CZ290754B6 - Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu - Google Patents
Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290754B6 CZ290754B6 CZ199851A CZ5198A CZ290754B6 CZ 290754 B6 CZ290754 B6 CZ 290754B6 CZ 199851 A CZ199851 A CZ 199851A CZ 5198 A CZ5198 A CZ 5198A CZ 290754 B6 CZ290754 B6 CZ 290754B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- gamma
- hydroxy
- polyanion
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je pops n cyklick² peptid obecn ho vzorce I, ve kter m A a K maj specifick² v²znam, a zp sob p° pravy tohoto peptidu t m, e se hydroxyluje v²choz peptid za pou it mikroorganismu z rodu Actinomyces nebo se konvertuje v²choz peptid na polyanion za pou it vhodn²ch b z , a transformuje tento polyanion na kone n² peptid jeho reakc s elektrofiln m inidlem. Farmaceutick kompozice obsahuje alespo jeden peptid obecn ho vzorce I dohromady s farmaceuticky p°ijateln²m °edidlem nebo p° sadou. Peptid nach z pou it pro p° pravu farmaceutika pro l bu nebo prevenci infekc virem lidsk imunodeficience (HIV). Je tak pops n polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu.\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových cyklických peptidů ze série cyklosporinů, které mají silný inhibiční účinek na virus lidské imunodeficience (HIV) bez jakýchkoli imunosupresivních aktivit, způsobu přípravy těchto cyklických peptidů, farmaceutické kompozice s obsahem cyklického peptidů a polyanionu l-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu.
Dosavadní stav techniky
Cyklické peptidy jsou chráněny mimo jiné v EP 484 281. Jednou konkrétní substancí, která je specificky chráněna v tomto patentovém spise, je (gamma-hydroxy-N-methylleucin)cyklosporin. Ačkoliv může být tato substance velmi snadno připravena z cyklosporinů A pomocí mikrobiální hydroxylace, EP 484 281 ukazuje, že tato substance má aktivitu proti HIV, která je asi 5- až 6-krát slabší než je aktivita nej aktivnějších substancí, jmenovitě MeIle-4-cyklosporinu a MeVal-4-cyklosporinu. Všechny tři substance nemají prakticky žádnou imunosupresivní aktivitu.
Neočekávaně bylo zjištěno, že anti-HIV účinek (gamma-hydroxy-MeLeu-4}-cyklosporinu může být významně vylepšen, bez nárůstu jakýchkoliv imunosupresivních aktivit, zavedením vhodných substituentů do methylenové skupiny aminokyseliny sarkosinu v pozici 3 uvedeného cyklosporinů.
Protože terapeutické dávky cyklosporinů A, které jsou používány po orgánových transplantacích pro prevenci rejekce transplantovaných orgánů jsou velmi vysoké, a podobně vysoké dávky jsou očekávány pro anti-HIV terapii, která využívá cyklosporinových derivátů, je hodnota předkládaného vynálezu vtom, že poskytuje nový cyklosporinový derivát, který má vysokou anti-HIV aktivitu a že tento cyklosporinový derivát může být připraven simultánně, v několika málo krocích, z cyklosporinů A, což je produkt, který je již připravován v tunách.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je cyklický peptid obecného vzorce I ^B —C—D—E —
A \K—J-- I — H — (I), ve kterém
A až K. znamenají zbytky následujících aminokyselin:
A je substituovaný homothreonin obecného vzorce II
R1-CH2CFI(CH3)-CH(OH)-CH(NHCH3)-COOH (II) kde
R, znamená n-propyl nebo propenyl a dvojná vazba je výhodně v trans-konfiguraci,
- 1 CZ 290754 B6
B je kyselina α-aminomáselná, valin, norvalin nebo threonin,
C je (D)-aminokyselina obecného vzorce III
CH3NH-CH(R)-COOH (III), kde
R znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, vždy s přímým nebo větveným řetězcem, kde tyto skupiny jsou popřípadě dále substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, COOR2, CONHR2, kde R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, X-R3, kde X je O nebo S a R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, vždy s přímým nebo větveným řetězcem nebo X je S a R3 je také fenyl, 2-pyridyl nebo benzthiazol-2yl, halogen, výhodně fluor, kyanoskupina, nebo CHR4R5, kde R4 je vodík, methyl, ethyl nebo fenyl a R5 je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, výhodně fluor, a kromě toho aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, acyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně acetoxyskupina, a dále tercbutoxykarbonylaminoethoxyethoxyacetoxyskupina nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně butoxykarbonyl,
