CZ20012450A3 - Kompozice pro léčbu koľních chorob - Google Patents

Kompozice pro léčbu koľních chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ20012450A3
CZ20012450A3 CZ20012450A CZ20012450A CZ20012450A3 CZ 20012450 A3 CZ20012450 A3 CZ 20012450A3 CZ 20012450 A CZ20012450 A CZ 20012450A CZ 20012450 A CZ20012450 A CZ 20012450A CZ 20012450 A3 CZ20012450 A3 CZ 20012450A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
chloride
group
methylnicotinamide
Prior art date
Application number
CZ20012450A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299662B6 (cs
Inventor
Jerzy Gebicki
Jan Adamus
Anna Sysa-Jedrzejowska
Original Assignee
Technical University Of Lodz
Jerzy Gebicki
Anna Sysa-Jedrzejowska
Jan Adamus
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Technical University Of Lodz, Jerzy Gebicki, Anna Sysa-Jedrzejowska, Jan Adamus filed Critical Technical University Of Lodz
Publication of CZ20012450A3 publication Critical patent/CZ20012450A3/cs
Publication of CZ299662B6 publication Critical patent/CZ299662B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

Vynález se týká způsobů a kompozic pro léčbu kožních chorob a poruch. Zejména se týká způsobů a kompozic pro léčbu kožních chorob a poruch zahrnujících projevy jako je edém, erytém, kožní erupce, dilatace povrchových cév a deskvamace (včetně průvodního svěděni a pocitu pálení) a rovněž stavy projevující se intenzivním mazotokem.
Dosavadní stav techniky
V současné době se používá více topických léčivých přípravků, obvykle obsahujících kortikosteroidy, které patří mezi přípravky s protizánětlivými účinky, přípravky s účinky snižujícími otoky, antiseboroika a antipruriginóza.
V adjuvantní terapii kožních chorob se používá rovněž nikotinamid, tj. vitamin PP. Používá se rovněž mast s názvem Dernilan, která obsahuje nikotinamid, alantoin, kyselinu salicylovou a kafr, s protizánětlivými a exfoliačními účinky na kůži. Použití nikotinamidu k léčbě akné vulgaris je rovněž uvedeno v EP-A-0052705; použití derivátů nikotinamidu k léčbě psoriázy je uvedeno v US-A-4,067,97 5; a použití určitých derivátů nikotinamidu a kyseliny nikotinové k léčbě různých dermatologických stavů je uvedeno ve WO-A-98/52927.
Překvapivě však bylo zjištěno, že soli 1-alkylnikotinamidu a soli esteru alkylnikotinové kyseliny je možné použít k léčbě širokého souboru kožních chorob a poruch, a že použití výše uvedených sloučenin má vůči použití nikotinamidu určité výhody, zahrnující zejména zvýšenou účinnost ve specifické dávce a/nebo redukci nežádoucích vedlejších účinků. Konkrétně • · • ♦ · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · · • · · · · · · bylo prokázáno, že při topické léčbě kožních chorob jako je akné se podáváním roztoku solí 1-methylnikotinamidu a solí esteru l-methylnikotinové kyseliny podle vynálezu o koncentraci asi 100-krát nižší než je koncentrace použitá při obdobné léčbě nikotinamidem nebo kyselinou nikotinovou dosáhne přinejmenším stejného terapeutického účinku ale bez patrných vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem vynálezu je sloučenina obecného vzorce
(I) : 0
+ i X- d)
kde X
R znamená skupinu NR2R3 nebo OR4;
R1 znamená C4-4alkylovou skupinu;
R2 a R4 každý nezávisle znamená vodík nebo Ci_4alkylovou skupinu;
R3 znamená vodík, Ci_4alkylovou skupinu nebo CH2OH;
a X’ znamená fyziologicky přijatelný protianion určená k terapeutickému použití.
Další aspekt vynálezu zahrnuje použiti sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše pro léčbu kožních chorob nebo poruch.
• · · · • ·
• ·
Další aspekt vynálezu zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše pro léčbu ztráty vlasů, spálenin sluncem, dalších spálenin, opařenin a k hojení ran.
Další aspekt vynálezu zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše při přípravě léčiva pro léčbu kožních chorob nebo poruch.
