JPH072692A - 目の疾病の治療または予防用の薬学的組成物 - Google Patents
目の疾病の治療または予防用の薬学的組成物Info
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- JPH072692A JPH072692A JP5094879A JP9487993A JPH072692A JP H072692 A JPH072692 A JP H072692A JP 5094879 A JP5094879 A JP 5094879A JP 9487993 A JP9487993 A JP 9487993A JP H072692 A JPH072692 A JP H072692A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 目の疾病および障害、例えば網膜上皮の変性
や斑の変性変化、の治療や予防に有効な医薬の提供。 【構成】 有効量のメラノトロピンペプチドである活性
試薬またはメラノトロピンペプチドと近似の生物学的効
果を有する剤であるそれの同族体、および薬学的に許容
可能な担体を含んでなる、目の疾病および障害の治療お
よび／または予防用の薬学的組成物。
や斑の変性変化、の治療や予防に有効な医薬の提供。 【構成】 有効量のメラノトロピンペプチドである活性
試薬またはメラノトロピンペプチドと近似の生物学的効
果を有する剤であるそれの同族体、および薬学的に許容
可能な担体を含んでなる、目の疾病および障害の治療お
よび／または予防用の薬学的組成物。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は年令関連性のまたは他の目の疾
病の治療に関するものである。より特に、本発明は例え
ばα−ＭＳＨの如きメラントロピン(melantropin)ペプ
チド類またはそれの同族体の使用による種々の目の疾病
の治療に関するものである。
病の治療に関するものである。より特に、本発明は例え
ばα−ＭＳＨの如きメラントロピン(melantropin)ペプ
チド類またはそれの同族体の使用による種々の目の疾病
の治療に関するものである。
【０００２】
【発明の背景】目の網膜色素上皮（ＲＰＥ）、すなわち
網膜の下にある高度に色素着色された上皮、における年
令関連性の変性変化は主として斑区域の中で起きる。斑
は小さい詳細事項を記載し且つ読み取ることができる区
域であるため、それの劣化は視覚障害および盲目さえ引
き起こすことがある。斑中の種々の程度の年令関連性変
化は５０才以上の患者の約１０％でそして７５才以上の
患者の約２５％で証明されている。年令関連性の斑変性
（ＡＭＤ）に寄与する主な要素の一つは、斑区域におけ
る網膜色素上皮（ＲＰＥ）の老化である。完全な目で
は、ＲＰＥ細胞がそれらの食細胞活性および活性代謝に
より視覚導入工程中の重複している光受容性網膜細胞に
より生じる毒性代謝物を絶えず除去している。
網膜の下にある高度に色素着色された上皮、における年
令関連性の変性変化は主として斑区域の中で起きる。斑
は小さい詳細事項を記載し且つ読み取ることができる区
域であるため、それの劣化は視覚障害および盲目さえ引
き起こすことがある。斑中の種々の程度の年令関連性変
化は５０才以上の患者の約１０％でそして７５才以上の
患者の約２５％で証明されている。年令関連性の斑変性
（ＡＭＤ）に寄与する主な要素の一つは、斑区域におけ
る網膜色素上皮（ＲＰＥ）の老化である。完全な目で
は、ＲＰＥ細胞がそれらの食細胞活性および活性代謝に
より視覚導入工程中の重複している光受容性網膜細胞に
より生じる毒性代謝物を絶えず除去している。
【０００３】ＲＰＥの細胞の代謝および薬学的活性にお
ける年令依存性減少の結果として、代謝廃棄生成物がこ
れらの細胞内に集積されて、ＲＰＥ細胞の活性のゆっく
りした劣化およびそれらの死をもたらす。この細胞の劣
化および死は主として斑区域の中で起こり、実際にはそ
の後の視覚障害または盲目さえも伴う重複している網膜
層および光受容体の劣化を起こす。
ける年令依存性減少の結果として、代謝廃棄生成物がこ
れらの細胞内に集積されて、ＲＰＥ細胞の活性のゆっく
りした劣化およびそれらの死をもたらす。この細胞の劣
化および死は主として斑区域の中で起こり、実際にはそ
の後の視覚障害または盲目さえも伴う重複している網膜
層および光受容体の劣化を起こす。
【０００４】ＡＭＤは先進国における老齢人口における
盲目の最も普遍的な原因であるが、ＡＭＤの進行を予防
するかまたはこの疾病の開始後の症状を緩和するために
利用できる有効な治療は現在までには存在していない。
盲目の最も普遍的な原因であるが、ＡＭＤの進行を予防
するかまたはこの疾病の開始後の症状を緩和するために
利用できる有効な治療は現在までには存在していない。
【０００５】メラノトロピン（アルファメラニン細胞刺
激性ホルモン(α−ＭＳＨ)）は、下垂体の中間葉により
合成されそして分泌されているＮ−アセチル−トリデカ
ペプチドホルモンであり、そしてメラニン合成および外
皮メラニン細胞内の運動を刺激することにより多くの動
物中で皮膚の色素生成を調節することが知られている。
最近では、メラノトロピンが内分泌および外分泌腺活
性、温度調節、免疫調整および神経再生を含む他の生理
学的機能に影響を与えることも報告されている。培養さ
れた黒色腫細胞中のメラノトロピンに対する細胞応答に
は、ｃ−ＡＭＰ水準の上昇、メラニン合成の増加、およ
び細胞増殖の刺激が包含される。
激性ホルモン(α−ＭＳＨ)）は、下垂体の中間葉により
合成されそして分泌されているＮ−アセチル−トリデカ
ペプチドホルモンであり、そしてメラニン合成および外
皮メラニン細胞内の運動を刺激することにより多くの動
物中で皮膚の色素生成を調節することが知られている。
最近では、メラノトロピンが内分泌および外分泌腺活
性、温度調節、免疫調整および神経再生を含む他の生理
学的機能に影響を与えることも報告されている。培養さ
れた黒色腫細胞中のメラノトロピンに対する細胞応答に
は、ｃ−ＡＭＰ水準の上昇、メラニン合成の増加、およ
び細胞増殖の刺激が包含される。
【０００６】メラノトロピンは目に対する種々の影響も
有している。このホルモンは生体内および試験管内の両
方における網膜可視性紫色の再生の促進を引き起こし、
そして感光度を増加させ（ハノカ(Hanoka)、１９５
３）、遺伝性網膜ジストロフィーを有するネズミのＲＰ
Ｅ中でのメラニン合成を刺激することも見いだされてい
る（ストロエヴァ(Stroeva)およびビビコヴァ(Bibikov
a)、１９８８）。さらに、このホルモンは網膜神経伝達
物質、特にドーパミンおよびＧＡＢＡ、の放出を増加さ
せることも見いだされている（バウエル(Bauer)および
エーリンゲル(Ehringer)、１９８０）。最近では、メラ
ノトロピンが他の網膜層に対する影響なしに器官培養中
での牛のＲＰＥによるエイコサノイド製造を促進させる
ということも見いだされている（バル−イラン(Bar-Ila
n)他、１９９２）。
有している。このホルモンは生体内および試験管内の両
方における網膜可視性紫色の再生の促進を引き起こし、
そして感光度を増加させ（ハノカ(Hanoka)、１９５
３）、遺伝性網膜ジストロフィーを有するネズミのＲＰ
Ｅ中でのメラニン合成を刺激することも見いだされてい
る（ストロエヴァ(Stroeva)およびビビコヴァ(Bibikov
a)、１９８８）。さらに、このホルモンは網膜神経伝達
物質、特にドーパミンおよびＧＡＢＡ、の放出を増加さ
せることも見いだされている（バウエル(Bauer)および
エーリンゲル(Ehringer)、１９８０）。最近では、メラ
ノトロピンが他の網膜層に対する影響なしに器官培養中
での牛のＲＰＥによるエイコサノイド製造を促進させる
ということも見いだされている（バル−イラン(Bar-Ila
n)他、１９９２）。
【０００７】１種以上のアミノ酸が他のものにより置換
されているこの天然産出トリデカペプチドの誘導体類は
既知である。これらの誘導体類のあるものは天然蛋白質
より安定であり、そして例えばＮｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7α−
ＭＳＨの如き他のものは種々の生物学的現象において天
然ペプチドより有効であることが見いだされている（ダ
イエス(Dayes)他、１９８７）。ソーヤー(Sawyer)他
（ソーヤー(Sawyer)他、１９９０）は、天然蛋白質の完
全な生物学的活性を引き起こすためには２、３種のアミ
ノ酸類だけで充分であるということを立証した。
されているこの天然産出トリデカペプチドの誘導体類は
既知である。これらの誘導体類のあるものは天然蛋白質
より安定であり、そして例えばＮｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7α−
ＭＳＨの如き他のものは種々の生物学的現象において天
然ペプチドより有効であることが見いだされている（ダ
イエス(Dayes)他、１９８７）。ソーヤー(Sawyer)他
（ソーヤー(Sawyer)他、１９９０）は、天然蛋白質の完
全な生物学的活性を引き起こすためには２、３種のアミ
ノ酸類だけで充分であるということを立証した。
【０００８】
【発明の要旨】本発明に従うと、メラノトロピンペプチ
ドである活性試薬またはメラノトロピンペプチドのもの
と似ている生物学的効果を有する試薬であるそれの同族
体の使用により、種々の目の疾病または障害、特に網膜
および斑に関連するもの、を治療する。
ドである活性試薬またはメラノトロピンペプチドのもの
と似ている生物学的効果を有する試薬であるそれの同族
体の使用により、種々の目の疾病または障害、特に網膜
および斑に関連するもの、を治療する。
【０００９】メラノトロピンペプチド類は、メラノトロ
ピン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、βおよ