D znamená N-methyl-gamma-hydroxyleucin nebo N-methyl-gamma—acetoxyleucin,
E znamená valin,
F, I a J znamenají každý N-methylleucin,
G znamená alanin,
H znamená (D)-alanin nebo (D)-serin, a
K znamená N-methy 1 val in.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy cyklického peptidu obecného vzorce I vymezeného výše, ve kterém C má výše uvedený význam a D znamená N-methyl-gamma40 hydroxyleucin, jehož podstata spočívá vtom, že se hydroxyluje cyklický peptid obecného vzorce I, ve kterém D znamená N-methylleucin, za použití mikroorganismu z rodu Actinomyces.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy cyklického peptidu obecného vzorce I vymezeného výše, ve kterém D znamená N-methyl-gamma-hydroxyleucin, jehož podstata 45 spočívá v tom, že se konvertuje cyklický peptid obecného vzorce I, ve kterém C je sarkosin a D je N-methyl-gamma-hydroxyleucin, na polyanion za použití vhodných bází, jako jsou amidy alkalického kovu nebo alkoxidy alkalického kovu, jako lithiumdiizopropylamid, lithiumdiethylamid, lithium-hexamethyldisilazid, methoxid draselný, terc.-butoxid draselný, terc.-amoxid draselný nebo methoxid sodný, a transformuje tento polyanion na produkt spadající do rozsahu 50 tohoto vynálezu jeho reakcí s vhodným elektrofílním činidlem, jako je oxid uhličitý, alkylhalogenidy, alkoxymethylhalogenidy nebo aldehydy, jako methyljodid, ethyljodid, alkylbromid, methoxymethylchlorid nebo formaldehyd.
-2CZ 290754 B6
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje alespoň jeden cyklický peptid vymezený výše dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití cyklického peptidu vymezeného výše pro přípravu farmaceutika pro léčbu nebo prevenci infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
Předmětem tohoto vynálezu je konečně také polyanion l-(gamma-hydroxy)-N-methylleucincyklosporinu.
Vynález bude dále osvětlen podrobněji v širších souvislostech.
Jak již bylo uvedeno, předmětem tohoto vynálezu jsou cyklické peptidy obecného vzorce I.
V této konfiguraci je radikál R ve vzorci III methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybenzyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, diethylaminomethyl, propylaminomethyl, izopropylaminomethyl, dipropylaminomethyl, diizopropylaminomethyl, terc.butylaminomethyl, fluoromethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izobutyloxykarbonyl, methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, propoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, terc.butoxy, hydroxyethoxy, methylthio, ethylthio, hydroxyethylthio, propylthio, izopropylthio, n-butylthio, izobutylthio, terc.butylthio, fenylthio, 2-pyridylthio, benzothiazol-2-ylthio, kyano nebo fluor.
Nové sloučeniny mohou být připraveny za použití vhodných bází pro přípravu polyaniontů z cyklických peptidů podle obecného vzorce I, kde D znamená N-methylleucin, reagováním tohoto polyaniontů s vhodnými elektrofily a, pokud to je vhodné, podrobení nově zavedeného radikálu další transformaci tak, aby byla získána požadovaná substituce v aminokyselině C. Vzniklé produkty jsou potom hydroxylovány prostředky mikrobiální transformace. Jiná možnost pro přípravu nových sloučenin spočívá, jak je popsáno výše, v použití vhodné báze pro přípravu polyaniontů z cyklických peptidů podle obecného vzorce I, kde D znamená N-methyl-gammahydroxyleucin, reagováním tohoto polyaniontů s vhodnými elektrofily a, pokud to je vhodné, podrobení nově zavedeného radikálu další transformaci tak, aby byla získána požadovaná substituce v aminokyselině C.
