CZ299662B6 - Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch - Google Patents

Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch Download PDF

Info

Publication number
CZ299662B6
CZ299662B6 CZ20012450A CZ20012450A CZ299662B6 CZ 299662 B6 CZ299662 B6 CZ 299662B6 CZ 20012450 A CZ20012450 A CZ 20012450A CZ 20012450 A CZ20012450 A CZ 20012450A CZ 299662 B6 CZ299662 B6 CZ 299662B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
group
chloride
Prior art date
Application number
CZ20012450A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012450A3 (cs
Inventor
Gebicki@Jerzy
Sysa-Jedrzejowska@Anna
Adamus@Jan
Original Assignee
,,Pharmena" Spólka Akcyjna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ,,Pharmena" Spólka Akcyjna filed Critical ,,Pharmena" Spólka Akcyjna
Publication of CZ20012450A3 publication Critical patent/CZ20012450A3/cs
Publication of CZ299662B6 publication Critical patent/CZ299662B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Rešení zahrnuje použití slouceniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu NR.sup.2.n.R.sup.3.n. nebo OR.sup.4.n.; R.sup.1.n. znamená C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu; R.sup.2.n. a R.sup.4.n. každý nezávisle znamená vodík nebo C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu; R.sup.3.n. znamená vodík, C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu nebo CH.sub.2.n.OH; a X.sup.-.n. znamená fyziologicky prijatelný protianion; pro prípravu léciva pro lécení kožních chorob nebo poruch, zejména pri ztráte vlasu, spálenin sluncem, spálenin, oparenin a pri hojení ran; rešení rovnež zahrnuje lécivé prípravky obsahující slouceniny obecnéhovzorce I, zejména prípravky pro topické podání.

Description

(57) Anotace
Řešení zahrnuje použití sloučenin) obecného vzorce i. kde R znamená skupinu NR R’ ncboOR4: R1 znamená C[ 4íslk\ lovou skupinu: R‘ a R* každé nezávisle znamená \odik nebo C|..,alk\lovou skupinu: R’ znamená vodík.
Ci ialkv lovou skupinu nebo Cl KOI I: a X znamená Iv ziologick) přijatelný pioliunion: pro připrav u léčiv a pro léčení kožních chorob nebo poruch, zejména při ztrátě \ lasu, spálenin sluncem, spálenin, opařenin a při hojeni ran: řešení rov něž zahrnuje léčivé přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce 1. zejména přípravky pro topieké podání.
l
X' (i)
Léčivo pro léčení kožních chorob nebo poruch
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů a kompozic pro léčení kožních chorob a poruch. Zejména se týká způsobů a kompozic pro léčení kožních chorob a poruch zahrnujících projevy jako je edém, erytém, kožní erupce, dilatace povrchových cév a deskvamace ( včetně průvodního svědění a pocitu pálení) a rovněž stavy projevující se intenzivním mazotokem.
Dosavadní stav techniky
V současné době se používá více topických léčivých přípravků, obvykle obsahujících kortiko15 sleroidy, které patři mezi přípravky s protizánětlivými účinky, přípravky s účinky snižujícími otoky, antiseboroika a antipruriginóza. V adjuvantni terapii kožních chorob se používá rovněž nikotinamid, tj. vitamin PP. Používá se rovněž mast a názvem „Dernilan, která obsahuje nikotinamid, alantoin, kyselinu salicylovou a karf, s protizánětlivými a exfoliačními účinky na kůži.
Použití nikotinamidu k Icčhč akné vulgaris je rovněž uvedeno v EP Λ-0 052 705; použití derivátů nikotinamidu k léčbě psoriázy je uvedeno v US-A 4 067 975; a k použití určitých derivátů nikotinamidu a kysciinv nikotinové k léčbě různých dermatologických stavů je uvedeno ve WOA-98/52927.
Překvapivě však bylo zjištěno, žc soli 1-alkylnikotin amidu a soli esteru alkylnikotinové kyseli25 ny je možné použít k léčbě Širokého souboru kožních chorob a poruch, a že použití výše uvedených sloučenin má vůči použití nikotinamidu určité výhody, zahrnující zejména zvýšenou účinnost ve specifické dávce a/nebo redukci nežádoucích vedlejších účinků. Konkrétné bylo prokázáno, že při topické léčbě kožních chorob jako je akné se podáváním roztoku solí l-methyluikotinamidu a solí esteru I-methyl ní koti nové kyseliny podle vynálezu o koncentraci asi 100-krát nižší než je koncentrace použitá při obdobné léčbě nikotinamidem nebo kyselinou nikotinovou dosáhne přinejmenším stejného terapeutického účinku ale bez patrných vedlejších účinků.
Podstata vynálezu 3?