びγ型のリポトロピン類などである。さらに、メラノト
ロピンペプチド類にはメラノトロピンの生理学的拮抗質
である例えばメラミン細胞濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）の
如き上記のペプチド類の拮抗質も包含される。
ピン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、βおよ
びγ型のリポトロピン類などである。さらに、メラノト
ロピンペプチド類にはメラノトロピンの生理学的拮抗質
である例えばメラミン細胞濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）の
如き上記のペプチド類の拮抗質も包含される。
【００１０】メラノトロピンペプチド類の同族体は、メ
ラノトロピンペプチドの受容体と結合できる試薬、該受
容体の第二メッセンジャーの水準を増加させることがで
きる試薬、例えばそれにより第二メッセンジャーが製造
される酵素経路を活性化できる試薬、を含んでおり、そ
れらは第二メッセンジャーの透過可能な同族体であって
もよく、または第二メッセンジャーの目標の活性化を模
するかもしくは調整できる物質であってもよい。
ラノトロピンペプチドの受容体と結合できる試薬、該受
容体の第二メッセンジャーの水準を増加させることがで
きる試薬、例えばそれにより第二メッセンジャーが製造
される酵素経路を活性化できる試薬、を含んでおり、そ
れらは第二メッセンジャーの透過可能な同族体であって
もよく、または第二メッセンジャーの目標の活性化を模
するかもしくは調整できる物質であってもよい。
【００１１】上記の同族体の例は、天然ペプチドの生物
学的活性を実質的に減少させないかもしくは時には増加
させるまたは活性期間を増加させるメラノトロピンペプ
チドの誘導体類、例えばメラノトロピンペプチドの活性
フラグメント（ベネリ(Benelli)他、１９８８、ジョン
ストン(Johnston)他、１９８３、およびハドレー(Hadle
y)およびダウソン(Dawson)、１９８８参照）、ペプチド
またはそれのフラグメントの生物学的活性を実質的に減
少させずに１種以上のアミノ酸が削除、置換もしくは化
学的改変されているメラノトロピンペプチド類またはそ
れらのフラグメント、である。
学的活性を実質的に減少させないかもしくは時には増加
させるまたは活性期間を増加させるメラノトロピンペプ
チドの誘導体類、例えばメラノトロピンペプチドの活性
フラグメント（ベネリ(Benelli)他、１９８８、ジョン
ストン(Johnston)他、１９８３、およびハドレー(Hadle
y)およびダウソン(Dawson)、１９８８参照）、ペプチド
またはそれのフラグメントの生物学的活性を実質的に減
少させずに１種以上のアミノ酸が削除、置換もしくは化
学的改変されているメラノトロピンペプチド類またはそ
れらのフラグメント、である。
【００１２】本発明に従う最近の好適な活性試薬には、
Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉ
ｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
−Ｖａｌ−ＮＨ2の配列を有するＮ−アセチル−トリデ
カペプチドであるメラノトロピンおよびそれの同族体が
包含される。これらの同族体の例は、受容体−結合領域
中に同様な第三級構造を有しているペプチド類である。
そのような同族体の特定例は、Ｎｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7α−
ＭＳＨである。
Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉ
ｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
−Ｖａｌ−ＮＨ2の配列を有するＮ−アセチル−トリデ
カペプチドであるメラノトロピンおよびそれの同族体が
包含される。これらの同族体の例は、受容体−結合領域
中に同様な第三級構造を有しているペプチド類である。
そのような同族体の特定例は、Ｎｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7α−
ＭＳＨである。
【００１３】本発明は、有効量の該活性試薬および薬学
的に許容可能な担体を含んでなる目の疾病または障害の
治療用の薬学的組成物を提供するものである。
的に許容可能な担体を含んでなる目の疾病または障害の
治療用の薬学的組成物を提供するものである。
【００１４】本発明はまた、必要とする患者に有効量の
メラノトロピンペプチドまたはそれの同族体を投与する
ことを含んでなる目の疾病または障害の治療方法も提供
するものである。
メラノトロピンペプチドまたはそれの同族体を投与する
ことを含んでなる目の疾病または障害の治療方法も提供
するものである。
【００１５】本発明はさらに、目の疾病または障害の治
療用の薬学的組成物の製造用のメラノトロピンペプチド
の使用も提供するものである。
療用の薬学的組成物の製造用のメラノトロピンペプチド
の使用も提供するものである。
【００１６】本発明の一態様に従うと、ＲＰＥ細胞の活
性代謝を誘発させるために該活性試薬を患者に投与す
る。これらの細胞中の活性代謝の誘発はＲＰＥの年令関
連性劣化に対抗するものであり、それはまた網膜層中の
細胞の劣化を逆転させるかまたはそれを回避する。その
結果、該態様に従うと例えば網膜中の年令関連性変化か
ら生じるものの如き目における変性変化並びに例えばス
ピグメントサ網膜炎(Retinitis-Spigmentosa)および家
族性斑変性の如き他の網膜ジストロフィーを予防または
緩和するために活性試薬を患者に投与する。
性代謝を誘発させるために該活性試薬を患者に投与す
る。これらの細胞中の活性代謝の誘発はＲＰＥの年令関
連性劣化に対抗するものであり、それはまた網膜層中の
細胞の劣化を逆転させるかまたはそれを回避する。その
結果、該態様に従うと例えば網膜中の年令関連性変化か
ら生じるものの如き目における変性変化並びに例えばス
ピグメントサ網膜炎(Retinitis-Spigmentosa)および家
族性斑変性の如き他の網膜ジストロフィーを予防または
緩和するために活性試薬を患者に投与する。
【００１７】本発明の第二態様に従うと、ＲＰＥ細胞の
泳動を誘発させる目的用にメラノトロピンを患者に投与
する。そのような誘発された泳動は活性ＲＰＥ細胞のな
い区域を被覆することにより種々の目の損傷を治療する
際に有効である。
泳動を誘発させる目的用にメラノトロピンを患者に投与
する。そのような誘発された泳動は活性ＲＰＥ細胞のな
い区域を被覆することにより種々の目の損傷を治療する
際に有効である。
【００１８】本発明の第三態様に従うと、例えば緑内障
の症例の如き小室内圧力（ＩＯＰ）を減少させるために
メラノトロピンを患者に投与する。
の症例の如き小室内圧力（ＩＯＰ）を減少させるために
メラノトロピンを患者に投与する。
【００１９】本発明の第四態様に従うと、目の角膜およ
び他の部分中の炎症反応または外科的外傷を抑制するた
めにメラノトロピンを患者に投与する。
び他の部分中の炎症反応または外科的外傷を抑制するた
めにメラノトロピンを患者に投与する。
【００２０】該活性試薬は投与のために多くの方法で調
合することができる。該活性試薬の一投与形式は局所的
なものである。局所的適用のためには、該活性試薬は該
活性試薬を目に浸透させることができる賦形薬と共に調
合される。
合することができる。該活性試薬の一投与形式は局所的
なものである。局所的適用のためには、該活性試薬は該
活性試薬を目に浸透させることができる賦形薬と共に調
合される。
【００２１】該活性試薬の他の投与形式は経眼または眼
内注射である。この適用形式は目の炎症並びに網膜疾病
の治療用に特に適用できる。経眼注射には、結膜中また
はテノン(tennon)（目を覆っている繊維組織）への薬品
の注射が包含される。この注射形式は、例えば緑内障手
術後にまたは眼内炎症である内眼球炎の中で、最近日常
的に使用されている。眼内注射では、該活性試薬は硝子
体中に注射される。この種類の注射は目の重い炎症性症
状の症例で日常的に使用されている。そのような注射
は、臨床状態に依存するが、適切には３−６ヶ月に１回
行われる。
内注射である。この適用形式は目の炎症並びに網膜疾病
の治療用に特に適用できる。経眼注射には、結膜中また
はテノン(tennon)（目を覆っている繊維組織）への薬品
の注射が包含される。この注射形式は、例えば緑内障手
術後にまたは眼内炎症である内眼球炎の中で、最近日常
的に使用されている。眼内注射では、該活性試薬は硝子
体中に注射される。この種類の注射は目の重い炎症性症
状の症例で日常的に使用されている。そのような注射
は、臨床状態に依存するが、適切には３−６ヶ月に１回
行われる。
【００２２】該活性試薬の他の投与形式は全身的なも
の、すなわち経口的または非経口的または経皮的なも
の、である。
の、すなわち経口的または非経口的または経皮的なも
の、である。
【００２３】投与形式に依存して、本発明の薬学的組成
物は経口的投与用に適している錠剤またはカプセルの形
状、結膜下注射用または非経口的全身的投与用の食塩水
溶液または他の適当な液体の形状、該液体の調合物用の
粉末の形状、目に対する局部的投与用に適している点眼
剤または目の軟膏、および経眼もしくは眼内注射用のリ
ポソームまたは他の遅延放出系であることができる。
物は経口的投与用に適している錠剤またはカプセルの形
状、結膜下注射用または非経口的全身的投与用の食塩水
溶液または他の適当な液体の形状、該液体の調合物用の
粉末の形状、目に対する局部的投与用に適している点眼
剤または目の軟膏、および経眼もしくは眼内注射用のリ
ポソームまたは他の遅延放出系であることができる。
【００２４】本発明を以下で、ある種の非限定用実施例
を参照しながら時には図面を参照しながら記載しよう。