Polyanionty jsou připraveny reagováním počáteční sloučeniny ve vhodném nevodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při nízkých teplotách, preferovaně při teplotách nižších než je minus čtyřicet stupňů, s přebytkem vhodné báze, preferovaně lithiumdiizopropylamid, rozpuštěném ve bezvodém tetrahydrofuranu a vychytáním vzniklého polyaniontů vhodným elektrofilem. Tato metoda v podstatě koresponduje metodě, kterou popsal Seebach (D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta, svazek 76, 1564-1590, 1993). Další báze, které jsou vhodné, jsou jiné amidy alkalických kovů, jako je lithumdiethylamid nebo lithiumhexamethyldisilazid, a také alkoholáty alkalických kovů, jako je methoxid draselný, terc.butoxid draselný, tert.amoxid draselný a methoxid sodný. Příklady vhodných elektrofilů jsou alkylhalogenidy, jako je methyljodid, ethyl-jodid, allylbromid a benzylbromid, alkoxymethylhalogenidy, jako je methoxymethyl chlorid, methoxyethoxymethyl chlorid a benzyloxymethylchlorid, nebo dále karbonylové sloučeniny, jako jsou aldehydy nebo některé ketony, například formaldehyd, acetaldehyd, benzaldehyd, aceton nebo cyklické ketony jako je cyklopropanon a jeho vyšší homologa, a také reaktivní deriváty kyseliny uhličité, jako jsou izokyanáty a organických karboxylových kyselin, jako jsou estery, např. ethylformiat, diethyloxalat, ethylbenzoaty a ethylnikotinaty. Jinými vhodnými elektrofily jsou halogeny a také jiné zdroje pozitivních halogenů jako je N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-fluoro-N-neopentyl-p-toluensulfonamid, perchlorylfluorid, N-halogenkyany, jako je chlorkyan a také disulfidy a jejich sulfoniové sole, jako je
-3CZ 290754 B6 dimethyl sulfid, dimethylthiomethylsulfonium jodid, difenyldisulfid, dipyridyldisulfid a 2,2'-benzothiazolyldisulfid. Reakce těchto elektrofilů vedou ke tvorbě nových center chirality. Směsi, ve kterých převládá jeden ze dvou možných diastereomerů, jsou získány v závislosti na reakčních podmínkách. Tyto nově tvořené diastereomery se jeden od druhého liší v tom, že 5 aminokyselina C podle obecného vzorce I má (D) konfiguraci v jednom případě, a (L) konfiguraci ve druhém případě. V předkládaném vynálezu jsou preferovány ty diastereomery, ve kterých je aminokyselina C podle obecného vzorce I v (D) konfiguraci. Faktory, které vedou k preferované tvorbě (D) diastereomerů nebo (L) diastereomerů, a také vliv použité báze, a mnoho elektrofilů, byly zkoumány podrobně Seebachem pro případ, kdy je cyklosporin A 10 počáteční sloučeninou, jak je popsáno v literatuře (D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta, svazek
76, 1564-1590, 1993), a jak bylo kriticky komentováno jinými autory (S. David, Chemtracts Organic Chemistry, svazek 6, 303-306, 1993). Pokusné podmínky, které jsou popsány v předkládaném vynálezu, vedou k predominantní tvorbě těch diastereomerů, ve kterých má nově vytvořené centrum chirality aminokyseliny C (D) konfiguraci. Bylo demonstrováno 15 v předkládaném vynálezu, že tak je tomu také v případě 4-(gamma-hydroxy)-N-methyl-leucincyklosporinu, když je použit jako počáteční sloučenina místo cyklosporinu A. Použití 4-(gamma-hydroxy)-N-methyl-leucincyklosporinu jako počáteční sloučeniny pro takové transformace je nové a je předmětem předkládaného vynálezu.
Obecně, produkty, které jsou získány v těchto případech mají také predominantně konfiguraci (D) aminokyselin.
Mikrobiální hydroxylace gamma polohy aminokyseliny v poloze D může být provedena za použití různých mikroorganismů rodu Actinomyces, například za použití Sebekia benihana, jak je 25 popsáno v Eur. J. Immunol., 1987, 17, 1359. Význam této transformace je zásadní vtom, že imunosupresivní účinek cyklosporinu je téměř kompletně eliminován v jednom kroku.