Jedním aspektem vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I):
kde
R znamená skupinu NR3R’ nebo skupinu OR1;
R1 znamená Cj (alkylovou skupinu;
R a R1 každý nezávisle znamená vodík nebo Cj jalkylovou skupinu; R' znamená vodík, Cj 4alkylovou skupinu Cl LOII;
aX znamená fyziologicky přijatelný protion ion;
při přípravě léčiva pro léčení kožních chorob nebo poruch, zejména pro léčení ztráty vlasů, spálenin sloupcem, spálenin, opařenin a k hojení ran.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob kosmetického ošetřeni kožní choroby člověka nebo živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I popsané výše uvedenému člověku nebo živočichovi.
Další aspekt vynálezu zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše pro použití iii v kosmetologii.
Ve sloučeninách obecného vzorce I R” výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, methyl nebo vodík, ještě výhodněji methylovou skupinu nebo vodík, nejvýhodněji vodík. R' výhodně znamená CITOH, methylovou skupinu nebo vodík, ještě výhodněji CITOH nebo vodík, nej výhodněji vodík. V dalším výhodném provedení R4 znamená Cj .lalkylovou skupinu. V ještě dalším výhodném provedení R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující propyl. ethyl, methyl nebo vodík, ještě výhodněji propyl, ethyl nebo methyl a nejvýhodněji propyl nebo ethyl. Výhodně R znamená skupinu NR2R'.
2ii Ve zvláště výhodném provedení vynálezu znamená sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu sůl l-methylnikotinamidu. tj. sůl sloučeniny ve které R1 znamená methylovou skupinu a každý z R‘ a R’ znamená vodík.
V dalším zvláště výhodném provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce 1 znamená sůl l-niethyl-N-hydroxyinethylamidu, tj. sůl sloučeniny, ve které R1 znamená methylovou skupinu,
R2 znamená vodík a R1 znamená CfUOh.
V dalším zvláště výhodném provedeni vynálezu sloučenina obecného vzorce l znamená sůl l-methylnikotinové kyseliny tj. sloučeninu ve které R1 znamená methylovou skupinu a R1 znalo mená vodík.
V dalším zvláště výhodném provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce 1 znamená sůl ethylesteru nebo propylesteru l-methylnikotinové kyseliny, tj. sloučeninu ve které R1 znamená methylovou skupinu a Rl znamená propylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Jak je uvedeno výše. X' znamená každý fyziologicky přijatelný prolionin. Soli 1 -alkylnikotinamidu. l-alkylnikotinové kyseliny a esteru l-alkylnikotinové kyseliny podle vynálezu mohou tedy být soli s kteroukoli fyziologicky přijatelnou kyselinou ať již anorganickou nebo organickou. Vhodné soli s anorganickými kyselinami zahrnují například chlorid, bromid, jodid a karboto nát; vhodné soli s organickými kyselinami zahrnující soli s mono-, di- a tri—Ci mkarboxylovými kyselinami jako je například acetát, benzoát, salicylát. glykolát, laktát. maleát a citrát. Výhodné soli zahrnují chlorid, benzoát, salicylát, acetát. citrát a laktát. Zvláště výhodné jsou chloridové soli.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 jsou obchodně dostupné, například 1 -rnethyinikotinamidchlorid (Sigma) a chlorid I methylnikotinové kyseliny (Sigma). Alternativně je možné tyto sloučeniny snadno připravit z obchodně dostupných sloučenin (zahrnujících nikotinainid a kyselinu nikotinovou) způsoby přípravy v oboru dobře známými. Uvedené způsoby zahrnují syntézy s použitím příslušně substituovaných pyridinových sloučenin.
Další aspekt vynálezu poskytuje léčivý přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I společné s jedním nebo s více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo přísadami.
o
Q7. 299662 B6
Podle dalšího aspektu vynálezu poskytuje sůl 1-alkylnikotinamidu nebo sůl esteru 1 alkylníkotinové kyseliny obecného vzorce I:
kde
R znamená skupinu NRR' nebo OR1; ío R1 znamená methylovou skupinu;
R znamená vodík nebo C, jalkylovou skupinu;
R-1 znamená vodík, C| jalkylovou skupinu nebo CIUO11;
R1 znamená Ci jalkylovou skupinu; a X znamená fyziologicky přijatelný protianion;
pro použití v terapii.
K léčbě stavů kůže je možné podávat sloučeninu obecného vzorce I orálním podáním ve vhodných přípravcích, výhodně ve formě tablet nebo tobolek. Nicméně zvláště vhodné jsou topické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I. Druh použitého nosiče podle vynálezu závisí
2s na požadovaném druhu produktu který má být z. kompozice připraven. Topické kompozice podle vynálezu mohou být zpracované ve formě různých lékových forem známých v oboru. Tyto formy, ale bez omezení jen na ne, zahrnují omývadla, krémy, gely, tyčinky, šampóny, mýdla, spreje, mašli, pasiv a pěny. Tyto produkty mohou obsahovat několik typů nosičů ve formě jako jsou, ale bez omezení jen na ně, roztoky, aerosoly, emulze, gely, pevné nosiče a liposomv. Nejto vhodněji jsou topické přípravky ve formě masti, gelu, krému, šampónu, mýdla, spreje, omývadla nebo roztoku.