を参照しながら時には図面を参照しながら記載しよう。
【００２５】
実施例１ 人間の網膜色素上皮細胞培養に対するメラノトロピンの
影響 死亡後２４時間以内に死後の成人の目から細胞培養が得
られた。目はテル−ハショマー・アイ・バンク（テル−
ハショマー病院、イスラエル）から角膜の除去後に得ら
れた。目を処理する前に、それらを殺菌性環境中に４℃
に一夜保った。次に硝子体および神経分泌網膜を分離し
そしてＲＰＥから除去した。球の後方区域に１.２５％
トリプシン−０.０５％ＥＤＴＡ溶液を充填し、そして
ＲＰＥの採取前に３７℃および１０％ＣＯ2培養器にお
いて４５分間そのまま培養した。
影響 死亡後２４時間以内に死後の成人の目から細胞培養が得
られた。目はテル−ハショマー・アイ・バンク（テル−
ハショマー病院、イスラエル）から角膜の除去後に得ら
れた。目を処理する前に、それらを殺菌性環境中に４℃
に一夜保った。次に硝子体および神経分泌網膜を分離し
そしてＲＰＥから除去した。球の後方区域に１.２５％
トリプシン−０.０５％ＥＤＴＡ溶液を充填し、そして
ＲＰＥの採取前に３７℃および１０％ＣＯ2培養器にお
いて４５分間そのまま培養した。
【００２６】ＲＰＥ細胞を、ハムスＦ−１０養分混合物
（バイオロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメ
ク、イスラエル）、１５％の熱で不活性化された胎牛血
清（ＲＣＳ）、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌの
ペニシリンＢ、０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン
および２.５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、および
４.５ｇ／ｌのグルコース（全ての成分類はバイオロジ
カル・インダストリーズ、キブツ・ベス・ハエメク、イ
スラエルから）からなる完全媒体に加えた。細胞を５分
間にわたり１０００ＲＰＭで遠心し、そして次に完全媒
体中に再懸濁させた。細胞を２５ｃｍ2の組織培養皿
（ヌンク、デンマーク）上で３７℃において１０％ＣＯ
2湿潤大気中で成長させ、そして培養を１週間に２回変
えた。
（バイオロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメ
ク、イスラエル）、１５％の熱で不活性化された胎牛血
清（ＲＣＳ）、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌの
ペニシリンＢ、０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン
および２.５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、および
４.５ｇ／ｌのグルコース（全ての成分類はバイオロジ
カル・インダストリーズ、キブツ・ベス・ハエメク、イ
スラエルから）からなる完全媒体に加えた。細胞を５分
間にわたり１０００ＲＰＭで遠心し、そして次に完全媒
体中に再懸濁させた。細胞を２５ｃｍ2の組織培養皿
（ヌンク、デンマーク）上で３７℃において１０％ＣＯ
2湿潤大気中で成長させ、そして培養を１週間に２回変
えた。
【００２７】融合時の（４−５回の継代後の）ＲＰＥ細
胞を軽くトリプシン処理し、そして次に２４−ウェル板
（セル−カルト、ステリリン、イギリス）中に完全媒体
中の１個のウェル当たり６×１０4個の細胞の濃度で入
れた。細胞を完全融合まで３−４日間にわたり成長さ
せ、そして次にこれらの細胞を含有しているウェルに燐
酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）を充填した。
胞を軽くトリプシン処理し、そして次に２４−ウェル板
（セル−カルト、ステリリン、イギリス）中に完全媒体
中の１個のウェル当たり６×１０4個の細胞の濃度で入
れた。細胞を完全融合まで３−４日間にわたり成長さ
せ、そして次にこれらの細胞を含有しているウェルに燐
酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）を充填した。
【００２８】次にウェルを５群に分割し、そして異なる
媒体を各群のウェルに加え、第一群には血清を含まない
ハムスＦ−１０完全媒体中の１０-6Ｍメラノトロピンを
加え、第二群には同一媒体中の１０-7Ｍメラノトロピン
を加え、第三群には同一媒体中の１０ｎｇ／ｍｌの表皮
成長因子を加え、第四群には同一媒体中の９ｎｇ／ｍｌ
の塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加え、そし
て対照として作用する最後の群には血清を含まない媒体
を加えた。
媒体を各群のウェルに加え、第一群には血清を含まない
ハムスＦ−１０完全媒体中の１０-6Ｍメラノトロピンを
加え、第二群には同一媒体中の１０-7Ｍメラノトロピン
を加え、第三群には同一媒体中の１０ｎｇ／ｍｌの表皮
成長因子を加え、第四群には同一媒体中の９ｎｇ／ｍｌ
の塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加え、そし
て対照として作用する最後の群には血清を含まない媒体
を加えた。
【００２９】細胞を１８時間にわたり３７℃において上
記の媒体を有する１０％ＣＯ2培養器中で培養し、そし
て次に２μＣｉ／ｍｌの3Ｈ−チミジン（ＮＥＮリサー
チ・プロダクツ、デュポン、ウィルミントン、デラウェ
ア州、米国）を用いて２時間にわたりパルス処理した。
細胞をＰＢＳで３回そして氷冷５％トリクロロ酢酸で５
回洗浄した。０.１％のドデシル硫酸ナトリウムを含有
している１ｍｌの０.１Ｎ ＮａＯＨを加えた。１時間後
に、１００μｌの部分標本を各ウェルから採取し、４.
５ｍｌのシンチレーション流体中に入れ、そして液体シ
ンチレーション分析器（パッカード、キャンベラ、オー
ストラリア）中で１時間後に計測した。
記の媒体を有する１０％ＣＯ2培養器中で培養し、そし
て次に２μＣｉ／ｍｌの3Ｈ−チミジン（ＮＥＮリサー
チ・プロダクツ、デュポン、ウィルミントン、デラウェ
ア州、米国）を用いて２時間にわたりパルス処理した。
細胞をＰＢＳで３回そして氷冷５％トリクロロ酢酸で５
回洗浄した。０.１％のドデシル硫酸ナトリウムを含有
している１ｍｌの０.１Ｎ ＮａＯＨを加えた。１時間後
に、１００μｌの部分標本を各ウェルから採取し、４.
５ｍｌのシンチレーション流体中に入れ、そして液体シ
ンチレーション分析器（パッカード、キャンベラ、オー
ストラリア）中で１時間後に計測した。
【００３０】３回の計測を行い、そして各調合物の平均
および標準偏差が図１に示されている（結果は１分当た
りの分解数である）。
および標準偏差が図１に示されている（結果は１分当た
りの分解数である）。
【００３１】図１からわかるように、メラノトロピンは
ＥＧＦおよびｂＦＧＦにより引き起こされるものより相
当低い培養されたＲＰＥ細胞によるチミジン吸収におけ
る投与量関連増加を引き起こした。
ＥＧＦおよびｂＦＧＦにより引き起こされるものより相
当低い培養されたＲＰＥ細胞によるチミジン吸収におけ
る投与量関連増加を引き起こした。
【００３２】ｂＦＧＦおよびＥＧＦの作用は網膜中の瘢
痕生成をもたらす網膜中の線維芽細胞および大食細胞要
素に非−選択的に影響を与えるため、それらはＲＰＥ細
胞の代謝活性を促進させるための治療剤としては適して
いない（ベアード(Baird)他、１９８５）。
痕生成をもたらす網膜中の線維芽細胞および大食細胞要
素に非−選択的に影響を与えるため、それらはＲＰＥ細
胞の代謝活性を促進させるための治療剤としては適して
いない（ベアード(Baird)他、１９８５）。
【００３３】メラノトロピン添加後のＲＰＥ細胞増殖量
はｂＦＧＦまたはＥＧＦにより課されるものより相当小
さく、それはこのホルモンが瘢痕生成と関連しておら
ず、むしろＲＰＥ細胞の代謝活性を選択的に増加させる
かもしれないことを示している。
はｂＦＧＦまたはＥＧＦにより課されるものより相当小
さく、それはこのホルモンが瘢痕生成と関連しておら
ず、むしろＲＰＥ細胞の代謝活性を選択的に増加させる
かもしれないことを示している。
【００３４】実施例２ 人間の皮膚線維芽細胞（ＨＳＦ）細胞培養に対するメラ
ノトロピンの影響 ＨＳＦ細胞を、１０％の熱で不活性化された胎牛血清、
２ｍＭグルタミンおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌのペ
ニシリンＧ、０.２５ｍｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ
および０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン）（バイ
オロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、イス
ラエル）が補充されているＤＭＥＭ（ダルベッコス・モ
デイファイド・イーグルス・メディア）中で５６.７ｃ
ｍ2の組織培養フラスコ（ヌンク、ロスキルド、デンマ
ーク）の中で３７℃において１０％ＣＯ2湿潤大気培養
器中で成長させた。細胞が融合に達した時に、それらを
０.０８３％トリプシン（バイオロジカル・インダスト
リーズ、ベス・ハエメク、イスラエル）を用いる２、３
分間にわたる３７℃における培養によりトリプシン処理
し、そして接種した。薬品を含んでいるかまたは含んで
いない細胞の成長媒体は１週間に２回変えた。
ノトロピンの影響 ＨＳＦ細胞を、１０％の熱で不活性化された胎牛血清、
２ｍＭグルタミンおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌのペ
ニシリンＧ、０.２５ｍｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ
および０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン）（バイ
オロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、イス
ラエル）が補充されているＤＭＥＭ（ダルベッコス・モ
デイファイド・イーグルス・メディア）中で５６.７ｃ
ｍ2の組織培養フラスコ（ヌンク、ロスキルド、デンマ
ーク）の中で３７℃において１０％ＣＯ2湿潤大気培養
器中で成長させた。細胞が融合に達した時に、それらを
０.０８３％トリプシン（バイオロジカル・インダスト
リーズ、ベス・ハエメク、イスラエル）を用いる２、３
分間にわたる３７℃における培養によりトリプシン処理
し、そして接種した。薬品を含んでいるかまたは含んで
いない細胞の成長媒体は１週間に２回変えた。
【００３５】次に実施例１に記されている如く、ウェル
を５群に分割しそして異なる媒体を各群のウェルに加え
た。５群のそれぞれに加えられた媒体は、（１）１０-6
Ｍメラノトロポンを含有している血清を含まない媒体、
（２）１０-7Ｍメラノトロポンを含有している血清を含
まない媒体、（３）１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦを含有して
いる血清を含まない媒体、（４）９ｎｎ／ｍｌのｂＦＧ
Ｆを含有している血清を含まない媒体、および（５）血
清を含まない媒体のみであった。
を５群に分割しそして異なる媒体を各群のウェルに加え
た。５群のそれぞれに加えられた媒体は、（１）１０-6
Ｍメラノトロポンを含有している血清を含まない媒体、
（２）１０-7Ｍメラノトロポンを含有している血清を含
まない媒体、（３）１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦを含有して
いる血清を含まない媒体、（４）９ｎｎ／ｍｌのｂＦＧ
Ｆを含有している血清を含まない媒体、および（５）血
清を含まない媒体のみであった。
【００３６】人間の皮膚線維芽細胞による3Ｈ−チミジ
ン吸収度を実施例１に記されている如くして測定した。
ン吸収度を実施例１に記されている如くして測定した。
【００３７】図２に示されている如く、人間の皮膚線維
芽細胞に対するｂＦＧＦの添加だけが、媒体のみで処理
された細胞の3Ｈ−チミジン吸収と比べて3Ｈ−チミジン
吸収において５倍の増加を生じた。ＥＧＦおよびメラノ
トロポンの添加は、細胞によるチミジン吸収における増
加を生じなかった。（ＥＧＦが人間の皮膚線維芽細胞の
3Ｈ−チミジン吸収に対して影響を有していなかったと
いう事実は、ＥＧＦは他の器官から得られた線維芽細胞
の増殖を誘発できないという既知の事実からすると驚く
べきことではなかった。） 実施例３ 牛の血管内皮細胞（ＡＢＡＥ）に対するメラノトロポン
の影響 ＡＢＡＥ細胞を、５％の熱で不活性化された胎牛血清、
５％の熱で不活性化された生まれたばかりの牛の血清、
２ｍＭグルタミンおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌのペ
ニシリンＧ、０.２５ｍｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ
および０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン）（全て
バイオロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、
イスラエルから）が補充されているＤＭＥＭ（ダルベッ
コス・モデイファイド・イーグルス・メディア）中で５
６.７ｃｍ2の組織培養フラスコ（ヌンク、ロスキルド、
デンマーク）の中で３７℃において１０％ＣＯ2湿潤大
気培養器中で成長させた。
芽細胞に対するｂＦＧＦの添加だけが、媒体のみで処理
された細胞の3Ｈ−チミジン吸収と比べて3Ｈ−チミジン
吸収において５倍の増加を生じた。ＥＧＦおよびメラノ
トロポンの添加は、細胞によるチミジン吸収における増
加を生じなかった。（ＥＧＦが人間の皮膚線維芽細胞の
3Ｈ−チミジン吸収に対して影響を有していなかったと
いう事実は、ＥＧＦは他の器官から得られた線維芽細胞
の増殖を誘発できないという既知の事実からすると驚く
べきことではなかった。） 実施例３ 牛の血管内皮細胞（ＡＢＡＥ）に対するメラノトロポン
の影響 ＡＢＡＥ細胞を、５％の熱で不活性化された胎牛血清、
５％の熱で不活性化された生まれたばかりの牛の血清、
２ｍＭグルタミンおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌのペ
ニシリンＧ、０.２５ｍｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ
および０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン）（全て
バイオロジカル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、
イスラエルから）が補充されているＤＭＥＭ（ダルベッ
コス・モデイファイド・イーグルス・メディア）中で５
６.７ｃｍ2の組織培養フラスコ（ヌンク、ロスキルド、
デンマーク）の中で３７℃において１０％ＣＯ2湿潤大
気培養器中で成長させた。
【００３８】培養にはそれらが融合に達するまで１日お
きに１０-9ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦが補充された。
きに１０-9ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦが補充された。
【００３９】次に０.０４１％トリプシン（バイオロジ
カル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、イスラエ
ル）を２、３分間にわたリ３７℃において加えることに
より、細胞をトリプシン処理した。次に細胞を６倍に希
釈し、そしてマイクロウェル板の中に入れた。成長媒体
は１週間に２回変えた。
カル・インダストリーズ、ベス・ハエメク、イスラエ
ル）を２、３分間にわたリ３７℃において加えることに
より、細胞をトリプシン処理した。次に細胞を６倍に希
釈し、そしてマイクロウェル板の中に入れた。成長媒体
は１週間に２回変えた。
【００４０】次に実施例１および２に記されている如
く、細胞を５群に分割しそして異なる媒体を以下の如く
各群のウェルに加えた。（１）１０-6Ｍメラノトロポン
を含有している血清を含まない媒体、（２）１０-7Ｍメ
ラノトロポンを含有している血清を含まない媒体、
（３）１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦを含有している血清を含
まない媒体、（４）９ｎｎ／ｍｌのｂＦＧＦを含有して
いる血清を含まない媒体、および（５）血清を含まない
媒体だけ。
く、細胞を５群に分割しそして異なる媒体を以下の如く
各群のウェルに加えた。（１）１０-6Ｍメラノトロポン
を含有している血清を含まない媒体、（２）１０-7Ｍメ
ラノトロポンを含有している血清を含まない媒体、
（３）１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦを含有している血清を含
まない媒体、（４）９ｎｎ／ｍｌのｂＦＧＦを含有して
いる血清を含まない媒体、および（５）血清を含まない
媒体だけ。
【００４１】細胞による3Ｈ−チミジン吸収度を実施例
１および２に記されている如くして再び測定した。
１および２に記されている如くして再び測定した。
【００４２】１組の実験をこれらの細胞を用いて行い、
そしてこの実験の結果はｂＦＧＦおよびＥＧＦの添加は
牛の血管内皮細胞による3Ｈ−チミジン吸収の相当な誘
発を引き起こし、それは細胞の相当な活性化を示してい
るが、同一細胞に対するメラノトロポンの添加は影響が
なかったことを示していた。
そしてこの実験の結果はｂＦＧＦおよびＥＧＦの添加は
牛の血管内皮細胞による3Ｈ−チミジン吸収の相当な誘
発を引き起こし、それは細胞の相当な活性化を示してい
るが、同一細胞に対するメラノトロポンの添加は影響が
なかったことを示していた。
【００４３】まとめられた実施例１−３の結果は、人間
のメラノトロピンおよび牛の血管内皮細胞と比較しての
ＲＰＥ細胞の活性化に対するメラノトロポンの影響の選
択性を示している。
のメラノトロピンおよび牛の血管内皮細胞と比較しての
ＲＰＥ細胞の活性化に対するメラノトロポンの影響の選
択性を示している。
【００４４】実施例４ ＲＰＥ細胞の泳動に対するメラノトロポンの影響 ＲＰＥ細胞が増殖しそして表皮剥落区域上に泳動する能
力を「創傷閉鎖技術」（ジャンブラット(Jumblatt)およ
びノイフェルド(Neufeld)、１９８６）と称されている
これまでに既知の技術の微変法を用いて測定した。
力を「創傷閉鎖技術」（ジャンブラット(Jumblatt)およ
びノイフェルド(Neufeld)、１９８６）と称されている
これまでに既知の技術の微変法を用いて測定した。
【００４５】この実施例では、牛のＲＰＥ細胞を実施例
１に記されている如くして成長させ、そして１６ｍｌの
ウェルを含有しているマイクロウェル板の中に入れた。
培養が融合に達した時に、各ウェル中の中心位置の区域
から非常に鋭い刃を用いて細胞を脱落させた。非付着細
胞を除去するために、各ウェルを１ｍｌのエール均衡塩
溶液（ＥＢＳＳ：ギブコ）ですすいだ。培養を脱落時並
びに脱落後１２、２４および４８時間に写真に撮った。
この方法で、脱落時における培養中の剥落区域の寸法が
考証され、そしてその後に剥落後の異なる時間において
同一培養と比較することができた。
１に記されている如くして成長させ、そして１６ｍｌの
ウェルを含有しているマイクロウェル板の中に入れた。
培養が融合に達した時に、各ウェル中の中心位置の区域