Protože jsou málo toxické, mají sloučeniny podle vzorce I výhodné biologické vlastnosti, zejména v to, že vykazují inhibiční účinek na virus lidské imunodeficience (HIV), a mohou proto 30 být použity jako léky u HIV infekce. Tento inhibiční účinek byl pozorován ve vhodných in vitro pokusech při koncentracích od 0,05 do 50 mg/1. Sloučeniny podle vzorce I, a pokud je to vhodné, tak její soli, mohou být použity jako léčiva bud’ samostatně, nebo ve vhodných medicinálních formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologicky indiferentními přídavnými substancemi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-N-methyl-(D)-serin-4-(gamma-hydroxy)-N-raethylleuc incyklosporinu
Eur. J. Immimol., 1987, svazek 17, 1359, popisuje použití Sebekia benihana pro zavedení hydroxylové skupiny do gamma polohy N-methylleucinu v poloze 4 cyklosporinu A prostředky mikrobiální transformace. Tato biotransformace může být použita pro přípravu 3-N-methyl(D)-serin-4-gamma-hydroxy-N-raethylleucincyklosporinu z 3-N-methyl-(D)-serincyklosporinu. Kmen, který je použit, má označení NRLL 11111 a patří do rodiny Actinoplanaceae.
Počáteční kultura:
Agarové kultury NRLL 11111 byly kultivovány při 27 °C po 10 dní ve sterilizovaném médiu, které bylo upraveno na pH 7 a skládalo se z 20 g glukosy, 10 g kvasinkového extraktu (Gistex), 10 g peptonu, 40 g škrobu, 2 g uhličitanu vápenatého, 40 g agaru a 1 1 vody.
-4CZ 290754 B6
Předběžná kultura
Předběžné kultivační médium se skládalo z35g glukosy, 50 g škrobu, 12,5 g peptonu, 50 g sladového extraktu, 22,5 g kvasinkového extraktu a 5 g uhličitanu vápenatého ve 5 1 vody. Kromě toho toto médium obsahovalo 5 ml roztoku stopových prvků (1 ml koncentrované kyseliny sírové, 5 g heptahydrátu síranu železnatého, 50 mg KI, 100 mg kyseliny borité, 4 g heptahydrátu síranu zinečnatého, 200 mg pentahydrátu síranu mědnatého a 2 g hexahydrátu chloridu hexahydrátu chloridu kobaltu v 1 1 destilované vody). Spory a mycelium počáteční kultury byly suspendovány v 10 ml 0,9% salinického roztoku a suspenze byla přidána ke 100 ml sterilizovaného předběžného kultivačního media. Tato kultura byla třepána při 27 °C po 4 dny na orbitální třepačce při 200 otřesech/minutu. Po 4 dnech byla předběžná kultura ředěna (1:10) sterilizovaným předběžným kultivačním mediem a třepána po další 3 dny.
Hlavní kultura
Fermentační médium pro hlavní kulturu (1 1 destilované vody, 1 ml výše popsaného roztoku stopových prvků, 200 mg molybdátu amonného, 255 mg hydrogenfosforečnanu draselného, 120 mg dihydrogenfosforečnanu draselného, 100 mg heptahydrátu síranu horečnatého, 50 mg hexahydrátu chloridu vápenatého, 12,5 g sojové moučky, 2,5 g kvasinkového extraktu, 10 g škrobu, 10 g dextrinu a 10 g cerelosy) bylo upraveno na pH 7,3 a sterilizováno při 120 °C po 20 minut. 10 ml předběžné kultury získané výše bylo potom přidáno a směs byla třepána při 27 °C po 24 hodin na orbitální třepačce a, po přidání 100 mg 3-N-methyl-(D)-serincyklosporinu, byla třepána po další 3 dny.
Izolace 3-N-methyl-(D)-serin—4—(gamma-hydroxy)-N-methy 11 eucincyklosporinu
Hlavní kultura je zbavena mycelia filtrací a filtrát je extrahován 5x dichlormethanem. Kombinované extrakty jsou koncentrovány na rotační odparce a zbytek je chromatografován na 250 g silikagelu (Měrek silikagel, velikost částic 0,4-0,063 mesh). Další chromatografie cyklosporinových frakcí na 70 g silikagelu dávala 15 mg 3-N-methyl-(D)-serin-4-(gammahydroxy)-N-methylleucincyklosporinu jako amorfního prášku. Optická otáčivost této substance je (alfa)o = -166° (c = 0,5, dichlormethan). Tento produkt může být krystalizován z methanolu, se vzniklými krystaly tajícími při 150-152 °C. V *H NMR spektru, v deuterizovaném DMSO, se dvě methylové skupiny N-methyl-gamma-hydroxyleucinu jeví jako singlety při 1,05 ppm.
Příklad 2
Příprava 3-N-methyl-(D)-serincyklosporinu
Příprava této substance je popsána v literatuře, D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta, svazek 76, 1564-1590, 1993.
