JP2000169389A - 触覚異常治療剤 - Google Patents

触覚異常治療剤

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義弘 荒川
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真知子 渡邊
Yukihiro Endo
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な触覚異常治療剤を提供する。 【解決手段】BDNFなどのニューロトロフィンを有効
成分として含有する触覚異常治療剤を提供する。ビタミ
ン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、抗
ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身症
などに起因する種々の末梢/中枢の神経障害から起こ
る、皮膚の知覚不全、特に触覚の喪失や鈍化を治療しう
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は触覚異常治療剤、よ
り詳しくは、ニューロトロフィンを有効成分として含有
する触覚異常治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】一般に体性知覚と称される皮膚感覚、痛
覚、温度覚(温感/冷感)、触覚、振動覚などは、ビタ
ミン欠乏、中毒、炎症性疾患、ウィルス感染、糖尿病、
抗ガン剤治療、外傷、職業環境等での物理的刺激、心身
症などに起因する種々の末梢/中枢の神経障害で影響を
受ける。痛覚や温度覚とともに、触覚は物の認知のため
に不可欠の感覚であり、その低下あるいは喪失は患者の
日常生活において不都合と苦痛あるいは危険をもたらす
ものである。しかし、古来より痛覚亢進については種々
の治療薬が開発されている一方、皮膚感覚の欠如につい
ては、有効な薬物療法は臨床上確立されていない。知覚
神経障害の原因となる疾患の診断や治療を行い、自然に
感覚が戻るのを待つのが一般的である(高橋昭 総合臨
床 33巻増刊号 p.1929-1933 (1984)、児玉大介およ
び納光弘 治療 79巻 増刊号p.347-351 (1997))。
【0003】一方、ニューロトロフィンは、生体内で標
的細胞あるいは神経およびグリア細胞・シュワン細胞か
ら供給され、神経細胞の生存維持、分化促進などの作用
を示す神経栄養因子のうち、ファミリーを形成している
一群のタンパクである。NGF(神経成長因子)、BD
NF(脳由来神経栄養因子)、NT−3(ニューロトロ
フィン3)などが代表的であり、trk受容体の特異的
リガンドとして作用することが知られている(野々村
健、畠中寛;実験医学 第13巻 376頁 (199
5年))。ニューロトロフィンの医薬用途としては、A
LS、糖尿病性ニューロパチーなど中枢/末梢の神経変
性疾患への適用が臨床で検討されている(Bioche
m.Biophysic.Res.Commu.vo
l.238,p.633(1997))。
【0004】このうち、NGFについては、圧や熱など
の侵害刺激に対する痛覚を伝達する神経の生存・発達・
機能維持に重要な役割を果たす因子であることが報告さ
れている(Lewin and Mendell, Trends in Neuroscienc
e vol.16, p.353-359 (1933))。BDNFについては、
外因性のBDNFがある種の痛覚神経の感受性を増強す
ることが報告されている一方(W.E. Snider, Nature Ne
uroscience vol.1, no.1, p.5-6 (1998.5))、中枢性に
投与されたBDNFが、鎮痛作用を発現することも報告
されている(特表平8-501313)。また、BDNF遺伝子
をノックアウトした動物では、定常圧刺激を感じる触覚
の受容体: SAMs (Slowly Adapting Mechano-receptor)
の機能発達が著しく低下しており、発達期においてBD
NFを投与することによりSAMsの機能発達の低下が予防
できることから、BDNFは発達期における触覚の機能
的分化に関与すると報告されている(Neurosci. Abstr.
Vol. 23 1703 [667.12](1997)、Carroll,P et al. Nat
ure Neuroscience vol.1, no.1, p. 42-46、(1998.