から非常に鋭い刃を用いて細胞を脱落させた。非付着細
胞を除去するために、各ウェルを１ｍｌのエール均衡塩
溶液（ＥＢＳＳ：ギブコ）ですすいだ。培養を脱落時並
びに脱落後１２、２４および４８時間に写真に撮った。
この方法で、脱落時における培養中の剥落区域の寸法が
考証され、そしてその後に剥落後の異なる時間において
同一培養と比較することができた。
【００４６】牛のＲＰＥ細胞が増殖しそしてウェル中の
剥落区域にわたり泳動する能力は、ジャンブラット(Jum
blatt)およびノイフェルド(Neufeld)（上記引用文献）
中に記されている如く、異なる時間において撮られた培
養写真中の被覆された区域および被覆されていない区域
を分析することにより、測定された。「創傷」閉鎖の割
合は１時間当たりのｍｍ2または特定時間における培養
ウェル中の被覆された区域の百分率として計算された。
剥落区域にわたり泳動する能力は、ジャンブラット(Jum
blatt)およびノイフェルド(Neufeld)（上記引用文献）
中に記されている如く、異なる時間において撮られた培
養写真中の被覆された区域および被覆されていない区域
を分析することにより、測定された。「創傷」閉鎖の割
合は１時間当たりのｍｍ2または特定時間における培養
ウェル中の被覆された区域の百分率として計算された。
【００４７】牛のＲＰＥ細胞培養は６群に分割された。
「創傷」およびすすぎ工程が完了した直後に、各群に対
して異なる要素を成長媒体に加えた。６群の牛のＲＰＥ
細胞媒体のそれぞれに加えられた媒体は下記の如くであ
った：（１）成長媒体だけ、（２）１０-10ｍｇ／ｍｌ
のｂＦＧＦを含有している成長媒体、（３）１０-6Ｍメ
ラノトロピンを含有している成長媒体、（４）１０-7Ｍ
メラノトロピンを含有している成長媒体、（５）１０-8
Ｍメラノトロピンを含有している成長媒体、および
（６）１０-9Ｍメラノトロピンを含有している成長媒
体。
「創傷」およびすすぎ工程が完了した直後に、各群に対
して異なる要素を成長媒体に加えた。６群の牛のＲＰＥ
細胞媒体のそれぞれに加えられた媒体は下記の如くであ
った：（１）成長媒体だけ、（２）１０-10ｍｇ／ｍｌ
のｂＦＧＦを含有している成長媒体、（３）１０-6Ｍメ
ラノトロピンを含有している成長媒体、（４）１０-7Ｍ
メラノトロピンを含有している成長媒体、（５）１０-8
Ｍメラノトロピンを含有している成長媒体、および
（６）１０-9Ｍメラノトロピンを含有している成長媒
体。
【００４８】創傷区域の縁における単独細胞の泳動は相
対照顕微鏡を使用することにより創傷発生から１２時間
後に最初に見られた。泳動中に、細胞はそれらの多角形
の構造を失いそして紡錘形の伸びた外観または他の多形
の形状を呈した。結果は以下の図３および４にまとめら
れている。
対照顕微鏡を使用することにより創傷発生から１２時間
後に最初に見られた。泳動中に、細胞はそれらの多角形
の構造を失いそして紡錘形の伸びた外観または他の多形
の形状を呈した。結果は以下の図３および４にまとめら
れている。
【００４９】図３および４に示されているように、培養
ウェル中のＲＰＥ細胞により被覆された区域により測定
される細胞増殖および泳動における最も顕著な増加は創
傷発生工程から４８時間後に起こった。この時間におい
て、被覆された区域は各培養ウェルの１２時間において
観察された被覆された区域より約２倍ほど大きかった。
ウェル中のＲＰＥ細胞により被覆された区域により測定
される細胞増殖および泳動における最も顕著な増加は創
傷発生工程から４８時間後に起こった。この時間におい
て、被覆された区域は各培養ウェルの１２時間において
観察された被覆された区域より約２倍ほど大きかった。
【００５０】創傷発生工程およびＲＰＥ細胞に対するｂ
ＦＧＦの添加から１２時間後に、ｂＦＧＦで処理された
ウェル中の細胞被覆区域の寸法は成長媒体だけで処理さ
れた細胞のウェル中の被覆された区域よりあまり大きく
なかった（１１.４±１.１ｍｍ2対８.０±１.０ｍ
ｍ2）。
ＦＧＦの添加から１２時間後に、ｂＦＧＦで処理された
ウェル中の細胞被覆区域の寸法は成長媒体だけで処理さ
れた細胞のウェル中の被覆された区域よりあまり大きく
なかった（１１.４±１.１ｍｍ2対８.０±１.０ｍ
ｍ2）。
【００５１】しかしながら、ＲＰＥ細胞の培養された媒
体に対するｂＦＧＦの添加から４８時間後には培養中の
被覆された区域は調整媒体だけで処理されたＲＰＥ細胞
媒体中で観察された被覆された区域と比べて相当大きか
った（２１.１±０.７ｍｍ2対１９.８±０.８ｍｍ2、ｐ
＜０.０５）。
体に対するｂＦＧＦの添加から４８時間後には培養中の
被覆された区域は調整媒体だけで処理されたＲＰＥ細胞
媒体中で観察された被覆された区域と比べて相当大きか
った（２１.１±０.７ｍｍ2対１９.８±０.８ｍｍ2、ｐ
＜０.０５）。
【００５２】ＲＰＥ細胞の増殖および泳動に対するメラ
ノトロピンの影響は投与量依存性であった。１０-6Ｍメ
ラノトロピンで処理されたウェル中のＲＰＥ細胞により
被覆された区域は１０-7Ｍメラノトロピンで処理された
ウェル中のＲＰＥ細胞により被覆された区域より相当小
さかった（１０-6Ｍで処理されたウェル中の１５.６±
１.５ｍｍ2対１０-7Ｍで処理されたウェル中の１９.８
±０.８ｍｍ2）。高濃度（１０-6Ｍおよび１０-7Ｍ）の
メラノトロピンは調整媒体だけで処理されたウェルと比
べて細胞により被覆された区域の寸法には影響を有して
いなかった。従って、高濃度でのメラノトロピンの添加
はＲＰＥ細胞が増殖および泳動する能力に影響を与えな
かった。
ノトロピンの影響は投与量依存性であった。１０-6Ｍメ
ラノトロピンで処理されたウェル中のＲＰＥ細胞により
被覆された区域は１０-7Ｍメラノトロピンで処理された
ウェル中のＲＰＥ細胞により被覆された区域より相当小
さかった（１０-6Ｍで処理されたウェル中の１５.６±
１.５ｍｍ2対１０-7Ｍで処理されたウェル中の１９.８
±０.８ｍｍ2）。高濃度（１０-6Ｍおよび１０-7Ｍ）の
メラノトロピンは調整媒体だけで処理されたウェルと比
べて細胞により被覆された区域の寸法には影響を有して
いなかった。従って、高濃度でのメラノトロピンの添加
はＲＰＥ細胞が増殖および泳動する能力に影響を与えな
かった。
【００５３】しかしながら、ウェルに対する比較的低い
濃度（１０-8Ｍおよび１０-9Ｍ）のメラノトロピンの添
加はこれらのウェルの細胞被覆区域を、創傷発生工程か
ら２４時間および４８時間後の両者において、調整媒体
だけで処理された細胞のウェル中の細胞被覆区域と比べ
て増大させた。メラノトロピン処理されたウェル中の被
覆された区域の寸法は調整媒体だけで処理された細胞の
ウェル中の被覆された区域の寸法より約１.５倍ほど大
きかった。従って、ＲＰＥ細胞の増殖および泳動能力に
対する低濃度のメラノトロピンの影響は投与量依存性で
ありそしてｂＦＧＦのものと同様であった。
濃度（１０-8Ｍおよび１０-9Ｍ）のメラノトロピンの添
加はこれらのウェルの細胞被覆区域を、創傷発生工程か
ら２４時間および４８時間後の両者において、調整媒体
だけで処理された細胞のウェル中の細胞被覆区域と比べ
て増大させた。メラノトロピン処理されたウェル中の被
覆された区域の寸法は調整媒体だけで処理された細胞の
ウェル中の被覆された区域の寸法より約１.５倍ほど大
きかった。従って、ＲＰＥ細胞の増殖および泳動能力に
対する低濃度のメラノトロピンの影響は投与量依存性で
ありそしてｂＦＧＦのものと同様であった。
【００５４】実施例５ 兎中の小室内圧力（ＩＯＰ）に対するメラノトロピンの
影響 ２−３.５ｋｇの体重のいずれかの性の着色された兎を
標準ケージ中で食料および水を自由に摂取させながら温
度調節室の中に保ち、そして１２時間の光−闇サイク
ル、すなわち１２時間の光およびその後の１２時間の闇
など、に呈した。
影響 ２−３.５ｋｇの体重のいずれかの性の着色された兎を
標準ケージ中で食料および水を自由に摂取させながら温
度調節室の中に保ち、そして１２時間の光−闇サイク
ル、すなわち１２時間の光およびその後の１２時間の闇
など、に呈した。
【００５５】ディジラブ・モデル３０Ｒ圧力計を用いて
小室内圧力（ＩＯＰ）を測定した。ディジラブ・カリブ
レーション・ヴェリフィアーを用いて毎日行われた３点
標準圧力読み取りと読み取りを合わせた。各シリーズの
ＩＯＰ測定の直前に、１滴の局部麻酔（ロカリン−ベノ
キシネートＨＣｌ０.４％、フィッシャー・ファーマシ
ューティカルス、イスラエル）をそれぞれの目に滴下し
た。動物を繰り返し処理により実験工程に慣らした。気
候順化および基準線測定の期間中に両目の間でＩＯＰに
おける一致した差または目の刺激兆候を示した兎は研究
から除外された。それぞれの時間点で測定された両目の
平均ＩＯＰは値１と記録された。
小室内圧力（ＩＯＰ）を測定した。ディジラブ・カリブ
レーション・ヴェリフィアーを用いて毎日行われた３点
標準圧力読み取りと読み取りを合わせた。各シリーズの
ＩＯＰ測定の直前に、１滴の局部麻酔（ロカリン−ベノ
キシネートＨＣｌ０.４％、フィッシャー・ファーマシ
ューティカルス、イスラエル）をそれぞれの目に滴下し
た。動物を繰り返し処理により実験工程に慣らした。気
候順化および基準線測定の期間中に両目の間でＩＯＰに
おける一致した差または目の刺激兆候を示した兎は研究
から除外された。それぞれの時間点で測定された両目の
平均ＩＯＰは値１と記録された。
【００５６】ＩＯＰ値は種々の時間間隔および時間中に
そして１日の異なる時間において変動することが知られ
ているため、「基準線ＩＯＰ曲線」はそれぞれの兎に関
して実験を進行させた日に対して決められた。朝０８.
００に始まりそして同じ日の１４.００までの６時間の
期間にわたり１時間間隔で兎のＩＯＰを測定することに
より、基準線を決めた。
そして１日の異なる時間において変動することが知られ
ているため、「基準線ＩＯＰ曲線」はそれぞれの兎に関
して実験を進行させた日に対して決められた。朝０８.