Tato substance může být získána následujícím způsobem:
2a) 3-alfa-methoxykarbonylcyklosporin ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu je přidáno po kapkách, při 0 °C a za atmosféry inertního plynu (argonu), do roztoku 8,7 ml diizopropylamidu v 800 ml sušeného THF. Po 20 minutách při 0 °C je roztok ochlazen na -78 °C a roztok 10,0 g cyklosporinu A ve 150 ml sušeného tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na -78 °C, je k němu po částech přidán. Vzniklá směs je míchána při -78 °C po 1 hodinu a potom jí prochází proud suchého CO2 plynu. 6,4 ml methyl chloroformiátu je potom přidáno po kapkách a směs je míšena při -78 °C po 2 hodiny. Poté, co byl přidán 1,1-diizopropylamin, je teplota zvýšena na 20 °C a směs je míchána při této teplotě po 14 hodin; potom je zahřívána pod refluxem po 45 minut. Poté, co byla směs
-5CZ 290754 B6 ochlazena na 20 °C je přidáno 100 ml fosforečné kyseliny a vodná fáze je extrahována 600 ml ethylacetátu. Vodná fáze je opakovaně extrahována několikrát ethylacetátem. Organické extrakty jsou kombinovány, sušeny síranem horečnatým a vysušeny ve vakuu. Vzniklý olej je chromatografován na 500 g silikagelu (0,02-0,05 mesh) za použití směsi 4:1 ethylacetátu a cyklohexanu.
Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. 1,9 g 3-alfa-methoxykarbonylcyklosporinu je takto získáno jako bezbarvý prášek mající teplotu tání 138 3C.
b) 3-N-methyl-D-serincyklosporin
2,4 ml 2,0 molámího roztoku borohydridu lithného v THF je přidáno po kapkách, při 0 °C, k roztoku 1,0 g 3-alfa-methoxykarbonycyklosporinu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Tato směs je míchána při 0 °C po 22 hodin. Potom jsou přidány 2 ml destilované vody, potom 10% kyselina chlorovodíková, která je přidána po kapkách, a potom dalších 10 ml destilované 15 vody. Tato směs je třepána s 25 ml ethylacetátu, potom jsou separovány fáze a vodná fáze je následně extrahována 3x 50 ml ethylacetátu pokaždé. Kombinované extrakty jsou sušeny síranem horečnatým a vysoušeny ve vakuu. Zbytek je chromatografován na 300 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a koncentrovány ve vakuu, a je získáno 401 mg 3-N-methyl-(D)-serincyklosporinu jako 20 bezbarvého prášku majícího teplotu tání 128-130 ° C.
Příklad 3:
Příprava 3-N-methyl-(D)-serin-^l-(gamma-hydroxy)—N-methylleucincyklosporinu ze 4(gamma-hydroxy)-N-methy 1 leuc incyklosporinu ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu je přidáno po kapkách, při 0 °C za atmosféry inertního plynu, do roztoku 1,12 ml diizopropylaminu v 50 ml suchého THF. Po 20 minutách při 30 0 CC je roztok ochlazen na -78 °C a roztok 4-(gamma-hydroxy)-N-methylleucincyklosporinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na -78 °C, je do něj přidán po částech. Vzniklá směs je míšena při -78 °C po 1 hodinu, potom je monomemí formaldehyd zaveden do reakční směsi za použití mírného proudu argonu. Směs je míšena při -78 °C po další 2 hodiny. Teplota je potom zvýšena na 20 °C, potom je přidáno 10 ml kyseliny fosforečné 35 a vodná fáze je extrahována 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze je opakovaně extrahována několikrát ethylacetátem. Organické extrakty jsou kombinovány, sušeny síranem horečnatým a vysušeny ve vakuu. Vzniklý olej je chromatografován na 100 g silikagelu (0,02-0,05 mesh) za použití ethyl acetatu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem je získáno 5 mg 3-N-methyl-(D)40 šeřině- (gamma-hydroxy)-N-methylleucincyklosporinu. Podle všech fyzikálně chemických kriterií je substance připravená tímto způsobem identická se substancí, která byla připravena podle příkladu 1.
