚へ
の影響を調べた。触覚の評価については、ペイントブラ
シを用いた新規開発の方法を用いた。すなわち、右後肢
が伸展した状態で中空に懸垂するようにラットを保持
し、足背を柔らかいペイントブラシで撫で、足が屈曲す
る反応を見た。これを１０回行い、反応した回数を頻度
（％）として表した。結果、図２に示すように、アジュ
バント注射により顕著に低下した触覚（反応頻度＜２０
％）は、コントロール群[n=6]では７２時間後で約８５
％とアジュバント注射前のレベルにまで回復するが、Ｂ
ＤＮＦ投与群[n=6]では、その回復は有意に促進され、
２４時間後で約８２％にまで戻った。
ＢＤＮＦ１μｇを同側の足背に局所皮下注射し、触覚へ
の影響を調べた。触覚の評価については、ペイントブラ
シを用いた新規開発の方法を用いた。すなわち、右後肢
が伸展した状態で中空に懸垂するようにラットを保持
し、足背を柔らかいペイントブラシで撫で、足が屈曲す
る反応を見た。これを１０回行い、反応した回数を頻度
（％）として表した。結果、図２に示すように、アジュ
バント注射により顕著に低下した触覚（反応頻度＜２０
％）は、コントロール群[n=6]では７２時間後で約８５
％とアジュバント注射前のレベルにまで回復するが、Ｂ
ＤＮＦ投与群[n=6]では、その回復は有意に促進され、
２４時間後で約８２％にまで戻った。
【００２２】（製剤例）本発明の触覚異常治療剤のう
ち、代表的なものであるＢＤＮＦ含有皮下投与用水溶製
剤は、以下のように製造することができる。 ・精製組み換えＢＤＮＦ２０ｍｇに対し、マンニトール
１０ｍｇ、非イオン性界面活性剤：ポリソルベート８
０、０．１ｍｇを加え、リン酸緩衝液１ｍｌ（ｐＨ７．
０、１０ｍＭ）に溶解させる。
ち、代表的なものであるＢＤＮＦ含有皮下投与用水溶製
剤は、以下のように製造することができる。 ・精製組み換えＢＤＮＦ２０ｍｇに対し、マンニトール
１０ｍｇ、非イオン性界面活性剤：ポリソルベート８
０、０．１ｍｇを加え、リン酸緩衝液１ｍｌ（ｐＨ７．
０、１０ｍＭ）に溶解させる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の触覚異常治療剤は、種々の原因
により損なわれた皮膚の知覚不全、特に触覚の障害を改
善しうる。
により損なわれた皮膚の知覚不全、特に触覚の障害を改
善しうる。
【００２４】
【図１】アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおけ
る圧痛覚過敏に対するＢＤＮＦ局所投与の作用。グラフ
横軸はアジュバント注射後の経過時間（時間）、縦軸は
von Frey hairs法における負荷圧力の閾値を示す
（ｇ）。ＢＤＮＦ（１μｇ）はアジュバント注射５時間
後に投与した。白丸は溶媒投与群、黒丸はＢＤＮＦ投与
群を示す（いずれも一群６匹）。＊はMann-Whitney検定
でＰ＜０．０５の群間有意差を示している。
る圧痛覚過敏に対するＢＤＮＦ局所投与の作用。グラフ
横軸はアジュバント注射後の経過時間（時間）、縦軸は
von Frey hairs法における負荷圧力の閾値を示す
（ｇ）。ＢＤＮＦ（１μｇ）はアジュバント注射５時間
後に投与した。白丸は溶媒投与群、黒丸はＢＤＮＦ投与
群を示す（いずれも一群６匹）。＊はMann-Whitney検定
でＰ＜０．０５の群間有意差を示している。
【図２】アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおけ
る触覚鈍麻に対するＢＤＮＦ局所投与の作用。グラフ横
軸はアジュバント注射後の経過時間（時間）、縦軸はペ
イントブラシ法における反応頻度を示す（％）。ＢＤＮ
Ｆ（１μｇ）はアジュバント注射５時間後に投与した。
白丸は溶媒投与群、黒丸はＢＤＮＦ投与群を示す（いず
れも一群６匹）。＊＊はMann-Whitney検定でＰ＜０．０
１の群間有意差を示している。
る触覚鈍麻に対するＢＤＮＦ局所投与の作用。グラフ横
軸はアジュバント注射後の経過時間（時間）、縦軸はペ
イントブラシ法における反応頻度を示す（％）。ＢＤＮ
Ｆ（１μｇ）はアジュバント注射５時間後に投与した。
白丸は溶媒投与群、黒丸はＢＤＮＦ投与群を示す（いず
れも一群６匹）。＊＊はMann-Whitney検定でＰ＜０．０
１の群間有意差を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 37/02
Claims (4)
- 【請求項１】ニューロトロフィンを有効成分として含有
する触覚異常治療剤。 - 【請求項２】ニューロトロフィンが脳由来神経栄養因子
（ＢＤＮＦ）である請求項１の治療剤。 - 【請求項３】ｔｒｋＢ受容体のアゴニストを有効成分と
して含有する触覚異常治療剤。 - 【請求項４】触覚異常が皮膚の単純触覚低下である請求
項１乃至３の治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10348327A JP2000169389A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 触覚異常治療剤 |
| PCT/JP1999/006821 WO2000033864A1 (fr) | 1998-12-08 | 1999-12-06 | Remedes contre les defaillances tactiles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10348327A JP2000169389A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 触覚異常治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169389A true JP2000169389A (ja) | 2000-06-20 |
Family
ID=18396292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10348327A Pending JP2000169389A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 触覚異常治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169389A (ja) |
| WO (1) | WO2000033864A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5180820A (en) * | 1989-08-30 | 1993-01-19 | Barde Yves Alain | Brain-derived neurotrophic factor |
| GB9508204D0 (en) * | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
-
1998
- 1998-12-08 JP JP10348327A patent/JP2000169389A/ja active Pending
-
1999
- 1999-12-06 WO PCT/JP1999/006821 patent/WO2000033864A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000033864A1 (fr) | 2000-06-15 |
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