5))。
【0005】しかしながら、炎症など種々の原因に起因
する神経障害を煩う成体において、ニューロトロフィン
を外因性に投与した場合、低下あるいは失われた皮膚の
触覚機能を回復させるかどうか、過去に知見は得られて
いない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、皮膚
の触覚機能の低下ないしは喪失からの機能回復を促進す
る新規な触覚異常治療剤を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、BDNF
の知覚神経に対する薬理作用を検討していたところ、ア
ジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおいて、BDN
Fを投与された場合、炎症による触覚鈍麻からの触覚回
復が促進されるということを見いだした。この知見に基
づき、更なる検討の結果、本発明を完成した。
【0008】すなわち、本発明は、下記の医薬に関する
ものである。 (1)ニューロトロフィンを有効成分として含有する触
覚異常治療剤。 (2)ニューロトロフィンが脳由来神経栄養因子(BD
NF)である(1)の触覚異常治療剤。 (3)trkB受容体のアゴニストを有効成分として含
有する触覚異常治療剤。 (4)触覚異常が皮膚の単純触覚低下である(1)乃至
(3)の治療剤。
【0009】以下、詳細に本発明を説明する。本明細書
において、「ニューロトロフィン」とは、生体では、神
経成長の標的となる細胞から分泌され、または自己分泌
や傍分泌により神経(ニューロン)の成長、分化、生存
を助けて、神経回路(シナプス)を形成させる神経栄養
因子を意味する。BDNF、NGF、NT−3、NT−
4/5(NT−4)、NT−6が現在知られており、ア
ミノ酸配列の相同性が高い類似構造のタンパク質群であ
る。ニューロトロフィンは今後新たに発見される可能性
もあるが、本件特許出願の実施例で開示したような公知
の実験動物モデルで薬効を評価することができ、本発明
において提供される「触覚異常治療剤」の概念に包含さ
れるものである(R.M. Lindsay et a
l.: TINS,vol.17,p.182(199
4) およびR.M.Lindsay: Phil.
Trans.R. Soc. Lond.B. vo
l.351,p.365−373(1996))。な
お、これらニューロトロフィンファミリーのうち、特に
trkB受容体を介して、生理活性を発現するとされる
BDNF、NT−3、NT−4は触覚異常治療剤として
有用性が高い。
【0010】「trkB受容体アゴニスト」とは、ニュ
ーロトロフィン受容体として知られるtrk遺伝子発現
産物のうち、trkBに結合して作用発現する物質の総
称であり、現在知られているのは、BDNF、NT−3
およびNT−4である。この概念には、それぞれのタン
パクの改変体(アミノ酸置換、欠失、付加改変体、糖鎖
改変)のみならず、ニューロトロフィン様作用を有する
より低分子のペプチド、有機化合物も包含される。
【0011】BDNFは、Barde,Y.−A.(T
he EMBO J.,vol.5、p.549−55
3(1982)) らによって、最初ブタ脳から単離さ
れ、その後、119個のアミノ酸から成る一次構造が解
析されたニューロトロフィンである(Leibloc
k, J.et al.: Nature, vol.
341 p.149(1989))。N末端にメチオニ
ン残基を有するMet−BDNF、現在公知の手法にて
上記の天然配列の一部を置換、欠失あるいは付加して作
成した組換BDNF改変体も、BDNF活性を有する限
り、本発明の技術範囲内である。なお、BDNF活性と
は、本明細書においては、後根神経節、迷走神経下神経
節、運動ニューロン、網膜神経節、黒質ドーパミン作動
性ニューロン、前脳基底野コリン作動性ニューロン等の
生存維持・分化促進作用などを意味する。この作用は、
in vitroまたはin vivoで確認する事が
できる(特開平5−328974、US5,180,8
20)。
【0012】本明細書において、「触覚異常治療剤」と
は、皮膚触覚の低下ないしは喪失を煩う患者に投与する
ことにより、その機能を回復させる医薬の総称である。
また、「皮膚の単純触覚低下」とは、皮膚表面の軽い物
理的刺激を感じる感覚が、低下ないしは喪失することを
意味する。この感覚は、臨床上、綿花や柔らかい毛筆、
検者の手指で被験者の皮膚面を圧迫することなく、ゆっ
くりこするときの刺激に反応するかどうかで判定される
(高橋昭 総合治療 前出)。
【0013】
【発明の実施の形態】(製造方法とアッセイ方法)本発
明の触覚異常治療剤に用いるニューロトロフィン(NG
F、BDNF、NT−3、NT−4など)は、生物組織
からの抽出や組換えDNAを導入した宿主細胞の培養に