Další aspekt vynálezu zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše při přípravě léčiva pro léčbu ztráty vlasů, spálenin sluncem, spálenin, opařenin a k hojení ran.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby kožní choroby člověka nebo živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) popsáné výše uvedenému člověku nebo živočichovi.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčby ztráty vlasů, spálenin sluncem, spálenin, opařenin a hojení ran člověka nebo živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše uvedenému člověku nebo živočichovi.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) R1 výhodně znamená ethylovou nebo methylovou skupinu, ještě výhodněji methylovou skupinu. R2 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, methyl nebo vodík, ještě výhodněji methylovou skupinu nebo vodík, nej výhodněji vodík. R3 výhodně znamená CH2OH, methylovou skupinu nebo vodík, ještě výhodněji CH2OH nebo vodík, nejvýhcdněji vodík. V dalším výhodném provedení R4 znamená Ci_4alkylovou skupinu. V ještě dalším výhodném
9 99 9
9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 99
9999999 99 99 99
9 9 9 9 9 99 ···· ♦ ·· 9 999 9 9 provedeni R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující propyl, ethyl, methyl nebo vodík, ještě výhodněji propyl, ethyl nebo methyl a nej výhodněji propyl nebo ethyl. Výhodně R znamená skupinu NR2R3.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu znamená sloučenina obecného vzorce (I) podle vynálezu sůl 1-methylnikotinamidu, tj. sůl sloučeniny ve které R1 znamená methylovou skupinu a každý z R2 a R3 znamená vodík.
V dalším zvláště výhodném provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce (I) znamená sůl l-methyl-N'-hydroxymethylamidu, tj. sůl sloučeniny, ve které R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená vodík a. R3 znamená CH2OH.
V dalším zvláště výhodném provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce (I) znamená sůl 1-methylnikotinové kyseliny tj. sloučeninu ve které R1 znamená methylovou skupinu a R4 znamená vodík.
V dalším zvláště výhodném provedení vynálezu sloučenina obecného vzorce (I) znamená sůl ethylesteru nebo propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny tj. sloučeninu ve které R1 znamená methylovou skupinu a R4 znamená propylovou nebo ethylovou skupinu. _
Jak je uvedeno výše, X znamená každý fyziologicky přijatelný protianion. Soli 1-alkylnikotinamidu, 1-alkylnikotinové kyseliny a esteru 1-alkylnikotinové kyseliny podle vynálezu mohou tedy být soli s kteroukoli fyziologicky přijatelnou kyselinou ať již anorganickou nebo organickou. Vhodné soli s anorganickými kyselinami zahrnují například chlorid, bromid, jodid a karbonát; vhodné soli s organickými • · · · kyselinami zahrnují soli s mono-, di- a tri-Ci_i8karboxylovými kyselinami jako je například acetát, benzoát, salicylát, glykolát, lakzát, maleát a citrát. Výhodné soli zahrnují chlorid, benzoát, salicylát, acetát, citrát a laktát. Zvláště výhodné jsou chloridové soli.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) jsou obchodně dostupné, například 1-methylnikotinamidchlorid (Sigma) a chlorid 1-methylnikotinové kyseliny (Sigma). Alternativně je možné tyto sloučeniny snadno připravit z obchodně dostupných sloučenin (zahrnujících nikotinamid a kyselinu nikotinovou) způsoby přípravy v oboru dobře známými. Uvedené způsoby zahrnují syntézy s použitím příslušně substituovaných pyridinových sloučenin.
Další aspekt vynálezu poskytuje léčivý přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) společně s jedním nebo s více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo přísadami.
K léčbě stavů kůže je možné podávat sloučeninu obecného vzorce (I) orálním podáním ve vhodných přípravcích, výhodně ve formě tablet nebo tobolek. Nicméně zvláště vhodné jsou topické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I). Druh použitého nosiče podle vynálezu _závisí na požadovaném druhu produktu který má být z kompozice připraven. Topické kompozice podle vynáleze mohou být zpracované ve formě různých lékových forem známých v oboru. Tyto formy, ale bez omezení jen na ně, zahrnují omývadla, krémy, gely, tyčinky, šampóny, mýdla, spreje, masti, pasty a pěny. Tyto produkty mohou obsahovat několik typů nosičů ve formě jako jsou, ale bez omezení jen na ně, roztoky, aerosoly, emulze, gely, pevné nosiče a liposomy.
• · 4 444444 · ·4 • · · 4 4 4 44 4·
4 · 4 4 44 4 ·
4444444 44 44 44
4 444444
4444 4 44 4 44444
Nej vhodněji jsou topické přípravky ve formě masti, gelu, krému, šampónu, mýdla, spreje, omývadla nebo roztoku.
Sloučeninu obecného vzorce (I) lze podávat topicky na kůži (včetně kůže hlavy) nebo na povrchy sliznic například intranasálnim, orálním, intravaginálním nebo intrarektálním podáním. Výhodné je topické podání na kůži v místě hlavní manifestace kožní choroby nebo poruchy, spáleniny nebo rány.