Sloučeninu obecného vzorce I lze podávat topieky na kůži (včetně kůže hlavy) nebo na povrchy sliznie například intranasálním, orálním, inlravaginálním nebo intrarektálním podáním. Výhodné je topické podání na kůži v místě hlavní manifestace kožní choroby nebo poruchy, spáleniny nebo rány.
Topické přípravky podle vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství dermatologicky přijatelného nosiče obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I a případně další složky, který' umožňuje
4(> podání sloučeniny obecného vzorce 1 a případně dalších složek na kůži nebo na jiné určené místo podání ve vhodné koncentraci. Uvedený nosič tak působí jako ředidlo, dispergační prostředek, nebo ředidlo které zajišťuje rovnoměrnou aplikaci přípravku na cílenou oblast a zajišťuje tak příslušnou koncentraci sloučeniny obecného vzorce I.
Výhodné topické přípravky podle vynálezu obsahují asi 90 až 99,95 % farmaceuticky vhodného nosného základu a asi 0,05 až asi 10% hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I popsané výše. Ještě výhodnější topické přípravky obsahují asi 0,01 až. asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I. Výhodné farmaceuticky vhodné základy jsou ve formě masti, gelu nebo vodného roztoku. V masti je sloučenina obecného vzorce I výhodně obsažená v koncentraci 0.1 až
5o 10 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,5 až 10 % hmotnostních. V gelu je slotičeni- j CZ 299662 Bó na obecného vzorce I výhodně obsažená v koncentraci v rozmezí 0,05 až 2 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,1 až 0,5 % hmotnostních. V roztoku je sloučenina obecného vzorce I výhodně obsažená v koncentraci 0,05 až 0,1 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,005 až 0,05 % hmotnostních a nejvýhodněji v koncentraci 0,01 % hmotnostních.
s
Uvedený nosič může obsahovat jednu nebo vice dermatologicky přijatelných tuhých, polotuhých nebo tekutých složek jako plniv, ředidel, rozpouštědel, nastavovacích přísad a podobně. Nosič může být tuhý, polotuhý, nebo tekutý. Samotný nosič může být inertní, nebo může mít vlastní dermatologicky prospěšné účinky. Koncentrace nosiče závisí na zvoleném nosiči apředpoklá10 dané koncentraci sloučeniny obecného vzorce 1 a případně dalších složek.
Vhodné nosiče zahrnují obvykle používané nebo známé nosiče, které jsou dermatologicky přijatelné. Nosič by rovněž měl být fyzikálně a chemicky kompatibilní se sloučeninou obecného vzorce I a neměl by výrazně zhoršovat stabilitu, účinnost nebo jiné prospěšné vlastnosti spojené s příi> pravky podle vynálezu. Výhodné složky přípravků podle vynálezu by měly mít vlastnosti umožňující jejich smísení aniž by došlo k případné interakci která by významně snížila přípravku za obvyklých podmínek použití.
Výhodné nosič obsahují dermatologicky přijatelné hydrofílni ředidlo. Výraz „ředidlo“ použitý
2o v tomto textu zahrnuje prostředky, ve kterých lze sloučeninu obecného vzorce 1 dispergovat, rozpustit nebo jí do ředidla jinak včlenit. Příklady hydrofilních ředidel, avšak bez omezení jen na ně, zahrnují vodu, organická hydrofílni ředidla jako jsou nižší jednosytné alkoholy (např. C,-C-i) a glykoly a polyoly o nízké molekulové hmotnosti zahrnující propylenglykol, polyethylenglykol (např. o hmotnosti I mol 200 až 600 g), polypropylenglykol (např. o hmotnosti I mol 425 až
2? 2025 g), glycerol, butylenglykol, 1,2-butantriol. estery sorbitalu, 1.2,6-hexantriol, ethanol, isopropylalkohol. estery sorbitolu, butandiol, ether, propanol, ethoxylované ethery, propoxylované ethery a jejich kombinace. Výhodné ředidlo je voda. Uvedené kompozice výhodně obsahují asi 60 až 99,99 % hydrofilního ředidla.
Roztoky podle vynálezu obvykle obsahují dermatologicky přijatelné hydrofílni ředidlo. Roztoky podle vynálezu výhodně obsahují asi 60 až asi 99,99 % hydrofilního ředidla.
Aerosoly podle vynálezu lze připravit přídavkem hnacího plynu k roztoku popsanému výše. Příklady hnacích plynů zahrnují chlortluor-uhlovodíky o nižší molekulové hmotnosti. Další hnací plyny vhodné pro uvedené použití jsou popsané v práci Sagarin. Cosmetics Science and technology, 2. vydání. Vol 2, str. 443-465 (1972), která je do tohoto textu včleněna odkazem. Aerosolové přípravky se obvykle aplikují na kůže postřikem.