より製造されるが、一般的には、組換えDNAを導入し
た宿主からの抽出が工業レベルでの大量生産に適してい
る。下記(1)〜(4)に示すような種々の宿主によるBDN
Fの製造方法が、論文や特許で報告されており、いかな
る組換え宿主で生産されたBDNFも天然型と同質の活
性を示すかぎり、本発明の治療剤に用いることができ
る。また、プロメガ社等から購入することができる。 (1)CHO細胞:Int.J.Peptide Prot
ein Res.,vol.41,p.548(199
3) (2)昆虫細胞:J.of Neurochemistr
y,vol.62,p.471(1994) (3)大腸菌:Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,vol.186,p.1553
(1992)、Bioscience,Biotech
nology&Biochemistry,vol.5
9,p.1727(1995) (4)ヒト細胞:Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA,vol.88,p.961(1991)
【0014】(他のニューロトロフィンの製造)NGF
はセロテック社等から購入、あるいは下記の刊行物に記
載の方法で製造/アッセイすることができる。 (1) CHO細胞:Schmelzer C.H.,
J. Neurochemistory, vol.5
9, p.1675(1992) (2) 大腸菌:日本特許2637392号 NT−3はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造/アッセイすることができる。 (1) Neuron, vol.4,p.767(199
0) (2) 特開平5−161493(WO91/3659) NT−4はプロメガ社等から購入、あるいは下記の刊行
物に記載の方法で製造/アッセイすることができる。 (1) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, vol. 89, p.3060(199
2) (2) 特表平7−509600(WO93/25684) (3) 特表平6−501617(WO92/5254)
【0015】(再生または精製)組換え技術により生産
されたニューロトロフィンは、生化学の分野で公知の方
法にて、再生または精製が可能である。変性剤と還元剤
による処理、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾
過、逆相HPLC、硫安沈澱、限外濾過などが適宜組み
合わせて用いられる。ニューロトロフィンに対する抗体
は、ポリクローナル、モノクローナル共に、自体公知の
方法で作製し得る。特異的抗体は抗体カラムやELIS
A等の免疫化学的定量法に使用できる。ニューロトロフ
ィンの再生や精製に関する報告は下記の通りである。 (1)J.of Chromatography,vo
l.632,p.29(1993) (2)Biochemistry,vol.32,p.1
0812(1993) (3)Biochemistry,vol.33,p.4
667(1994)
【0016】(製剤)製剤としては、注射剤、経口剤、
液剤、凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、特に
皮下筋肉内投与用注射製剤が好ましい。これら非経口投
与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、緩衝剤、担
体を用いることができる。例えば、アルブミン等の血漿
由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖
を用いることができる。凝集を防ぐためにTween8
0などの界面活性剤や長期保存のため殺菌剤を添加して
も良い。長期の薬効を要する場合は、公知のタンパク徐
放性製剤担体(ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、
コラーゲン、シリコンなど)を用いて製剤する事もでき
る。
【0017】(使用方法)本発明の触覚異常治療剤は、
主成分がBDNFの場合、通常成人キログラムあたり
0.5μg〜50mgを静脈内、皮下、または筋肉内投
与する。投与回数は投与量、投与経路や患者の症状によ
り適宜増減されるものであるが、月一回から一日三回の
投与が可能であり、一般的には週1から7回、数週間の
投薬治療が行われる。この治療により、皮膚触覚の回復
が促進される。ステロイド、ビタミンB12、カルバマ
ゼピン、カプサイシンなど他の神経障害/感覚異常治療
剤との併用も可能である。
【0018】(毒性)ニューロトロフィン、特にBDN