Topické přípravky podle vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství dermatologicky přijatelného nosiče obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (I) a případně další složky, který umožňuje podání sloučeniny obecného vzorce (I) a případně dalších-složek na kůži nebo na jiné určené místo podání ve vhodné koncentraci. Uvedený nosič tak působí jako ředidlo, dispergační prostředek, nebo ředidlo které zajišťuje rovnoměrnou aplikaci přípravku na cílenou oblast a zajišťuje tak příslušnou koncentraci sloučeniny obecného vzorce (I)_
Výhodné topické přípravky.podle vynálezu obsahují asi 90 až 99,95 % farmaceuticky vhodného nosného základu a asi 0,005 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše. Ještě výhodnější topické přípravky obsahují asi 0,01 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce (I). Výhodné farmaceuticky vhodné základy jsou ve formě masti, gelu nebo vodného roztoku. V masti je sloučenina obecného vzorce (I) výhodně obsažená v koncentraci 0,1 až 10 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,5 až 10 % hmotnostních. V gelu je sloučenina obecného vzorce (I) výhodně obsažená v koncentraci v rozmezí 0,05 až 2 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,05 až 1 % hmotnostních a nejvýhodněji v koncentraci 0,1 až 0,5 % hmotnostních .
V roztoku je sloučenina obecného vzorce (I) výhodně obsažená •4 ···· v koncentraci 0,005 až 0,1 % hmotnostních, ještě výhodněji v koncentraci 0,, 005 až 0,05 % hmotnostních a nejvýhodněji v koncentraci 0,01 % hmotnostních.
Uvedený nosič může obsahovat jednu nebo více dermatologicky přijatelných tuhých, polotuhých nebo tekutých složek jako plniv, ředidel, rozpouštědel, nastavovacích přísad a podobně. Nosič může být tuhý, polotuhý nebo tekutý. Samotný nosič může být inertní, nebo může mít vlastní dermatologicky prospěšné účinky. Koncentrace nosiče závisí na zvoleném nosiči a předpokládané koncentraci sloučeniny obecného vzorce (I) a případně dalších složek.
Vhodné nosiče zahrnuj-í obvykle používané nebo zn.ámé nosiče, které jsou dermatologicky přijatelné. Nosič by rovněž měl být fyzikálně a'chemicky kompatibilní se sloučeninou obecného vzorce (I) a neměl by výrazněji zhoršovat stabilitu, účinnost nebo jiné prospěšné vlastnosti spojené s přípravky podle vynálezu. Výhodné složky přípravků podle vynálezu by měly mít vlastnosti umožňující jejich smísení aniž by došlo k případné interakci která by významně snížila přípravku za obvyklých podmínek použiti.
Výhodné nosiče obsahují dermatologicky přijatelné hydrofilní ředidlo. Výraz ředidlo použitý v tomto textu ~ zahrnuje prostředky, ve kterých lze sloučeninu obecného vzorce (I) dispergovat, rozpustit nebo ji do ředidla jinak včlenit. Příklady hydrofilních ředidel, avšak bez omezení jen na ně, zahrnují vodu, organická hydrofilní ředidla jako jsou nižší jednosytné alkoholy (např.Ci-C4) a glykoly a polyoly o nízké molekulové hmotnosti zahrnující propylenglykol, polyethylenglykol (např. o hmotnosti 1 molu 200-600 g), polypropylenglykol (např. o hmotnosti 1 molu 425-2025 g),
0 ···· • · glycerol, butylenglykol, 1, 2,-butantriol, estery sorbitolu,
1,2,6-hexantriol, ethanol, isopropylalkohol, estery sorbitolu, butandiol, ether, propanol, ethoxylované ethery, propoxylované ethery a jejich kombinace. Výhodné ředidlo je voda. Uvedené kompozice výhodně obsahuji asi 60 % až asi 99,99 % hydrofilního ředidla.
Roztoky podle vynálezu obvykle obsahuji dermatologicky přijatelné hydrofilni ředidlo. Roztoky podle vynálezu výhodně obsahují asi 60 % až asi 99,99 % hydrofilního ředidla.
Aerosoly podle vynálezu lze připravit přídavkem hnacího plynu k roztočů popsanému výše. Příklady hnacích plynů zahrnují chlor-fluor-uhlovodíky o nižší molekulové hmotnosti. Další hnací plyny vhodné pro uvedené použití jsou popsané v práci Sagarzn, Cosmetics Science and technology, 2.vydání, Vol.2, str.443-465 (1972) která je do tohoto textu včleněná odkazem. Aerosolové přípravky se obvykle aplikuj í_ na kůži postřikem.