Topické kompozice podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, omývadla a krémy.
které mohou obsahovat dermatologicky přijatelný změkčovací prostředek. Uvedené kompozice výhodné obsahují asi od 2 do asi 50% změkčovacího prostředku. Změkčovací prostředky mají pro kůže lubrikační vlastnosti, zvyšují její hladkost a vláčnost, mají schopnost zabraňovat nebo mírnit vysoušení kůže a/nebo kůži chránit. Změkčovací prostředky jsou obvykle olejové nebo voskové prostředky nemísitelné s vodou. Vhodných zrněkčovacíeh prostředku je známý široký soubor a je možné je použít pro výše uvedený účel. V práci Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2. vydáni, Vol. 1, str. 32-43 (1972), která je do tohoto textu včleněna odkazem je obsažených více příkladů prostředků vhodných k použití jako změkčovací prostředky.
Omývadla a krčmy podle vynálezu obecně obsahují nosný rozpouštědlový systém a jeden nebo
5i) více zrněkčovacíeh prostředků. Omývadla obvykle obsahují od asi I do asi 20 %. vhodně od asi 5 do asi 10 % změkčovacího prostředku; a od asi 50 do asi 90 %, výhodně od asi 60 do asi 80 % vody. Krém obvykle obsahuje od asi 5 do asi 50 %, výhodně od asi 10 do asi 20 % změkčovacího prostředku: a od asi 45 do asi 85%. výhodně od asi 50 do asi 70 % vody.
-4CZ 299662 B6
Masti podle vynálezu mohou obsahovat jeden masťový základ tvořený rostlinnými nebo živočišnými oleji nebo polotuhými uhlovodíky (olcjovitcho typu); máslové základy absorpčního typu, které absorbují vodu za tvorby emulzí: nebo ve vodě rozpustné nosiče např. vodný rozpouštědlovy nosný systém. Masti mohou dále obsahovat zahušťovací prostředek, jak je uvedené v práci
Sagarin. Cosmetics Science and technology, 2. vydání. Vol. 1, str. 72-73 (1972), která je do tohoto textu včleněná odkazem, a/nebo změkčovací prostředek. Mast může například obsahovat od asi 2 do asi 10 % změkčovacího prostředku; a od asi 0,1 do asi 2 % zahušťovacího prostředku.
Výhodné masti obsahují Ruccrin a glyeerol; výhodné gely obsahují methyl celulózu, glyeerol m a vodu nebo obsahují polyakrylovou kyselinu, polyethylenglykol, ethanol. triethanolamin, paraben a vodu; výhodné roztoky zahrnují vodné roztoky nebo elhylalkoholové nebo propylenglykolové roztoky.
Podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k Icčbč kožních chorob a poruch zahri5 nujíeíeh bércové vředy, juvenilní akné, akné rosacea. psoriázu, atopickou dermatitidu a vitiligo,
Kromě toho bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce 1 jsou vhodné k léčbě ztráty vlasů zejména k léčbě alopecie areata, androgenní alopecie a alopecie vyvolané vedlejším účinkem chemoterapií nebo radioterapií.
Kromě toho bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce 1 jsou vhodné k léčbě spálenin a opařenin (zejména spálenin a opařenin prvního a prvního/druheho stupně) a rovněž k léčbě spálenin sluncem.
Také by lo prokázané uplatnění sloučenin obecného vzorec I v profylaktické nebo v preventivní léčbě chronických a recidivujícícli chorob jako je například psoriáza, bércové vředy nebo akné. Uvedený preventivní účinek spočívá v zachování zhojeného stavu prodlouženou dobu po zmizení patologických symptomů.
3o Sloučeniny obecného vzorce I nacházejí uplatnění rovněž v kosmetologii, zejména v oblasti regenerace a ohlazování kůže; vynález tedy zahrnuje i léčbu jevů vyvolaných na kůži stárnutím jako jsou vrásky atd.
Přípravky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další přísady v oboru známé; do uvedených přípravků je vhodné zejména včlenit běžně užívané stabilizátory, jejichž použití umožňuje aby zůstaly stabilní po příslušnou dobu, například po dobu až 2 let.
Další aspekt vynálezu poskytuje použití sloučenin obecného vzorce 1 popsaných výše v kombinaci s dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami používanými při léčbě kožních chorob a poruch a dalších stavů popsaných výše. Vynález rovněž zahrnuje přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 současně s jednou nebo více dalších terapeuticky účinných sloučenin. Tylo další vhodné terapeuticky účinné sloučeniny zahrnují například vitamin A, vitamin C, vitamin R, koenzym Q, močovinu (zejména I až 30%), alantoin (0,1 až 1 %), benzoylpcroxid (5 až 10%). methanol, lecithin, kyselinu salicylovou (zejména 0,5 až 10 %), panthenol (0.5 až 5 %), a antibio45 tiká, zejména erythromycin bázi (1 až 5 %), klindamycinfosfát (I až 5 %) a tctracyklinhydrochlorid (I až 5%), kde údaje v závorkách označují zvláště vhodné hmotnostní koncentrace ve výše uvedených přípravcích, ale bez omezení těchto množství pouze na uvedené údaje.