Test proti virové aktivity
T-buňky linie MT4, které popsali I. Myoshi et al., (Nátuře 294, str. 770-771,1981) byly použity pro tento test. HIV-1 (kmen 1IIB) byl adsorbován na buňky po dobu dvou hodin při 37 °C. Inokulum bylo potom odstraněno a infikované buňky byly přeneseny do tkáňových kultivačních ploten, které obsahovaly testovanou sloučeninu v různých koncentracích. V tomto kontextu bylo 50 virové inokulum vybráno tak, aby se koncentrace virového p24 antigenu zvyšovala exponenciálně v buněčném supematantu do čtvrtého dne infekce. Třetí a čtvrtý den po infekci byly buněčné supematanty analyzovány ELIS A na antigen p24. Byly určeny IC50 hodnoty srovnáním koncentrací p24 v supematantech infikovaných, substancí ošetřených buněk a v supernatantech neošetřených infikovaných kontrolních buněk. V tomto testu byla hodnota IC50 pro
-6CZ 290754 B6
3-N-methyl-(D)-serin-4-(gamma-hydroxy)-N- methylleucincyklosporinu 0,1 mg/ml. Pro srovnání, korespondující hodnota pro cyklosporin A je 0,5 mg/ml.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklický peptid obecného vzorce I \l<—j-- (I), ve kterémA až K znamenají zbytky následujících aminokyselin:A je substituovaný homothreonin obecného vzorce II ^-CHzCHÍCHjj-CHÍOHj-CHCNHCHsj-COOH (II), ve kterémR] znamená n-propyl nebo propenyl a dvojná vazba je výhodně v trans-konfiguraci,B je kyselina α-aminomáselná, valin, norvalin nebo threonin,C je (D)-aminokyselina obecného vzorce IIICH3NH-CH(R)-COOH (III), ve kterémR znamená alkylovou skupinu se
- 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, vždy s přímým nebo větveným řetězcem, kde tyto skupiny jsou popřípadě dále substituovány hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, COOR2, CONHR2, kde R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, X-R3, kde X je O nebo S a R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, vždy s přímým nebo větveným řetězcem nebo X je S a R3 je také fenyl, 2—pyridyl nebo benzthiazol-2yl, halogen, výhodně fluor, kyanoskupina, nebo CHR4R5, kde R4 je vodík, methyl, ethyl nebo fenyl a R5 je vodík, hydroxyskupina nebo halogen, výhodně fluor, a kromě toho aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, acyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně acetoxyskupina, a dále tercbutoxykarbonylaminoethoxyethoxyacetoxyskupina nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně butoxykarbonyl,D znamená N-methyl-gamma-hydroxyleucin nebo N-methyl-gamma—acetoxyleucin,E znamená valin,-7CZ 290754 B6F, I a J znamenají každýN-methylleucin,G znamená alanin,H znamená (D)-alanin nebo (D)-serin, aK znamená N-methylvalin.10 2. Cyklický peptid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ra v A je propenyl, B je kyselina α-aminomáselná, D je N-methyl-gamma-hydroxyleucin, E je valin, F, I a J jsou v každém případě N-methylleucin, G je alanin, H je (D)-alanin a K je N-methylvalin.
- 3. Cyklický peptid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde v obecném vzorci III zbytku C15 znamená R methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybenzyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, diethylaminomethyl, propylaminomethyl, izopropylaminomethyl, dipropylaminomethyl, diizopropylaminomethyl, terc.butylaminomethyl, fluormethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, methylaminokarbonyl, ethylamino20 karbonyl, propylaminokarbonyl, izopropylamino-karbonyl, fenylaminokarbonyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, propoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxy skupinu, terc.butuxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, hydroxyethylthioskupinu, propylthioskupinu, izopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, 25 izobutylthioskupinu a terc.butylthioskupinu.
- 4. Cyklický peptid podle nároku 1, kterým je 3-N-methyl-(D)-serin-4-gamma-hydroxy)-Nmethylleucincyklosporin.30 5. Způsob přípravy cyklického peptidů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém D znamenáN-methyl-gamma-hydroxyleucin, vy z n ač u j í c í se tím, že zahrnuje hydroxylaci cyklického peptidů obecného vzorce I, ve kterém D znamená N-methylleucin, za použití mikroorganismu z rodu Actinomyces.35 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že mikroorganismem je Sebekia benihana.7. Způsob přípravy cyklického peptidů podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém D znamená N-methyl-gamma-hydroxyleucin, vyznačující se tím, že zahrnuje40 konvertování cyklického peptidů obecného vzorce I, ve kterém C je sarkosin a D je N-methylgamma-hydroxyleucin, na polyanion za použití vhodných bází, jako jsou amidy alkalického kovu nebo alkoxidy alkalického kovu, jako lithiumdiizopropylamid, lithiumdiethylamid, lithiumhexamethyldisilazid, methoxid draselný, terc.butoxid draselný, terc.amoxid draselný nebo methoxid sodný, a transformování tohoto polyanionu na produkty podle nároku 1 jeho reakcí 45 s vhodnými elektrofilními činidly, jako je oxid uhličitý, alkylhalogenidy, alkoxymethylhalogenidy nebo aldehydy, jako methyljodid, ethyljodid, alkylbromid, methoxymethylchlorid nebo formaldehyd.8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více 50 cyklických peptidů podle nároku 1 dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo přísadou.9. Použití cyklického peptidu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutika pro léčbu nebo prevenci infekcí virem lidské imunodefícience (HIV).