００に始まりそして同じ日の１４.００までの６時間の
期間にわたり１時間間隔で兎のＩＯＰを測定することに
より、基準線を決めた。
【００５７】動物を下記の処理を受けた３群（１群当た
り７匹の兎）に分割した：（１）１ｍｌの殺菌性食塩水
の皮下（Ｓ.Ｃ.）注射、（２）２ｍｇ／ｋｇのメラノト
ロピンの皮下注射、および（３）１０ｍｇ／ｋｇのメラ
ノトロピンの皮下注射。
り７匹の兎）に分割した：（１）１ｍｌの殺菌性食塩水
の皮下（Ｓ.Ｃ.）注射、（２）２ｍｇ／ｋｇのメラノト
ロピンの皮下注射、および（３）１０ｍｇ／ｋｇのメラ
ノトロピンの皮下注射。
【００５８】ＩＯＰ値は、前日に基準線測定が行われた
日の同じ時間に測定された。兎は２回より多い実験では
使用されず、最低１０日間で２つの連続的実験の間で分
離された。
日の同じ時間に測定された。兎は２回より多い実験では
使用されず、最低１０日間で２つの連続的実験の間で分
離された。
【００５９】図５および６に示されている結果は各処理
群の兎の平均±Ｓ.Ｅ.である。研究者の試験を使用して
異なる処理群の間の差の重要性を計算した。ＩＯＰの各
測定値を処理前の同じ日数におけるＩＯＰの測定値と比
較した。
群の兎の平均±Ｓ.Ｅ.である。研究者の試験を使用して
異なる処理群の間の差の重要性を計算した。ＩＯＰの各
測定値を処理前の同じ日数におけるＩＯＰの測定値と比
較した。
【００６０】図５および６に示されている如く、実験時
間０における（すなわち、動物を処理する前の）種々の
実験および対照群のＩＯＰ水準においては意義ある差は
なく、それはこの方法の再現性および信頼性を示してい
る。
間０における（すなわち、動物を処理する前の）種々の
実験および対照群のＩＯＰ水準においては意義ある差は
なく、それはこの方法の再現性および信頼性を示してい
る。
【００６１】しかしながら、メラノトロピン処理後に測
定された兎のＩＯＰは対照群（ｐ＜０.０１）の兎で測
定されたＩＯＰより相当低く、処理から２時間後に最大
値であった。その日の同じ時間において処理を受ける前
の同じ兎のＩＯＰと比べて２ｍｇ／ｋｇのメラノトロピ
ンで処理された兎のＩＯＰ水準における１０％減少だけ
が生じた。１０ｍｇ／ｋｇのメラノトロピンを受けた兎
では、ＩＯＰにおける減少は対応する基準線値と比べて
相当高くそして３０％に達した。ＩＯＰ水準に対するそ
のような影響は両者とも有効な抗緑内障薬であるピロカ
ルピンまたはタブ.ダイアモックスの影響と同様であっ
た。
定された兎のＩＯＰは対照群（ｐ＜０.０１）の兎で測
定されたＩＯＰより相当低く、処理から２時間後に最大
値であった。その日の同じ時間において処理を受ける前
の同じ兎のＩＯＰと比べて２ｍｇ／ｋｇのメラノトロピ
ンで処理された兎のＩＯＰ水準における１０％減少だけ
が生じた。１０ｍｇ／ｋｇのメラノトロピンを受けた兎
では、ＩＯＰにおける減少は対応する基準線値と比べて
相当高くそして３０％に達した。ＩＯＰ水準に対するそ
のような影響は両者とも有効な抗緑内障薬であるピロカ
ルピンまたはタブ.ダイアモックスの影響と同様であっ
た。
【００６２】これらの結果は、メラノトロピンが処理さ
れた兎のＩＯＰの減少に対してかなりの投与量関連影響
を与えそして臨床的意義も有するであろうことを示して
いる。
れた兎のＩＯＰの減少に対してかなりの投与量関連影響
を与えそして臨床的意義も有するであろうことを示して
いる。
【００６３】実施例６ 紫外線に呈された兎の角膜中のＬＴＢ4製造（炎症に関
する要素）に対するメラノトロピンの影響 メラノトロピンが角膜に対する非毒性刺激により引き起
こされる炎症応答中に製造されるロイコトリエン（ＬＴ
Ｂ4）の製造を抑制する能力により、目の中でのメラノ
トロピンの抗炎症活性を測定した。
する要素）に対するメラノトロピンの影響 メラノトロピンが角膜に対する非毒性刺激により引き起
こされる炎症応答中に製造されるロイコトリエン（ＬＴ
Ｂ4）の製造を抑制する能力により、目の中でのメラノ
トロピンの抗炎症活性を測定した。
【００６４】メラノトロピンが炎症応答を抑制する能力
は、紫外線に呈されたアルビノ兎の角膜中で測定され
た。炎症応答を測定するために使用された要素は、炎症
中のそれの調節作用に関して知られているロイコトリエ
ンＢ4の製造量であった。
は、紫外線に呈されたアルビノ兎の角膜中で測定され
た。炎症応答を測定するために使用された要素は、炎症
中のそれの調節作用に関して知られているロイコトリエ
ンＢ4の製造量であった。
【００６５】２００−２５０ｇｍの体重のいずれかの性
のアルビノ兎の１個の目を紫外線照射（２００−４００
ｎｍ）に毎日１５分間ずつ連続４日間にわたり呈した。
それぞれの兎の他の反対側の目は照射に呈されずそして
対照用に使用された。
のアルビノ兎の１個の目を紫外線照射（２００−４００
ｎｍ）に毎日１５分間ずつ連続４日間にわたり呈した。
それぞれの兎の他の反対側の目は照射に呈されずそして
対照用に使用された。
【００６６】動物を下記の如く３群（各群中８匹の兎）
に分割した：（１）未処理、（２）紫外線照射に呈され
そして毎日４ｍｇ／ｋｇのデキサメタソンの筋肉内
（ｉ.ｍ.）注射された兎、（３）紫外線照射に呈されそ
して毎日１０μｇ／ｋｇのメラノトロピンの筋肉内
（ｉ.ｍ.）注射された兎。
に分割した：（１）未処理、（２）紫外線照射に呈され
そして毎日４ｍｇ／ｋｇのデキサメタソンの筋肉内
（ｉ.ｍ.）注射された兎、（３）紫外線照射に呈されそ
して毎日１０μｇ／ｋｇのメラノトロピンの筋肉内
（ｉ.ｍ.）注射された兎。
【００６７】処理された動物群では、個々の治療はそれ
ぞれの日に紫外線露呈後１時間以内に始められた。動物
を最後の紫外線照射から２日後に死亡させそして目を−
７０℃で凍結した。角膜を切開し、そして振盪浴の中で
３７℃において４０分間にわたりヘッペス緩衝液（ｐＨ
＝７.４）中で培養した。培養の終了後に、媒体から試
料が得られ、そしてＬＴＢ4に対する特殊抗体を有する
ニュー・イングランド・ヌクレアー・キットを用いる放
射免疫（ＲＩＡ）技術によりロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）の含有量を測定した。
ぞれの日に紫外線露呈後１時間以内に始められた。動物
を最後の紫外線照射から２日後に死亡させそして目を−
７０℃で凍結した。角膜を切開し、そして振盪浴の中で
３７℃において４０分間にわたりヘッペス緩衝液（ｐＨ
＝７.４）中で培養した。培養の終了後に、媒体から試
料が得られ、そしてＬＴＢ4に対する特殊抗体を有する
ニュー・イングランド・ヌクレアー・キットを用いる放
射免疫（ＲＩＡ）技術によりロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）の含有量を測定した。
【００６８】図７に示されている如く、紫外線照射に呈
されなかった３個の実験群からの兎の目の角膜を含有し
ている媒体中のロイコトリエンＢ4濃度においては差が
なかった。（３群全部でのＬＴＢ4水準は０.５１±０.
２９ｐｇ／ｍｇであった。） 図８は、紫外線照射後には角膜によるＬＴＢ4製造にお
いて相当な増加があり、照射されなかった反対側の目に
おけるＬＴＢ4の量（ｐ＝０.００１）より約５倍ほど高
い２.４７±０.８であったことを示している。図８に示
されている如く、１日当たり４ｍｇ／ｋｇのデクスタメ
タソンを用いて紫外線照射された目の治療は照射された
が処理されていない兎の角膜と比べてこれらの角膜中で
のＬＴＢ4の製造を相当増加させた（９.３８±２.４ｐ
ｇ／ｍｇの体重対２.４７±０.８ｐｇ／ｍｇの体重）。
されなかった３個の実験群からの兎の目の角膜を含有し
ている媒体中のロイコトリエンＢ4濃度においては差が
なかった。（３群全部でのＬＴＢ4水準は０.５１±０.