Následující příklady jsou uvedené pro další znázornění vynálezu, přičemž však vynález nijak
5o neomezují. Uvedená procentuální množství znamenají procenta hmotnostní.
- 5 CZ 299662 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad I
Mast s následujícím složením:
Euccrin 30% glycerol 60 % ni sloučenina vzorce I 10%
Mast se připraví následujícím způsobem. Sloučenina vzorce I sc upráškuje a smísí sc s malým množství, Eucerinu až se získá homogenní směs. pak se přidá zbývající Eucerin a glycerol a celá směs se zhomogenizuje.
Mast podle přikladli 1 obsahující 1-methylnikotinamid-chlorid byla použita k léčbě topickou aplikací u skupiny 7 pacientů trpících psoriázou. Po desetidenní léčbě mastí bylo u šesti pacientů zjištěno významné zlepšení spočívající v zploštění papul a vymizení zarudnutí. IJ žádného z pacientů léčených uvedenou mastí nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky.
Příklad 2
Gel s následujícím složením:
mcthylcelulóza 5 % glycerol 12% voda 82.5 % sloučenina vzorce 1 0,5 %
Gel sc připraví následujícím způsobem. K horké vodě sc za intenzivního míchání přidá upráškováná methylcehilóza. Získaná disperze se ochladí asi na 6 °C a smísí se glycerolcm. Pak se přidá sloučenina vzorce I a celá směs se míchá dokud není homogenní.
Gel podle příkladu 2 obsahující 1-methy lnikotinamid citrát byl použit k léčbě topickou aplikací u skupiny 5 pacientů trpících bércovými vředy. Po desetidenní léčbě bylo u všech pacientů zjištěno významné zlepšení spočívající v urychlené granulaci epitelizaci. I.J žádného z pacientů nebyly zjištěné po léčbě gelem žádné negativní účinky.
Příklad 3
Gel s následujícím složením:
methylcehilóza 5 % glycerol 12% voda 82,7 % sloučenina vzorce 1 0,3 %
Gel se připraví analogickým způsobem jaký je popsaný v příkladu 2.
Gel podle příkladu 3 obsahující 1 -mcthylnikotinamid chlorid byl k léčbě topickou aplikací u skupiny 6 pacientů trpících juvenilní akné. Léčbou byly odstraněny aktivní patologické symptomy u všech pacientů.
-6CZ 299662 Bó
Jako klinicky účinné se projevil gelový přípravek obdobný gelovým přípravkům podle příkladu 2 a 3 obsahující kromě účinně sloučeniny vzorce I kyselinu polyakrylovou, propylenglykol, ethanol, triethanolamin, paraben a demincralizovanou vodu.
Příklad 4
Roztok mající následující složení:
in ethylalkohol 40% voda 59,99 % sloučenina vzorce I 0,01 %
Roztok se připraví následujícím způsobem. Sloučenina vzorce i se rozpustí ve vodě, pak sc přidá i? ethylalkohol a získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti,
Roztok podle příkladu 1 obsahující 1-methylnikotinamid-laklát byl použit k prevenci recidivující juvenilní akné u skupiny pacientů uvedených v příkladu 3. Po vymizení aktivních patologických symptomů byl u všech pacientů pozorován po delší období zlepšený stav. U žádného z pacientů
2(i nebyly zjištěné po léčbě uvedeným roztokem žádné negativní účinky.
Příklad 5
Vliv topieké aplikace solí 1 -methylnikotinamidu na ztrátu vlasů byl sledován vc studii na 10 pacientech trpících alopecia areata a na 24 pacientech trpících ztrátou vlasů bez konkrétní známě příčiny.
Pacienti trpící alopecia areata si aplikovali každý den nebo každý druhý den šampón obsahující vá 0,5 % hmotnostních 1-methy Inikotinamidchloridu a gel podle příkladu 3 dvakrát denně.
(J 8 pacientů byl během prvního měsíce léčby zjištěný opětovný růst vlast. U ostatních pacientů, přestože opětovný růst vlasů nebyl pozorovaný, došlo k zastavení progrese choroby.
Zbývající pacienti s úbytkem vlasů si aplikovali šampón obsahující 0.5% hmotnostních
1-methylnikotinamidu každý den. I! všech pacientů došlo k zastavení progrese procesu úbytku vlasů; u některých pacientů byl zjištěn opětovný růst vlasů.
Žádný z pacientů neuvedl nežádoucí účinky léčby jako svědční a podráždění kůže.