- 5 10. Polyanion l-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin -cyklosporinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95111162 | 1995-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ5198A3 CZ5198A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ290754B6 true CZ290754B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=8219438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ199851A CZ290754B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-17 | Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5948884A (cs) |
EP (1) | EP0842191B1 (cs) |
JP (1) | JP3920919B2 (cs) |
KR (1) | KR100441220B1 (cs) |
CN (1) | CN1141317C (cs) |
AT (1) | ATE209216T1 (cs) |
AU (1) | AU722858B2 (cs) |
BR (1) | BR9609795A (cs) |
CA (1) | CA2226880C (cs) |
CZ (1) | CZ290754B6 (cs) |
DE (1) | DE59608274D1 (cs) |
HU (1) | HUP9900405A3 (cs) |
IL (1) | IL122754A (cs) |
NO (1) | NO980195D0 (cs) |
NZ (1) | NZ315324A (cs) |
PL (1) | PL324531A1 (cs) |
WO (1) | WO1997004005A2 (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6270957B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-08-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Non-Imuunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of HIV infection |
US6316405B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cyclosporin a conjugates and uses therefor |
FR2772768B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
WO1999065933A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-23 | C-Chem Ag | Novel cyclosporins |
DK1091975T3 (da) | 1998-07-01 | 2006-04-18 | Debiopharm Sa | Ny cyclosporin med forbedret aktivitetsprofil |
KR100465012B1 (ko) * | 2001-05-11 | 2005-01-13 | 주식회사 엘지생활건강 | 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
PT1436321E (pt) | 2001-10-19 | 2006-10-31 | Isotechnika Inc | Sintese de analogos de ciclosporina |
US7108988B2 (en) | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
US6987090B2 (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-17 | Lg Household & Health Care Ltd. | Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth |
AU2004222306A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
EP1804823A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
KR101309409B1 (ko) * | 2004-10-01 | 2013-09-23 | 싸이넥시스, 인크. | C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 3-에테르및 3-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 |
US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
JP5322647B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-10-23 | スシネキス インク | ウイルス感染の治療及び予防のためのシクロスポリンaのアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル誘導体 |
AU2006299426B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-07-26 | Scynexis, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US20070232532A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Amr Technology, Inc. | Use of cyclosporin alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
ATE502633T1 (de) | 2006-05-19 | 2011-04-15 | Scynexis Inc | Cyclosporins zur behandlung und vorbeugung von augenerkrankungen |
EP2027761A1 (fr) * | 2006-06-02 | 2009-02-25 | Claude Annie Perrichon | Gestion des electrons actifs |
WO2008069917A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
WO2010002428A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Scynexis, Inc. | Novel macrocyclic peptides |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
AU2009334790B2 (en) * | 2008-12-31 | 2016-09-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin A |
CN101874902B (zh) * | 2009-06-19 | 2013-04-03 | 清华大学 | 一种用于人工椎间盘髓核假体材料的制备方法 |
CN102834409A (zh) * | 2009-12-30 | 2012-12-19 | 西尼克斯公司 | 环孢菌素类似物 |
CN103153330B (zh) | 2010-08-12 | 2017-08-18 | 美国科技环球有限公司 | 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 |
DK2646043T3 (da) * | 2010-12-03 | 2017-05-22 | S&T Global Inc | Hidtil ukendte cyclosporinderivater til behandling og forebyggelse af en virusinfektion |