Fの場合、毒性は低いことが知られている。ラットおよ
びカニクイザルで、それぞれを100mg/kg、60
mg/kgの皮下投与を4週間実施したが、死亡例はな
く、また、急性毒性の点についても、ラットおよびカニ
クイザルで200mg/kg以上の投与量でも死亡の発
現は無かった。他のニューロトロフィンについても、特
に重篤な副作用は報告されていない。
【0019】
【実施例】以下、本発明を実施例にて説明する。 実施例: [アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルの作成] (実験材料と方法)動物はウィスター系雄性ラット(1
70−210g:NRC榛名)、アジュバントは「完全
フロイントアジュバント」(シグマ社)を用い、常法に
よりエーテル麻酔下に右後肢足底にアジュバントを皮下
注射して、アジュバント誘発痛覚過敏モデルを作成した
(J. of Neuroscience , vol.16 , p.2716-2723 (199
6))。
【0020】[圧痛覚に関するBDNFの作用] (図
1) 前述のモデルにおいて、アジュバント注射5時間後に、
BDNF1μgを同側の足背に局所皮下注射し、圧痛
覚への影響を調べた。結果、図1に示すように、フォン
・フレイ・ヘアーズ(von Frey hairs)法において、ア
ジュバント注射により顕著に低下した痛覚閾値(約10
g)は、コントロール群[n=6]では48時間後で約27
g、72時間後で約37gにまで回復するが、BDNF
投与群[n=6]では、その回復は有意に遅れ、48時間後
で約15g、72時間後で約25gであった。
【0021】[触覚に関するBDNFの作用] (図2) 前述のモデルにおいて、アジュバント注射5時間後に、
BDNF1μgを同側の足背に局所皮下注射し、触覚へ
の影響を調べた。触覚の評価については、ペイントブラ
シを用いた新規開発の方法を用いた。すなわち、右後肢
が伸展した状態で中空に懸垂するようにラットを保持
し、足背を柔らかいペイントブラシで撫で、足が屈曲す
る反応を見た。これを10回行い、反応した回数を頻度
(%)として表した。結果、図2に示すように、アジュ
バント注射により顕著に低下した触覚(反応頻度<20
%)は、コントロール群[n=6]では72時間後で約85
%とアジュバント注射前のレベルにまで回復するが、B
DNF投与群[n=6]では、その回復は有意に促進され、
24時間後で約82%にまで戻った。
【0022】(製剤例)本発明の触覚異常治療剤のう
ち、代表的なものであるBDNF含有皮下投与用水溶製
剤は、以下のように製造することができる。 ・精製組み換えBDNF20mgに対し、マンニトール
10mg、非イオン性界面活性剤:ポリソルベート8
0、0.1mgを加え、リン酸緩衝液1ml(pH7.
0、10mM)に溶解させる。
【0023】
【発明の効果】本発明の触覚異常治療剤は、種々の原因
により損なわれた皮膚の知覚不全、特に触覚の障害を改
善しうる。
【0024】
【図面の簡単な説明】
【図1】アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおけ
る圧痛覚過敏に対するBDNF局所投与の作用。グラフ
横軸はアジュバント注射後の経過時間(時間)、縦軸は
von Frey hairs法における負荷圧力の閾値を示す
(g)。BDNF(1μg)はアジュバント注射5時間
後に投与した。白丸は溶媒投与群、黒丸はBDNF投与
群を示す(いずれも一群6匹)。*はMann-Whitney検定
でP<0.05の群間有意差を示している。
【図2】アジュバント誘発痛覚過敏ラットモデルにおけ
る触覚鈍麻に対するBDNF局所投与の作用。グラフ横
軸はアジュバント注射後の経過時間(時間)、縦軸はペ
イントブラシ法における反応頻度を示す(%)。BDN
F(1μg)はアジュバント注射5時間後に投与した。
白丸は溶媒投与群、黒丸はBDNF投与群を示す(いず
れも一群6匹)。**はMann-Whitney検定でP<0.0
1の群間有意差を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 37/02

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ニューロトロフィンを有効成分として含有
    する触覚異常治療剤。
  2. 【請求項2】ニューロトロフィンが脳由来神経栄養因子
    (BDNF)である請求項1の治療剤。
  3. 【請求項3】trkB受容体のアゴニストを有効成分と
    して含有する触覚異常治療剤。
  4. 【請求項4】触覚異常が皮膚の単純触覚低下である請求
    項1乃至3の治療剤。
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