Topické kompozice podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, omývadla a krémy, které mohou obsahovat dermatologicky přijatelný změkčovací prostředek. Uvedené kompozice výhodně obsahuji od asi 2 % do asi 50 % změkčovacího prostředku. Změkčovací prostředky mají pro-kůži lubrikačni vlastnosti, zvyšují její hladkost a vláčnost, mají schopnost zabraňovat nebo mírnit vysoušení kůže a/nebo kůži chránit. Změkčovací prostředky jsou obvykle olejové nebo voskové prostředky němísitelné s vodou. Vhodných změkčovacích prostředků je známý široký soubor a je možné je použít pro výše uvedený účel. V práci Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2.vydání, Vol.l, str.32-43 (1972)( která je do <9 ·999
999 *·9
9 9 99 • · 9 99 • 9999 999
9 99 • 999 99· tohoto textu včleněná odkazem je obsažených více příkladů prostředků vhodných k použití jako změkčovaci prostředky.
Omývadla a krémy podle vynálezu obecně obsahuji nosný rozpouštědlový systém a jeden nebo více změkčovacích prostředků. Omývadla obvykle obsahuji od asi 1 % do asi 20 %, výhodně od asi 5 % do asi 10 % změkčovacího prostředku; a od asi 50 % do asi 90 %, výhodně od asi 60 % do asi 80 % vody. Krém obvykle obsahuje od asi 5 % do asi 50 %, výhodně od asi 10 % do asi 20 % změkčovacího prostředku; a od asi 45 % do asi 85 %, výhodně od asi 50 % do asi 70 % vody.
Masti podle vynálezu mohou obsahovat jeden masťový základ tvořený rostlinnými nebo živočišnými oleji nebo polotuhými uhlovodíky (olejovitého typu); masťové základy absorpčního typu, které absorbují vodu za tvorby emulzi; nebo ve vodě rozpustné nosiče např. vodný rozpouštědlový nosný systém. Masti mohou dále obsahovat zahušťovací prostředek, jak je uvedené v práci Sagarin, Cosmetics Science and technology, 2.vydání, Vol.l, str.72-73 (1972) která je. do tohoto textu včleněná odkazem, a/nebo změkčovaci prostředek. Mast může například obsahovat od asi 2 % do asi 10 % změkčovacího prostředku; a od asi 0,1 % do asi 2 % zahušťovaciho prostředku.
Výhodné masti obsahují Eucerin a glycerol; výhodné gely obsahují methylcelulosu, glycerol a vodu nebo obsahují polyakrylovou kyselinu, polyethylenglykol, ethanol, triethanolamin, paraben a vodu; výhodné roztoky zahrnují vodné roztoky nebo ethylalkoholové nebo propylenglykolové roztoky.
Podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vhodné k léčbě kožních chorob a poruch zahrnujících bércové vředy, • · · · · · • · ·
juvenilní akné, akné rosacea, psoriázu, atopickou dermatitidu a vitiligo.
Kromě tok; bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou vhodné k léčbě ztráty vlasů zejména k léčbě alopecie areata, androcenní alopecie a alopecie vyvolané vedlejším účinkem chemoterapií nebo radioterapií.
Kromě toho bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou vhodné k léčbě spálenin a opařenin (zejména spálenin a opařenin prvního a prvního/druhého stupně) a rovněž k léčbě spálenin sluncem.
Také byle prokázané uplatněni sloučenin obecného vzorce, (I) v profylakuické nebo v preventivní léčbě chronických a recidivujících chorob jako je například psoriáza, bércové vředy nebo akné. Uvedený preventivní účinek spočívá v zachování· zhojeného stavu prodlouženou dobu po zmizení patologických symptomů.
Sloučenino obecného vzorce (I) nacházejí uplatnění rovněž v kosmetologii, zejména v oblasti regenerace a ohlazováni kůže; vynález tedy zahrnuje i léčbu jevů vyvolaných na kůži stárnutím jako jsou vrásky atd.
Přípravky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další přísady v oboru známé; do uvedených přípravků je vhodné zejména včlenit běžně užívané stabilizátory, jejichž použití umožňuje aby zůstaly stabilní po příslušnou dobu, například po dobu až 2 let.
Další aspekt vynálezu poskytuje použití sloučenin obecného vzorce (I) popsaných výše v kombinaci s dalšími
• · · · · · · • · · · · · • · · · · · • «····· · ·
-11 · · · · ·
-L-L ····· ··· terapeuticky účinnými sloučeninami používanými při léčbě kožních chorob a poruch a dalších stavů popsaných výše. Vynález rovněž zahrnuje přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) současně s jednou nebo více dalších terapeuticky účinných sloučenin. Tyto další vhodné terapeuticky účinné sloučeniny zahrnují například vitamin A, vitamin C, vitamin E, koenzym Q, močovinu (zejména 1-30 %), alantoin (0,1-1 %), benzoylperoxid (5-10 %), menthol, lecithin, kyselinu salicylovou (zejména 0,5-10 %), panthenol (0,5-5 %), a antibiotika, zejména erythromycin bázi (1-5 %), klindamycinfosfát (1-5 %) a tetracyklinhydrochlorid (1-5 %), kde údaje v závorkách označují zvláště vhodné hmotnostní koncentrace ve výše 'uvedených přípravcích, ale bez omezení těchto množství pouze na uvedené údaje.