２９ｐｇ／ｍｇであった。） 図８は、紫外線照射後には角膜によるＬＴＢ4製造にお
いて相当な増加があり、照射されなかった反対側の目に
おけるＬＴＢ4の量（ｐ＝０.００１）より約５倍ほど高
い２.４７±０.８であったことを示している。図８に示
されている如く、１日当たり４ｍｇ／ｋｇのデクスタメ
タソンを用いて紫外線照射された目の治療は照射された
が処理されていない兎の角膜と比べてこれらの角膜中で
のＬＴＢ4の製造を相当増加させた（９.３８±２.４ｐ
ｇ／ｍｇの体重対２.４７±０.８ｐｇ／ｍｇの体重）。
【００６９】メラノトロピンを用いる処理は、対応して
照射された未処理の兎の角膜により製造された量と比較
して紫外線照射された目の角膜により製造されたＬＴＢ
4の量における減少を生じた（１.６±０.５ｐｇ／ｍｇ
の体重対２.４７±０.８ｐｇ／ｍｇの体重、ｐ＜０.０
５）。
照射された未処理の兎の角膜により製造された量と比較
して紫外線照射された目の角膜により製造されたＬＴＢ
4の量における減少を生じた（１.６±０.５ｐｇ／ｍｇ
の体重対２.４７±０.８ｐｇ／ｍｇの体重、ｐ＜０.０
５）。
【００７０】プロスタグランジン型Ｅ2（ＰＧＥ2）の製
造も３群の兎の目で測定された。紫外線照射に呈された
目の中のＰＧＥ2の量は照射されなかった対照群の目よ
り高かった（４.１±１.９ｐｇ／ｍｇの体重対１.８±
０.３ｐｇ／ｍｇの体重、ｐ＝０.００１）。
造も３群の兎の目で測定された。紫外線照射に呈された
目の中のＰＧＥ2の量は照射されなかった対照群の目よ
り高かった（４.１±１.９ｐｇ／ｍｇの体重対１.８±
０.３ｐｇ／ｍｇの体重、ｐ＝０.００１）。
【００７１】図１０に示されている如く、紫外線照射さ
れた角膜により製造されそしてデクスタメタソンで処理
されたＰＧＥ2の量は照射されたが未処理の兎の角膜中
のＰＧＥ2の量より低かった。紫外線照射および１日当
たり１０μｇのメラノトロピンを用いる処理後に製造さ
れたＰＧＥ2の水準は紫外線照射だけの後の兎の角膜中
で製造されたものと比べて意義あるほど減じられなかっ
た。
れた角膜により製造されそしてデクスタメタソンで処理
されたＰＧＥ2の量は照射されたが未処理の兎の角膜中
のＰＧＥ2の量より低かった。紫外線照射および１日当
たり１０μｇのメラノトロピンを用いる処理後に製造さ
れたＰＧＥ2の水準は紫外線照射だけの後の兎の角膜中
で製造されたものと比べて意義あるほど減じられなかっ
た。
【００７２】これらの結果は、メラノトロピンを用いる
処理は炎症を受けていない目におけるＬＴＢ4の製造を
抑制することができ、従ってメラノトロピンは抗−炎症
剤として作用できるということを示している。これらの
結果は、ＰＧＥ2水準は例えばメラノトロピンを用いる
処理により影響されなかったため、ＬＴＢ4製造に対す
るメラノトロピンの影響は少なくとも部分的には特異的
であることも示している。
処理は炎症を受けていない目におけるＬＴＢ4の製造を
抑制することができ、従ってメラノトロピンは抗−炎症
剤として作用できるということを示している。これらの
結果は、ＰＧＥ2水準は例えばメラノトロピンを用いる
処理により影響されなかったため、ＬＴＢ4製造に対す
るメラノトロピンの影響は少なくとも部分的には特異的
であることも示している。
【００７３】
１.ハノアカ(Hanoaka),Ｔ、溶液中の可視紫色の再生に
対するメロノフォンホルモンの影響(Effect of melanop
hone hormone on regeneration of visual purple in s
olution)、ネーチャー(Nature)、１７０、８６６（１９
５３）。
対するメロノフォンホルモンの影響(Effect of melanop
hone hormone on regeneration of visual purple in s
olution)、ネーチャー(Nature)、１７０、８６６（１９
５３）。
【００７４】２.ストロエヴァ(Stroeva),Ｏ.Ｇ.および
ビビコヴァ(Bibikova),Ａ.Ｄ.、遺伝性網膜ジストロフ
ィーを有するハンターネズミにおける網膜色素上皮の進
行におけるホルモン−感受性段階(A hormone-sensitive
stage in development of the retinal pigment epith
elium in Hunter rats with inherited retinal dystro
phy)、オントゲネツ(Ontogenez)、１９、３０−３６
（１９８８）。
ビビコヴァ(Bibikova),Ａ.Ｄ.、遺伝性網膜ジストロフ
ィーを有するハンターネズミにおける網膜色素上皮の進
行におけるホルモン−感受性段階(A hormone-sensitive
stage in development of the retinal pigment epith
elium in Hunter rats with inherited retinal dystro
phy)、オントゲネツ(Ontogenez)、１９、３０−３６
（１９８８）。
【００７５】３.バウエル(Bauer),Ｂ.およびエーリンゲ
ル(Ehringer),Ｂ.、網膜からの神経伝達物質の放出に対
するＡ−ＭＳＨの作用(Action of A-MSH on the releas
e of neurotransmitters from the retina)、Acta. Phy
siol. Scand.、１０８、１０５−１０７（１９８０）。
ル(Ehringer),Ｂ.、網膜からの神経伝達物質の放出に対
するＡ−ＭＳＨの作用(Action of A-MSH on the releas
e of neurotransmitters from the retina)、Acta. Phy
siol. Scand.、１０８、１０５−１０７（１９８０）。
【００７６】４.バル−イラン(Bar-Ilan),Ａ.、ワイス
マン(Weissman),Ｃ.、サヴィオン(Savion),Ｎおよびナ
ヴェー(Naveh)Ｎ.、アルファメラミン細胞刺激性ホルモ
ン（α−ＭＳＨ）が牛の精製された色素上皮によるエン
コノイド製造を促進させる(Alphamelanocyte stimulati
ng hormone (α-MSH) enhances eicosanoid production
by bovine refined pigment epithelium)、プロスタグ
ランジンズ(Prostglandins)、４３、３１−３４（１９
９２）。
マン(Weissman),Ｃ.、サヴィオン(Savion),Ｎおよびナ
ヴェー(Naveh)Ｎ.、アルファメラミン細胞刺激性ホルモ
ン（α−ＭＳＨ）が牛の精製された色素上皮によるエン
コノイド製造を促進させる(Alphamelanocyte stimulati
ng hormone (α-MSH) enhances eicosanoid production
by bovine refined pigment epithelium)、プロスタグ
ランジンズ(Prostglandins)、４３、３１−３４（１９
９２）。
【００７７】５.ダイエス(Dayes),Ｒ.Ａ.他、ジャーナ
ル・オブ・イミュノロジー(Journal ofImmunology)、１
３９(１)、１０３−１０９（１９８７）。
ル・オブ・イミュノロジー(Journal ofImmunology)、１
３９(１)、１０３−１０９（１９８７）。
【００７８】６.ソーヤー(Sawyer),Ｔ.Ｋ.他、ペプチズ
(Peptides)、１１、３５１−３５７（１９９０）。
(Peptides)、１１、３５１−３５７（１９９０）。
【００７９】７.ベアード(Baird),Ａ.、エッシュ(Esc
h),Ｆ.、ゴスポドロウィッチ(Gospodorowicz),Ｄ.、グ
イレミン(Guillemin),Ｒ.、網膜誘導された内皮細胞成
長因子(Retinal derived endothelial cell growth fac
tors)、バイオケミストリー(Biochemistry)、２４、７
８５９（１９８５）。
h),Ｆ.、ゴスポドロウィッチ(Gospodorowicz),Ｄ.、グ
イレミン(Guillemin),Ｒ.、網膜誘導された内皮細胞成
長因子(Retinal derived endothelial cell growth fac
tors)、バイオケミストリー(Biochemistry)、２４、７
８５９（１９８５）。
【００８０】８.ベネリ(Benelli),Ａ、ザノリ(Zanoli),
Ｐ.、ボッチセリ(Botticelli),Ａ.およびベルトリニ(Be
rtolini),Ａ、 [Ｎｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7] α−ＭＳＨが間
脳片側切開を受けたネズミにおける機能回復を改良する
([Nle4D-Phe7] α-MSH improves functional recovery
in rats subjected to diencephalic hemisection)、Eu
rop. J. Pharm.、１５０、２１１−２１９（１９８
８）。
Ｐ.、ボッチセリ(Botticelli),Ａ.およびベルトリニ(Be
rtolini),Ａ、 [Ｎｌｅ4Ｄ−Ｐｈｅ7] α−ＭＳＨが間
脳片側切開を受けたネズミにおける機能回復を改良する
([Nle4D-Phe7] α-MSH improves functional recovery
in rats subjected to diencephalic hemisection)、Eu
rop. J. Pharm.、１５０、２１１−２１９（１９８
８）。
【００８１】９.ジョンストン(Johnston),Ｍ.Ｆ.、ラヴ
ィッツ(Kravitz),Ｅ.Ａ.、メイリ(Meiri),Ｈ.およびラ
ハミモフ(Rahamimoff)、オーレノコルチコトロピー性ホ
ルモンが蛙の運動神経末端からの伝達物質の放出の長期
強化作用を引き起こす(Aurenocorticotropic Hormone C
auses Long-Lasting Potentiation of Transmitter Rel
ease from Frog Motor Nerve Terminals)、サイエンス
(Science)、２２０、１０７１−１０７２（１９８
３）。
ィッツ(Kravitz),Ｅ.Ａ.、メイリ(Meiri),Ｈ.およびラ
ハミモフ(Rahamimoff)、オーレノコルチコトロピー性ホ
ルモンが蛙の運動神経末端からの伝達物質の放出の長期
強化作用を引き起こす(Aurenocorticotropic Hormone C
auses Long-Lasting Potentiation of Transmitter Rel
ease from Frog Motor Nerve Terminals)、サイエンス
(Science)、２２０、１０７１−１０７２（１９８
３）。
【００８２】１０.ハドレー(Hadley)、マック(Mac)Ｅ.