Kromě toho byl v souvislosti s léčbou úbytku vlasů zjištěn překvapivý účinek této léčby spočívající v tom, že v některých případech se zbarveni šedivých vlasů obnovilo na zbarvení původní; proto se navíc předpokládá, že tato léčba zabraňuje šedivění vlasů. Použití sloučenin obecného vzorce I k výše uvedenému účelu tím tvoří další aspekt vynálezu.
Příklad 6
Vliv topieké aplikace solí I-methylnikotinamidu na spáleniny kůže byl sledován ve studii na 19 pacientech.
Gel podle příkladu 3 byl topicky aplikován několikrát denně přímo na postižená místa pacientů se spáleninami vyvolanými IJV zářením a vysokými teplotami, a pacientů s opařeninami vyvolanými horkými tekutinami. 15 pacientů mělo spáleniny prvního stupně a 4 pacienti spáleniny druhého stupně.
-7CZ 299662 B6
U pacientů majících spáleniny prvního stupně bolesti a edémy odezněly během prvních 24 hodin, erytém se u 11 pacientů rozehnal za 2 až 3 dny a zbývajících 4 pacientů po 6 dnech.
U pacientů majících spáleniny druhého stupně bolesti odezněly během prvních dvou dní. absorp5 ce puchýřů proběhla v 1 až 3 dnech, edémů během 2 až 3 dnů. Proces epilelizace erozí a superficiálních ulcerací byl velmi rychlý objevoval sc v rozmezí 7 až 14 dní v závislosti na ploše.
Reziduální jizvy po hojení vředů byly hodnocené jako čistě kosmetická záležitost, a byly akceptované jak pacienty, tak lékařem. Nebyly zjištěné žádné nežádoucí účinky této léčby.
Kromě toho byl gel podle příkladu 3 podobně aplikován 10 pacientům s těžkými spáleninami sluncem a léčba vedla k účinnému zlepšení jejich stavu.
Další příklady
Podobným způsobem by lo prokázáno, že přípravky obsahující následující sloučeniny jsou klinicky účinné při léčbě kožních chorob a poruch popsaných výše. zejména akné a psoriázy:
1-methyInikotinová kyselina;
soli ethy lesteru I-methyInikotinové kyseliny;
2o soli propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny;
Podobně bylo prokázáno, že přípravky obsahující soli l-methyl-N'-hydroxyniethylnikotinamidu jsou klinicky účinné při léčbě kožních chorob a poruch popsaných výše.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I
    O
    R kde
    R znamená skupinu NR2R? nebo OR4:
    R1 znamená methylovou skupinu;
    R a R4 každý nezávisle znamená vodík nebo C| 4alkylovou skupinu;
    R' znamená vodík, C, 4alkylovou skupinu nebo CH;OH;
    a X znamená fyziologicky přijatelný protianion;
    pro přípravu léčiva pro léčení kožních chorob nebo poruch.
    - 8 CZ 299662 B6
  2. 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku i k přípravě léčiva pro léčbu spálenin sluncem, spálenin, opařenin a pro hojení ran.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků I nebo 2, kde R znamená skupinu
    5 MÍR.
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde R2 znamená methylovou skupinu nebo vodík.
    K) 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4. kde R' znamená ClhOH nebo vodík.
    6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R znamená skupinu ORJ a R4 znamená C| jalkylovou skupinu.
    7. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 6. kde RJ znamená propylovou nebo ethylovou skupinu.
    8. Použití podle kteréhokoli z nároků I až 5, kde sloučenina obecného vzorce I se zvolí ze
    20 skupiny zahrnující:
    sůl l-methylnikotinamidu; nebo sůl 1-methyl-N’ hydroxymethyl-nikotinamidu.
    9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 6 nebo 7, kde sloučenina obecného vzorce 1 se zvolí
    25 ze skupiny zahrnující:
    sůl ctliylcsteru 1-mclhylnikotinovč kyseliny: nebo sůl propylesteru l-methyl-nikotinové kyseliny.
    10. Použití podle kteréhokoli z nároků I až 5, kde sloučenina obecného vzorce I se zvolí ze
  5. 5(i skupiny zahrnující:
    sůl l-mcthvlnikotinové kvselinv.
    r1 *. t· 11
    11. Použití podle kteréhokoli z nároků I až 10. kde uvedená sůl je chlorid, bcnzoát, salieylát, acetát, citrát nebo laktát.
    5 5
    12. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde sloučenina obecného vzorec I se zvolí ze skupiny zahrnující:
    1-methy Inikotinamidchlorid;
    1-methylu ikolinamideilrál;
    4o I-methylu ikotiriamidlaktát;
    I -methy Ι-Ν'-hydroxymethy Inikotinamidchlorid; chlorid l-methylnikotinové kyseliny;
    chlorid ethylesteru 1 -methylníkotínové kyseliny; nebo chlorid propylesteru I-methyluikotinové kyseliny.