Následující příklady jsou uvedené pro další znázornění vynálezu, . přičemž však vynález nijak neomezují.- Uvedená procentuální množství znamenají procenta hmotnostní.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Mast s následujícím složením:
Eucerin 30 % _ glycerol 60 % sloučenina vzorce (I) 10 %
Mast se připraví následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (I) se upráškuje a smísí se s malým množstvím Eucerinu až se získá homogenní směs, pak se přidá zbývající Eucerin a glycerol a celá směs se zhomogenizuje.
Mast podle přikladu 1 obsahující 1-methylnikotinamidchlorid byla použita k léčbě topickou aplikaci u skupiny 7 pacientů trpících psoriázou. Po desetidenní léčbě mastí bylo u šesti pacientu zjištěno významné zlepšení spočívající v zploštěni papul a vymizeni zarudnuti. U žádného z pacientů léčených uvedenou masti nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky.
Příklad 2
Gel s následujícím složením:
methylcelulosa 5 % glycerol 12 % voda _ 82,5 % sloučenina vzorce (I) 0,5 %
Gel se připraví následujícím způsobem. K horké vodě se za intenzivního míchání přidá upráškovaná methylcelulosa. Získaná disperze se ochladí asi na 6 °C a smísí se glycerolem. Pak se přidá sloučenina vzorce (I) a celá směs se míchá dokud není homogenní.
Gel podle příkladu 2 obsahující 1-methylnikotinamidcitrát byl použit k léčbě topickou aplikací u skupiny 5 pacientů trpících bércovými vředy. Po desetidenní léčbě bylou všech pacientů zjištěno významné zlepšení spočívající v urychlené granulaci epitelizaci. U žádného z pacientů nebyly zjištěné po léčbě gelem žádné negativní účinky.
Příklad 3
Gel s následujícím složením:
methylcelulosa %
glycerol
Q, ο voda
82,7 % sloučenina vzorce (I) 0,3 %
Gel se připraví analogickým způsobem jaký je popsaný v příkladu 2.
Gel podle příkladu 3 obsahující 1-methylnikotinamidchlorid byl použit k léčbě topickou aplikací u skupiny 6 pacientů trpících juvenilní akné. Léčbou byly odstraněny aktivní patologické symptomy u všech pacientů.
Jako k-linicky účinné se projevil gelový přtpravek obdobný gelovým přípravkům podle příkladu 2 a 3 obsahující kromě účinné sloučeniny-vzorce (I) kyselinu polyakrylovou, propylenglykol·, ethanol, triethanolamin, paraben a demineralizovanou vodu.
Příklad 4
Roztok mající následující složení:
ethylalkohol 40 % voda 59,99 % sloučenina vzorce (I) 0,01 %
Roztok se připraví následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (I) se rozpustí ve vodě, pak se přidá ethylalkohol a získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti.
Roztok podle příkladu 4 obsahující 1-methylnikotinamidlaktát byl použit k prevenci recidivující juvenilní akné u skupiny pacientů uvedených v příkladu 3. Po vymizení aktivních patologických symptomů byl u všech pacientů pozorován po delší • · • · · · • · ··· · · · · ·· · • · « · · ♦··· • ···· · · · · · · ·· • · · · · · ·· 14 .............
období zlepšený stav. U žádného z pacientů nebyly zjištěné po léčbě uvedeným roztokem žádné negativní účinky.
Příklad 5
Vliv topické aplikace soli 1-methylnikotinamidu na ztrátu vlasů byl sledován ve studii na 10 pacientech trpících alopecia areata a na 24 pacientech trpících ztrátou vlasů bez konkrétní známé příčiny.
Pacienti trpící alopecia areata si aplikovali každý den nebo každý druhý den šampón obsahující 0,5 % hmotnostních 1methylnikotinamidchloridu a gel podle příkladu 3 dvakrát denně. U 8 pacientů byl během prvního měsíce léčby zjištěný opětovný růst vlasů. U ostatních pacientů, přestože opětovný růst vlasů nebyl pozorovaný, došlo k zastavení progrese choroby.
Zbývající pacienti s úbytkem vlasů si aplikovali šampón obsahující 0,5 % hmotnostních 1-methylnikotinamidu každý den. U všech pacientů došlo k zastavení progrese procesu úbytku vlasů; u některých pacientů byl zjištěn opětovný růst vlasů.