US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
AU2011342284C1 (en) | 2010-12-15 | 2017-07-13 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
EP0484281B2 (en) * | 1990-11-02 | 2000-11-22 | Novartis AG | Cyclosporins |
-
1996
- 1996-07-17 IL IL12275496A patent/IL122754A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 US US08/009,815 patent/US5948884A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 BR BR9609795A patent/BR9609795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 PL PL96324531A patent/PL324531A1/xx unknown
- 1996-07-17 DE DE59608274T patent/DE59608274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 CN CNB96196264XA patent/CN1141317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 AT AT96927023T patent/ATE209216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 NZ NZ315324A patent/NZ315324A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 KR KR10-1998-0700269A patent/KR100441220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 EP EP96927023A patent/EP0842191B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 HU HU9900405A patent/HUP9900405A3/hu unknown
- 1996-07-17 WO PCT/EP1996/003129 patent/WO1997004005A2/de active IP Right Grant
- 1996-07-17 AU AU67001/96A patent/AU722858B2/en not_active Ceased
- 1996-07-17 CZ CZ199851A patent/CZ290754B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 JP JP50628797A patent/JP3920919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 CA CA002226880A patent/CA2226880C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-15 NO NO980195A patent/NO980195D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9900405A2 (hu) | 1999-06-28 |
NO980195L (no) | 1998-01-15 |
AU722858B2 (en) | 2000-08-10 |
AU6700196A (en) | 1997-02-18 |
CA2226880A1 (en) | 1997-02-06 |
EP0842191A2 (de) | 1998-05-20 |
CN1141317C (zh) | 2004-03-10 |
JP2000502320A (ja) | 2000-02-29 |
CN1192750A (zh) | 1998-09-09 |
NO980195D0 (no) | 1998-01-15 |
CA2226880C (en) | 2007-04-10 |
WO1997004005A2 (de) | 1997-02-06 |
KR100441220B1 (ko) | 2005-02-24 |
BR9609795A (pt) | 1999-03-16 |
KR19990028967A (ko) | 1999-04-15 |
PL324531A1 (en) | 1998-06-08 |
NZ315324A (en) | 1999-10-28 |
MX9800477A (es) | 1998-09-30 |
DE59608274D1 (de) | 2002-01-03 |
EP0842191B1 (de) | 2001-11-21 |
CZ5198A3 (cs) | 1998-04-15 |
US5948884A (en) | 1999-09-07 |
WO1997004005A3 (de) | 1997-02-27 |
IL122754A0 (en) | 1998-08-16 |
JP3920919B2 (ja) | 2007-05-30 |
HUP9900405A3 (en) | 2001-04-28 |
ATE209216T1 (de) | 2001-12-15 |
IL122754A (en) | 2001-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290754B6 (cs) | Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu | |
US4342751A (en) | Majusculamide C | |
EP1809657A1 (de) | Cyclische nonapeptidamide | |
CA1214130A (en) | Xenorhabdin antibiotics | |
JPH04217696A (ja) | リポペプチド化合物 | |
KR20100132518A (ko) | 환형 화합물을 생산하는 미생물 | |
RU2482130C2 (ru) | Циклическое соединение и его соль | |
EP1572726A2 (en) | 4-methylhexanoic kahalalide f compound | |
AU652639B2 (en) | WF11243 substance | |
EP0173649A2 (en) | Novel saframycin A derivatives and process for producing the same | |
MXPA98000477A (en) | Cyclosporine derivatives with anti-effect | |
JPH05271267A (ja) | Fr901459物質、その製法及び用途 | |
JPH08151394A (ja) | ジペプチド化合物 | |
CA1069449A (en) | Process for the production of nocardicin c,d,e,f and g | |
WO1996006847A1 (en) | Process for preparing demethylrapamycins | |
JPH0446194A (ja) | Ws1279a物質、その生産法及び用途 | |
JPH05310726A (ja) | 免疫抑制物質 | |
JPH09221494A (ja) | Ws72545物質 | |
JPH10509187A (ja) | 微生物を用いた免疫抑制剤の生産 | |
JPH07506332A (ja) | 医薬としての複素環化合物のリン酸エステル | |
HUT63883A (en) | Physiologically active kanglemycin c, process for producing and using same | |
JP2003520804A (ja) | 新規な環状化合物 | |
JPH0767676A (ja) | 4−クロロスレオニンの製造法及び該化合物を含有する農園芸用除草剤 | |
JP2006213703A (ja) | 新規発酵生産物 | |
JPH07179412A (ja) | Wa3854物質、その製法及び用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130717 |