    13. Sůl 1 -alkylnikotinamidii nebo sůl esteru 1 -alkylnikotinové kyseliny obecného vzorce I:
    X' (0
    -9CZ 299662 B6 kde
    R iznamená skupinu NR2R3 nebo OR3:
    R1 znamená methylovou skupinu;
    R2 znamená vodík nebo C| jalkylovou skupinu;
    ío R znamená vodík. C\ .(alkylovou skupinu nebo Cl FOH;
    RJ znamená C| jalkylovou skupinu;
    a X znamená fyziologicky při jatelný protianion;
    pro použití v terapii.
    14. Sloučenina definovaná v nárocích 3 až 9 a II pro použití v terapii.
    20 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 13. kde uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující:
    1 -methylnikotinamidchlorid;
    1 met hy 1 n i kot i nam idc it rát;
    1-methylu i kotinamid laktát;
    2? 1-methyl- Ν'-hydroxymethylnikotinamidchlorid; chlorid ethylesteru 1-methylnikotinové kyseliny; chlorid propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny; pro použití v terapii.
    30 16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 13 až 15 současně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo přísadou.
    17. Přípravek podle nároku i6 pro topické podání, vyznačující se t í m . že obsahuje
    35 asi 90 až 99,95 % farmaceutického nosného základu a asi 0,05 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I.
    18. Přípravek podle nároku 17, v y z n ač u j í cí se t í m , že obsahuje asi 0,01 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce l.
    19. Přípravek podle nároků 17 nebo 18. v y z n a č u j í c í sc tím, že je ve formě masti nebo gelu,
    20. Přípravek podle nároků ! 7 nebo 18, v y z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě vodného
    45 roztoku.
    21. Sůl I -alkyluikotinamidn nebo sůl esteru 1-alkylnikotinové kyseliny obecného vzorce I:
    - 10 CZ 299662 B6 (O kde s R znamená skupinu NRR’ nebo OR'1;
    R1 znamená methylovou skupinu;
    R znamená vodík nebo Ct ^alkylovou skupinu:
    o
    R1 znamená vodík, Ci (alkylovou skupinu nebo Cl I?OI 1;
    RJ znamená C?i jalkylovou skupinu;
    5 a X znamená fyziologicky přijatelný protianion; pro použití v kosmetologii.
    22. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 21, kde uvedená sloučenina se zvolí zc skupiny o zahrnující:
    1 - methy lnikotinamidehlorid;
    I methy lnikotinamidcitrát;
    I -methy I n i kot i nam idIaktát;
    I-methy l-Nf-hydroxymethy lnikotinamidehlorid;
    s chlorid ethylesteru l-methylnikotinové kyseliny; chlorid propylesteru l-methylnikotinové kyseliny; pro použití v kosmetologii.
    23. Způsob kosmetického ošetření kůže člověka nebo živočicha, v y z n a č u j í c í se tím, o že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 uvedenému subjektu.
CZ20012450A 1999-01-07 2000-01-07 Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch CZ299662B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL330768A PL190755B1 (pl) 1999-01-07 1999-01-07 Preparat do leczenia i profilaktyki chorób skóry
PCT/IB2000/000019 WO2000040559A1 (en) 1999-01-07 2000-01-07 Compositions for the treatment of skin diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012450A3 CZ20012450A3 (cs) 2002-10-16
CZ299662B6 true CZ299662B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=20073560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012450A CZ299662B6 (cs) 1999-01-07 2000-01-07 Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1147086B9 (cs)
AT (1) ATE292117T1 (cs)
AU (1) AU1792700A (cs)
CZ (1) CZ299662B6 (cs)
DE (1) DE60019086T2 (cs)
ES (1) ES2238985T3 (cs)
HU (1) HU225475B1 (cs)
PL (2) PL190755B1 (cs)
RU (1) RU2199319C1 (cs)
SK (1) SK285869B6 (cs)
UA (1) UA73491C2 (cs)
WO (1) WO2000040559A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303214B6 (cs) * 2001-03-21 2012-05-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití
PL364348A1 (en) 2004-01-12 2005-07-25 PHARMENA Sp.z o.o. Application of quaternary pyridine salts as vessel protection agent
DE102004013798A1 (de) * 2004-03-20 2005-10-06 Wella Aktiengesellschaft Verwendung von Mitteln zur kosmetischen Behandlung von Keratin enthaltenden Material
CA2614885C (en) 2005-07-11 2015-03-17 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
US20080249140A1 (en) * 2005-12-09 2008-10-09 Jacques Gosteli Quaternary 3 -Amido, N-Methylpyridinium Salts as Anti-Inflammatory Agents
CA2657606A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Cortria Corporation Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries
US20080112968A1 (en) * 2006-10-11 2008-05-15 Dermena Nicotinamide compositions for treatment of skin diseases and disorders
WO2008096203A2 (en) * 2006-10-18 2008-08-14 Dermena Food extracts containing n-methylnicotinamide for treatment of lipoprotein abnormalities and skin diseases and disorders
MX2010002592A (es) * 2007-09-10 2010-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica topica para la combinacion de acido fusidico y corticoesteroides.