Žádný z pacientů neuvedl nežádoucí účinky léčby jako svědění a podráždění kůže. Kromě toho byl v souvislosti s léčbou úbytku vlasů zjištěn překvapivý účinek této léčby spočívající v tom, že v některých případech se zbarvení šedivých vlasů obnovilo na zbarvení původní; proto se navíc předpokládá, že tato léčba zabraňuje šedivění vlasů. Použití sloučenin obecného vzorce (I) k výše uvedenému účelu tím tvoří další aspekt vynálezu.
Příklad 6
Vliv topické aplikace solí 1-methylnikotinamidu na spáleniny kůže byl sledován ve studii na 19 pacientech.
Gel podle příkladu 3 byl topicky aplikován několikrát denně přímo na postižená místa pacientů se spáleninami vyvolanými UV zářením a vysokými teplotami, a pacientů s opařeninami vyvolanými horkými tekutinami. 15 pacientů mělo spáleniny prvního stupně a 4 pacienti spáleniny druhého stupně.
U pacientů majících spáleniny prvního stupně bolesti a edémy odezněly během prvních 24 hodin, erytém se u 11 pacientů rozehnal za 2-3 dny a zbývajících 4 pacientů po 6 dnech.
U pacienti majících spáleniny druhého stupně bolesti odezněly běhen, prvních dvou dní, absorpce puchýřů proběhla v 1-3 dnech, edémů během 2-3 dnů. Proces epitelizace erozí a superficiálních ulcerací byl velmi rychlý objevoval se v rozmezí 7 až 14 dní v závislosti na ploše.
Reziduálr.í jizvy po hojení vředů byly hodnocené jako čistě kosmetická záležitost, a byly akceptované jak pacienty tak lékařem. Nebyly zjištěné žádné nežádoucí účinky této léčby.
Kromě toho byl gel podle příkladu 3 podobně aplikován 10 pacientům s těžkými spáleninami sluncem a léčba vedla k účinnému zlepšení jejich stavu.
Další příklady ·
Podobným způsobem bylo prokázáno, že přípravky obsahující následující sloučeniny jsou klinicky účinné při léčbě kožních chorob a poruch popsaných výše, zejména akné a psoriázy:
1-methylnikotinová kyselina;
soli ethylesteru 1-methylnikotinové kyseliny;
soli propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny;
Podobně bylo prokázáno, že přípravky obsahující soli
1—methyl—Df-hydroxymethylnikotinamidu jsou klinicky účinné při léčbě kožních chorob a poruch popsaných výše.

Claims (25)

1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) kde (O
R znamená skupinu NR2R3 nebo OR4;
R1 znamená methylovou skupinu;
R2 a R4 každý nezávisle znamená vodík nebo C1_4alkylovou skupinu;
R3 znamená vodík, Ci_4alkylovou skupinu nebo CH2OH;
a X znamená fyziologicky přijatelný protianionj k přípravě léčiva k léčbě kožních chorob nebo poruch.
2. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčbu spálenin sluncem, spálenin, opařenin a pro hojení ran.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde' R znamená skupinu NR2R3.
4. Použití podle nároku 1 až 3, kde R2 znamená methylovou skupinu nebo vodík.
5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R3 znamená
CH2OH nebo vodík, • · •9 ·♦··
6. Použiti pcdle nároku 1 nebo 2, kde R znamená skupinu OR4 a R4 znamená Ci-zalkylovou skupinu.
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1,2 nebo 6, kde R4 znamená propyiovou nebo ethylovou skupinu.
8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde sloučenina obecného vzorce (I) se zvolí ze skupiny zahrnující:
sůl l-mechylnikotinamidu; nebo sůl l-meohyl-N'-hydroxymethylnikotinamidu.
9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde sloučenina obecného vzorce (I) se zvolí ze skupiny zahrnující:
sůl ethyiesteru 1-methylnikotinové kyseliny ; nebo sůl propvlesteru 1-methyl-nikotinové kyseliny.
10. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde sloučenina obecného vzorce (I) se zvolí ze skupiny zahrnující:
sůl 1-mechylnikotinové kyseliny.
11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, kde uvedená sůl je chlorid, benzoát, salicylát, acetát, citrát nebo laktát.
12. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde sloučenina obecného vzorce (I) se zvolí ze skupiny zahrnující:
1-methylnikotinamidchlorid;
1-methylnikotinamidcitrát;
1-methylnikotinamidlaktát;
♦ 4 ♦ ♦··
1 -methyl-N'-hydroxymethy lni kot inaraidchlorid;
chlorid 1-methylnikotinové kyseliny;
chlorid ethylesteru 1-methylnikotinové kyseliny; nebo chlorid oropylesteru 1-methylnikotinové kyseliny.