およびダウソン(Dawson),Ｂ.Ｖ.、合成メラノトロピン
類の生物医学的用途(Biomedical Applications of Synt
hetic Melanotropins)、ピグメント・セル・リサーチ(P
igment Cell Research)、増補１、６９−７８（１９８
８）。
およびダウソン(Dawson),Ｂ.Ｖ.、合成メラノトロピン
類の生物医学的用途(Biomedical Applications of Synt
hetic Melanotropins)、ピグメント・セル・リサーチ(P
igment Cell Research)、増補１、６９−７８（１９８
８）。
【００８３】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００８４】１.有効量のメラノトロピンペプチドであ
る活性試薬またはメラノトロピンペプチドと近似の(res
embling)生物学的効果を有する剤(agent)であるそれの
同族体、および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、
目の疾病および障害の治療および／または予防用の薬学
的組成物。
る活性試薬またはメラノトロピンペプチドと近似の(res
embling)生物学的効果を有する剤(agent)であるそれの
同族体、および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、
目の疾病および障害の治療および／または予防用の薬学
的組成物。
【００８５】２.網膜上皮中の変性変化(degenerative c
hanges)の治療または予防用の、上記１の薬学的組成
物。
hanges)の治療または予防用の、上記１の薬学的組成
物。
【００８６】３.斑(macula)中の変性変化の治療または
予防用の、上記２の薬学的組成物。
予防用の、上記２の薬学的組成物。
【００８７】４.目の傷(injuries)の治療用の、上記１
の薬学的組成物。
の薬学的組成物。
【００８８】５.高い小室内(intraocular)圧力症状の治
療または予防用の、上記１の薬学的組成物。
療または予防用の、上記１の薬学的組成物。
【００８９】６.目の炎症または外科的創傷の治療また
は予防用の、上記１の薬学的組成物。
は予防用の、上記１の薬学的組成物。
【００９０】７.角膜(cornea)の炎症または外科的創傷
の治療または予防用の、上記６の薬学的組成物。
の治療または予防用の、上記６の薬学的組成物。
【００９１】８.該活性試薬がメラノトロピン（α−Ｍ
ＳＨ）またはそれの同族体である、上記１−７の薬学的
組成物。
ＳＨ）またはそれの同族体である、上記１−７の薬学的
組成物。
【００９２】９.目の治療または予防用の薬学的組成物
の製造用の、メラノトロピンペプチドである活性試薬ま
たはメラノトロピンペプチドと近似の生物学的効果を有
する剤であるそれの同族体の使用。
の製造用の、メラノトロピンペプチドである活性試薬ま
たはメラノトロピンペプチドと近似の生物学的効果を有
する剤であるそれの同族体の使用。
【００９３】１０.網膜上皮中の変性変化の治療または
予防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
予防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
【００９４】１１.斑中の変性変化の治療または予防用
の薬学的組成物の製造用の、上記１０の使用。
の薬学的組成物の製造用の、上記１０の使用。
【００９５】１２.目の傷の治療用の薬学的組成物の製
造用の、上記９の使用。
造用の、上記９の使用。
【００９６】１３.高い小室内圧力症状の治療または予
防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
【００９７】１４.目の炎症または外科的創傷の治療ま
たは予防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
たは予防用の薬学的組成物の製造用の、上記９の使用。
【００９８】１５.角膜の炎症または外科的創傷の治療
または予防用の薬学的組成物の製造用の、上記１４の使
用。
または予防用の薬学的組成物の製造用の、上記１４の使
用。
【００９９】１６.該活性試薬がメラノトロピンまたは
それの同族体である、上記９−１５のいずれかの使用。
それの同族体である、上記９−１５のいずれかの使用。
【図１】図１は、それぞれ異なる成長要素である塩基性
線維芽細胞成長要素（ｂＦＧＦ）、皮膚成長要素（ＥＧ
Ｆ）、１０-6Ｍおよび１０-7Ｍの濃度のメラノトロピ
ン、並びに対照媒体を用いて培養された、チミジン−標
識の付いたＲＰＥ細胞の５個の培養からの3Ｈ−チミジ
ンの１分当たりの分解を示している。
線維芽細胞成長要素（ｂＦＧＦ）、皮膚成長要素（ＥＧ
Ｆ）、１０-6Ｍおよび１０-7Ｍの濃度のメラノトロピ
ン、並びに対照媒体を用いて培養された、チミジン−標
識の付いたＲＰＥ細胞の５個の培養からの3Ｈ−チミジ
ンの１分当たりの分解を示している。
【図２】図２は、それぞれ異なる成長要素である塩基性
線維芽細胞成長要素（ｂＦＧＦ）、皮膚成長要素（ＥＧ
Ｆ）、１０-6Ｍおよび１０-7Ｍの濃度のメラノトロピ
ン、並びに対照媒体を用いて培養された、人間の皮膚の
線維芽細胞の５個の培養からの3Ｈ−チミジンの１分当
たりの分解を示している。
線維芽細胞成長要素（ｂＦＧＦ）、皮膚成長要素（ＥＧ
Ｆ）、１０-6Ｍおよび１０-7Ｍの濃度のメラノトロピ
ン、並びに対照媒体を用いて培養された、人間の皮膚の
線維芽細胞の５個の培養からの3Ｈ−チミジンの１分当
たりの分解を示している。
【図３】図３は、それぞれ異なる成長要素または異なる
濃度の成長要素である１０-8Ｍメラノトロピン、１０-9
Ｍメラノトロピン、ｂＦＧＦおよび対照媒体を含有して
いる媒体を用いて培養された、４個の牛ＲＰＥ細胞培養
中のＲＰＥ細胞により被覆された区域（ｍｍ2）を示し
ている。該区域はウェル中の中心位置区域からの細胞の
脱落後の種々の時間において測定された。
濃度の成長要素である１０-8Ｍメラノトロピン、１０-9
Ｍメラノトロピン、ｂＦＧＦおよび対照媒体を含有して
いる媒体を用いて培養された、４個の牛ＲＰＥ細胞培養
中のＲＰＥ細胞により被覆された区域（ｍｍ2）を示し
ている。該区域はウェル中の中心位置区域からの細胞の
脱落後の種々の時間において測定された。
【図４】図４は、ウェル中の中心位置区域からの細胞の
脱落後の種々の時間における、それぞれ異なる成長要素
または異なる濃度の成長要素である１０-6Ｍメラノトロ
ピン、１０-7Ｍメラノトロピンおよび対照媒体を含有し
ている媒体を用いて培養された、３個の牛ＲＰＥ細胞培
養中のＲＰＥ細胞により被覆された区域（ｍｍ2）を示
している。
脱落後の種々の時間における、それぞれ異なる成長要素
または異なる濃度の成長要素である１０-6Ｍメラノトロ
ピン、１０-7Ｍメラノトロピンおよび対照媒体を含有し
ている媒体を用いて培養された、３個の牛ＲＰＥ細胞培
養中のＲＰＥ細胞により被覆された区域（ｍｍ2）を示
している。
【図５】図５は、一方の群には殺菌性食塩水が皮下注射
されておりそして他の群には２μｇ／ｋｇのメラノトロ
ピンが皮下注射されている２個の実験群からの兎中で皮
下注射後の異なる時間において測定された小室内圧力
（ＩＯＰ）、ｍｍＨｇ、を示している。
されておりそして他の群には２μｇ／ｋｇのメラノトロ
ピンが皮下注射されている２個の実験群からの兎中で皮
下注射後の異なる時間において測定された小室内圧力
（ＩＯＰ）、ｍｍＨｇ、を示している。
【図６】図６は、一方の群には殺菌性食塩水が皮下注射
されておりそして他の群には１０μｇ／ｋｇのメラノト
ロピンが皮下注射されている２個の実験群からの兎中で
皮下注射後の異なる時間において測定された小室内圧力
（ＩＯＰ）、ミリメートルＨｇ、を示している。
されておりそして他の群には１０μｇ／ｋｇのメラノト
ロピンが皮下注射されている２個の実験群からの兎中で
皮下注射後の異なる時間において測定された小室内圧力
（ＩＯＰ）、ミリメートルＨｇ、を示している。
【図７】図７は、（１）未処理、（２）１日当たり４ｍ
ｇ／ｋｇのデキサメタソンでＩ.Ｐ.処理された、（３）
１日当たり１０μｇ／ｋｇのデキサメタソンでＩ.Ｐ.処
理された、３個の実験群における、兎の照射されていな
い目により製造されたロイコトリエンＬＴＢ4（ｐｇ／
ｍｇの体重）の量を示している。
ｇ／ｋｇのデキサメタソンでＩ.Ｐ.処理された、（３）
１日当たり１０μｇ／ｋｇのデキサメタソンでＩ.Ｐ.処
理された、３個の実験群における、兎の照射されていな
い目により製造されたロイコトリエンＬＴＢ4（ｐｇ／
ｍｇの体重）の量を示している。
【図８】図８は、図７と同じ３個の実験群の兎の炎症の
ある目により製造されたロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）
の量を示している。
ある目により製造されたロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）
の量を示している。
【図９】図９は図７の同じ目の中のプロスタグランジン
Ｅ2（ＰＧＥ2）の量を示している。
Ｅ2（ＰＧＥ2）の量を示している。
【図１０】図１０は図８の同じ目の中のプロスタグラン
ジンＥ2（ＰＧＥ2）の量を示している。
ジンＥ2（ＰＧＥ2）の量を示している。
Claims (2)
- 【請求項１】 有効量のメラノトロピンペプチドである
活性試薬またはメラノトロピンペプチドと近似の生物学
的効果を有する剤であるそれの同族体、および薬学的に
許容可能な担体を含んでなる、目の疾病および障害の治
療および／または予防用の薬学的組成物。 - 【請求項２】 目の治療または予防用の薬学的組成物の
製造用の、メラノトロピンペプチドである活性試薬また
はメラノトロピンペプチドと似ている生物学的効果を有
する試薬であるそれの同族体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL10144192A IL101441A (en) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | Pharmaceutical preparations for the treatment and prevention of diseases or irregularities in the eye |
| IL101441 | 1992-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072692A true JPH072692A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=11063503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5094879A Pending JPH072692A (ja) | 1992-04-01 | 1993-03-31 | 目の疾病の治療または予防用の薬学的組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5877154A (ja) |
| EP (1) | EP0564216A3 (ja) |
| JP (1) | JPH072692A (ja) |
| KR (1) | KR930021214A (ja) |
| AU (1) | AU669154B2 (ja) |
| CA (1) | CA2093178A1 (ja) |
| IL (1) | IL101441A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69618560T2 (de) * | 1995-08-09 | 2002-08-14 | Toray Industries, Inc. | Medikament gegen ophthalmische erkrankungen |
| EP1187611B1 (en) | 1999-06-03 | 2004-08-18 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic histamine compositions and uses thereof |
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