WO2009047291A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Politechnika Lódzka Use of quaternary pyridinium salts for inhibiting cancer metastases
TWI432188B (zh) * 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
WO2018015862A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 Pharmena S.A. 1-methylnicotinamide salts for use in raising the blood levels of adiponectin
CA3146376A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Unilever Global Ip Limited Bioenergetic combinations and methods of using same
WO2021205341A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Pharmena S.A. 1-methylnicotinamide for the prevention/treatment of inflammatory airway diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3603601A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Jutta Mai Mittel zur wiederbelebung und zum anregen und verstaerken des haarwuchses
WO1998052927A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Rosemarie Scivoletto Composition for treating skin conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823076A (en) * 1972-05-23 1974-07-09 Du Pont Zinc electroplating additive
US4067975A (en) * 1975-08-04 1978-01-10 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide
US4505896A (en) * 1979-04-19 1985-03-19 Elorac, Ltd. Method of treating acne vulgaris and composition
US4578394A (en) * 1984-12-10 1986-03-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines
US4786647A (en) * 1986-06-30 1988-11-22 University Of Florida Method for eliciting anxiolysis
US5372911A (en) * 1991-06-13 1994-12-13 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Process of forming super high-contrast negative images and silver halide photographic material and developer being used therefor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3603601A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Jutta Mai Mittel zur wiederbelebung und zum anregen und verstaerken des haarwuchses
WO1998052927A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Rosemarie Scivoletto Composition for treating skin conditions

Also Published As

Publication number Publication date
HU225475B1 (en) 2006-12-28
DE60019086T2 (de) 2006-02-02
EP1147086B9 (en) 2010-09-22
CZ20012450A3 (cs) 2002-10-16
DE60019086D1 (de) 2005-05-04
HUP0104963A3 (en) 2002-11-28
UA73491C2 (uk) 2005-08-15
SK285869B6 (sk) 2007-10-04
ES2238985T9 (es) 2011-03-24
PL330768A1 (en) 2000-07-17
ES2238985T3 (es) 2005-09-16
SK9512001A3 (en) 2001-12-03
EP1147086B1 (en) 2005-03-30
WO2000040559A1 (en) 2000-07-13
RU2199319C1 (ru) 2003-02-27
AU1792700A (en) 2000-07-24
ATE292117T1 (de) 2005-04-15
PL396696A1 (pl) 2012-01-16
HUP0104963A2 (hu) 2002-04-29
EP1147086A1 (en) 2001-10-24
RU2001121650A (ru) 2004-02-27
PL190755B1 (pl) 2006-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2142530C (en) Topical compositions containing benzoyl peroxide and clindamycin and method of use thereof
KR100603237B1 (ko) 피부질환 예방 및 치료제
KR102248956B1 (ko) 항염증 또는 피부 미백용 조성물
CZ299662B6 (cs) Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch
AU2010248292B2 (en) Composition for preventing hair loss or for stimulating hair growth
KR20150025286A (ko) 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그 유도체를 포함하는 아토피 또는 피부상처 치료 또는 예방용 조성물
US9572777B2 (en) Topical pharmaceutical composition comprising nanonized silver sulfadiazine
EP0585130A2 (en) External preparation for skin containing a depigmentation agent
US4866067A (en) 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidine-3-oxide salt of 3-carboxypyridine n-oxide and topical, related compositions
KR20130055182A (ko) 여드름 개선용 조성물 및 이를 포함하는 여드름 개선용 키트
JP6255154B2 (ja) 皮膚外用剤
JP7001356B2 (ja) 皮膚色素沈着抑制剤
US20220339137A1 (en) Method for inhibiting skin cell proliferation and/or anti-inflammation and method for treating skin diseases and/or inflammatory diseases
JPH07316022A (ja) 育毛剤
JPS63188628A (ja) 皮膚外用剤
KR100202058B1 (ko) 혼합미백제 조성물
CZ2019743A3 (cs) Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
JP2002506804A (ja) スキンケア組成物
JPH10265365A (ja) ニキビ用皮膚外用剤
KR20160037530A (ko) 피페리딘-2,5-디온의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20160015450A (ko) 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물
PL211459B1 (pl) Zastosowanie czwartorzędowych soli pirydyniowych oraz preparat farmaceutyczny zawierający czwartorzędowe sole pirydyniowe
JPH10245393A (ja) トリテルペン類を含有する組成物
JP2000169497A (ja) 新規なトリテルペン類およびこれを含有する組成物
KR101059579B1 (ko) 안정화된 아스콜빈산과 보습제 및 항균제를 함유한 중증 피부질환 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200107