13. Způsob léčby kožní choroby nebo poruchy člověka nebo živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 uvedenému subjektu.
14. Způsob léčby spáleniny sluncem, spálenin, opařenin a hojení ran člověka nebo živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 uvedenému subjektu.
15. Sloučenina obecného vzorce (I):
kde
R
O) _ R znamená skupinu NR2R3 nebo OR4; R1 znamená methylovou skupinu;
R2 znamená vodík nebo Ci-4alkylovou skupinu;
R3 znamená vodík, Ci_4alkylovou skupinu nebo CH2OH;
R4 znamená Ci_4alkylovou skupinu;
a X’ znamená fyziologicky přijatelný protianion, pro použití v terapii.
16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 3 až 9 a 11 pro použití v terapii.
17. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 15, kde uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující:
1-methylnikotinamidchlorid;
1-methylnikotinamidcitrát;
1-methylnikotinamidlaktát;
1 -methyl-N'-hydroxymethylni kot inamidchlorid; chlorid ethylesteru 1-methylnikotinové kyseliny; chlorid propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny;
pro použití v terapii.
18. Farmaceutický přípravek.v yznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 15 až 17 současně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo přísadou.
19. Přípravek podle nároku 18 pro topické podání vyznačující se tím, že obsahuje asi 90 až 99,95 % farmaceutického nosného základu a asi 0,005 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce (I).
20. Přípravek podle nároku 19 vyznačující se tím, že obsahuje asi 0,01 až asi 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce (I).
21. Přípravek podle nároku 19 nebo 20z vyznačuj ící se tím, že je ve formě masti nebo gelu.
• · φφφφ
22. Přípravek podle nároku 19 nebo 20, vyznačuj íci se t i m , že je ve formě vodného roztoku.
23. Sloučenina obecného vzorce (I):
kde
R znamená skupinu NR2R3 nebo OR4;
R1 znamená methylovou skupinu;
R2 znamená vodík nebo Ci_4alkylovou skupinu;
R3 znamená- vodík, Ci_4alkylovou skupinu nebo CH2OH;
R4 znamená Cj.-4alkylovou skupinu;
a X znamená fyziologicky přijatelný protianion, pro použití v kosmetologii.
24. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 23, kde uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující:
1-methylnikotinamidchlorid;
1-methylnikotinamidcitrát; __
1-methylnikotinamidlaktát;
1 -methyl-N'-hydroxymethylni kot inamidchlorid; chlorid ethylesteru 1-methylnikotinové kyseliny; chlorid propylesteru 1-methylnikotinové kyseliny;
pro použiti v kosmetologii.
• v ·»· ·
25. Způsob kosmetického ošetření kůže člověka nebo živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 uvedenému subjektu.
CZ20012450A 1999-01-07 2000-01-07 Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch CZ299662B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL330768A PL190755B1 (pl) 1999-01-07 1999-01-07 Preparat do leczenia i profilaktyki chorób skóry
PCT/IB2000/000019 WO2000040559A1 (en) 1999-01-07 2000-01-07 Compositions for the treatment of skin diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012450A3 true CZ20012450A3 (cs) 2002-10-16
CZ299662B6 CZ299662B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=20073560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012450A CZ299662B6 (cs) 1999-01-07 2000-01-07 Lécivo pro lécení kožních chorob nebo poruch

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1147086B9 (cs)
AT (1) ATE292117T1 (cs)
AU (1) AU1792700A (cs)
CZ (1) CZ299662B6 (cs)
DE (1) DE60019086T2 (cs)
ES (1) ES2238985T3 (cs)
HU (1) HU225475B1 (cs)
PL (2) PL190755B1 (cs)
RU (1) RU2199319C1 (cs)
SK (1) SK285869B6 (cs)
UA (1) UA73491C2 (cs)
WO (1) WO2000040559A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303214B6 (cs) * 2001-03-21 2012-05-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití
PL364348A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-25 PHARMENA Sp.z o.o. Application of quaternary pyridine salts as vessel protection agent
DE102004013798A1 (de) * 2004-03-20 2005-10-06 Wella Aktiengesellschaft Verwendung von Mitteln zur kosmetischen Behandlung von Keratin enthaltenden Material
CA2614885C (en) 2005-07-11 2015-03-17 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
EP1963270B1 (en) * 2005-12-09 2009-08-05 Cerecon AG Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents
CA2657606A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Cortria Corporation Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries
WO2008062324A2 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Dermena Compositions comprising nicotinamide and wakame extract having skin anti-aging properties
WO2008096203A2 (en) * 2006-10-18 2008-08-14 Dermena Food extracts containing n-methylnicotinamide for treatment of lipoprotein abnormalities and skin diseases and disorders
WO2009063493A2 (en) * 2007-09-10 2009-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical composition for the combination of fusidic acid and a corticosteroid
EP2211858B1 (en) 2007-10-12 2015-03-25 Politechnika Lodzka Use of quaternary pyridinium salts for inhibiting cancer metastases
TWI432188B (zh) * 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
WO2018015862A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 Pharmena S.A. 1-methylnicotinamide salts for use in raising the blood levels of adiponectin
CN114096233A (zh) 2019-07-12 2022-02-25 联合利华知识产权控股有限公司 生物能量的组合和使用其的方法
WO2021205341A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Pharmena S.A. 1-methylnicotinamide for the prevention/treatment of inflammatory airway diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823076A (en) * 1972-05-23 1974-07-09 Du Pont Zinc electroplating additive
US4067975A (en) * 1975-08-04 1978-01-10 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide
US4505896A (en) * 1979-04-19 1985-03-19 Elorac, Ltd. Method of treating acne vulgaris and composition
US4578394A (en) * 1984-12-10 1986-03-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines
DE3603601C3 (de) * 1986-02-06 1999-12-23 Jutta Mai Verwendung eines Bockshornkleesamenextraktes
US4786647A (en) * 1986-06-30 1988-11-22 University Of Florida Method for eliciting anxiolysis
US5372911A (en) * 1991-06-13 1994-12-13 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Process of forming super high-contrast negative images and silver halide photographic material and developer being used therefor
US20040102358A1 (en) * 1997-05-19 2004-05-27 Scivoletto Rosemarie Composition for treating skin conditions

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019086D1 (de) 2005-05-04
HU225475B1 (en) 2006-12-28
EP1147086A1 (en) 2001-10-24
EP1147086B9 (en) 2010-09-22
HUP0104963A2 (hu) 2002-04-29
ES2238985T3 (es) 2005-09-16
SK9512001A3 (en) 2001-12-03
PL190755B1 (pl) 2006-01-31
UA73491C2 (uk) 2005-08-15
ES2238985T9 (es) 2011-03-24
RU2001121650A (ru) 2004-02-27
ATE292117T1 (de) 2005-04-15
WO2000040559A1 (en) 2000-07-13
EP1147086B1 (en) 2005-03-30
RU2199319C1 (ru) 2003-02-27
PL330768A1 (en) 2000-07-17
AU1792700A (en) 2000-07-24
DE60019086T2 (de) 2006-02-02
SK285869B6 (sk) 2007-10-04
CZ299662B6 (cs) 2008-10-08
HUP0104963A3 (en) 2002-11-28
PL396696A1 (pl) 2012-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6437002B1 (en) Agent for preventing and treating skin diseases
CA2142530C (en) Topical compositions containing benzoyl peroxide and clindamycin and method of use thereof
EP1391194B1 (en) Preparation for hair and/or scalp
CZ20012450A3 (cs) Kompozice pro léčbu koľních chorob
KR101514970B1 (ko) 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그 유도체를 포함하는 아토피 또는 피부상처 치료 또는 예방용 조성물
JP2519988B2 (ja) 薬学的組成物と、この組成物を含有してなる皮膚疾患治療薬および化粧品
US6403654B1 (en) Compositions for and method of treatment for psoriasis
KR20130055182A (ko) 여드름 개선용 조성물 및 이를 포함하는 여드름 개선용 키트
US4055662A (en) Antimicrobial composition containing 10-undecensic acid isopropylic ester
JP6255154B2 (ja) 皮膚外用剤
JPH07316022A (ja) 育毛剤
JPS63188628A (ja) 皮膚外用剤
KR100202058B1 (ko) 혼합미백제 조성물
CZ2019743A3 (cs) Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
JP2001131025A (ja) 頭皮頭髪用化粧料
JPH10265365A (ja) ニキビ用皮膚外用剤
KR20160037530A (ko) 피페리딘-2,5-디온의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PL211459B1 (pl) Zastosowanie czwartorzędowych soli pirydyniowych oraz preparat farmaceutyczny zawierający czwartorzędowe sole pirydyniowe
JP2002332237A (ja) 皮膚外用剤
CN116509831A (zh) 含有藏红花酸或其可药用盐的外用制剂的用途
JP2000169497A (ja) 新規なトリテルペン類およびこれを含有する組成物
KR20220092239A (ko) 클렌저 조성물
US8808671B2 (en) Non-tumorigenic ointment/cream base for topical application
KR101059579B1 (ko) 안정화된 아스콜빈산과 보습제 및 항균제를 함유한 중증 피부질환 치료제
JPH10245393A (ja) トリテルペン類を含有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200107