CZ5198A3 - Cyklosporinové deriváty s anti-HIV účinkem - Google Patents
Cyklosporinové deriváty s anti-HIV účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ5198A3 CZ5198A3 CZ9851A CZ5198A CZ5198A3 CZ 5198 A3 CZ5198 A3 CZ 5198A3 CZ 9851 A CZ9851 A CZ 9851A CZ 5198 A CZ5198 A CZ 5198A CZ 5198 A3 CZ5198 A3 CZ 5198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- gamma
- hydroxy
- chain
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- JRKMRRWEUORVRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-4-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)O JRKMRRWEUORVRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims abstract description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical group CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 7
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001330507 Sebekia Species 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O isopropylaminium Chemical compound CC(C)[NH3+] JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- OKQFBOQZAAASNI-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-acetyloxy-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)OC(C)=O OKQFBOQZAAASNI-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000921533 Nonomuraea dietziae Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UUDGYAWEAWOYIK-UJUZIFHISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21,24-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O UUDGYAWEAWOYIK-UJUZIFHISA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N -N-Methylleucine Natural products CNC(C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L calcium chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical class CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- COHNWDUZTLRGOG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-n-fluoro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(F)CC(C)(C)C)C=C1 COHNWDUZTLRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- HLYSAPLLWJJISU-UHFFFAOYSA-K trichlorocobalt hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Co](Cl)Cl HLYSAPLLWJJISU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(57) Anotace:
Cyklické peptidy obecného vzorce I, kde A až K znamenají zbytky následujících aminokyselin: A je substituovaný homothreonln obecného vzorce II R1-CH2CH/CH3/-CH/OH/CH/NHCH3/-COOH, ve kterém je Rj n-propyl nebo propenyl a dvojná vazba je preferovaně ve trans-konfiguraci, B je kyselina alfa aminomáselná, valin, norvalln nebo threonln, C je /D/-aminokyselina obecného vzorce III CHNH3-CH/R/-COOH. ve kterém R je C2-C6 alkyl, alkenyl, alkinyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, kde tyto skupiny mohou být substituovány, D je N-methyl-gamma-hydroxyleucin nebo N-methyl-gamma-acetyloxuleucín, E je valin, F, I a J jsou v každém případě N-methylleucin, Gjealanln, Hje /D/-alanln nebo /D/-serin, aK je N-methylvalin. Vynález se také týká přípravků takových peptidů a jejich použití v prevenci infekce virem lidské imunodeflcience /HIV/.
V.
K.I.J.H.G.
Cyklosporinové deriváty's anti-HIV účinkem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových cyklických peptidů se serie cyklosporinu, které mají silný inhibiční účinek na-virus lidské imunodefíclence (HIV), bez jakýchkoli imunosupresivních aktivit.
Dosavadní stav techniky
Takové cyklické peptidy jsou chráněny, inter alia. v EP 484 281. Jednou substancí, která je specificky chráněna v této patentové přihlášce, je (gamma-hydroxy-N-methy1leucin)cyklosporin. Ačkoliv, může být tato substance velmi snadno připravena z cyklosporinu A pomocí mikrobiální hydroxylace, EP 484 281 ukazuje, že tato substance má aktivitu proti HIV, která je asi 5 - 6 slabší než je aktivita nejaktivnějších substancí, jmenovitě MeIle-4-cyklosporinu a
MeVal-4-cyklosporinu. Všechny tři substance nemají prakticky <
žádnou imunosupresivní aktivitu. Neočekávaně bylo zjištěno, že anti-HÍV účinek (gamma-hydroxy-MeLeu-4)cyklosporinu muže být významně vylepšen, bez nárůstu jakýchkoliv imunosupresivních aktivit, zavedením vhodných substituentů do methylenové skupiny' aminokyseliny sarkosinu v pozici 3 uvedeného cyklosporinu. Protože terapeutické dávky cyklosporinu A, které jsou používány po orgánových transplantacích pro prevenci rejekce transplantovaných orgánů jsou velmi vysoké, a podobně vysoké dávky jsou očekávány pro anti-HIV terapii, která využívá cyklosporinových derivátů, je hodnota předkládaného vynálezu v tom, že poskytuje nový cykl ospor i nový derivát, který tná vysokou • * • « ··«< φ ·« «
* • · ft ·* ·· • · · • ·· ·· · · « '·· ’
anti-HIV aktivitu a že tento cyklosporinový derivát může být připraven simultáně, v několika málo krocích, z cyklospo-r inu A, což je produkt, který je již připraven v tunách.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se v důsledku toho týká nových cyklických peptidů obecného vzorce
B.C.D
J.I
E.P
H.G.
(I) kde A až
K znamenají zbytky následujících aminokyselin:
A je substituovaný homothreonin obecného vzorce
Ri-CH 2CH(CHj)-CH(OH)-CH(NHCH3)-COOH (II) ve kterém je Rj n-propyl nebo propenyl a dvojná vazba je preferovaně v trans-konfiguraci;
B je kyselina alfa-aminomáselná, valin, norvalin nebo threonin, ,
C je (D)-aminokyselina obecného vzorce
CHNH3“CH(R)-COOH (ΠΙ) ve kterém
I
·. • 4 «4 4 · * 4» 4
4 4 4
4 4 4 4
4 W 4
R je C2-C0 alkyl, alkenyl, alkinyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, kde tyto skupiny mohou dále být substituovány hydroxy, amino, C1-C4 alkylamino, Ci—C4 dialkylamino, alkoxy nebo acyloxy, ’
COOR2·, CONHR2, kde R2-může být Ci- C4 alkyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, ; - X-Rs,. kde X je O nebo S a R3 je Ci - C4 alkyl, alkenyl nebo alkinyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, a kde, pokud X 'je S, muže být Rs také aryl nebo heteroaryl, halogen, preferovaně fluor, kyano, . .
nebo CHR4R5ΐ kde R4 je vodík, methy1.ethyl nebo fenyl, a R5 je vodík, hydroxyl nebo halogen, preferovaně fluor, a dále amino, Ct- C/( alkylamino, Ci - C4 dialkyl amino,, 'acyloxy, preferovaně acetyloxy, a dále terč·.butoxykarbonyl-aminoethoxy-ethoxy-acety loxy , nebo alkoxykarbony1, preferovaně butoxykarbony1,
D je N-methy1-gamma-hydroxy1eucin nebo N-methyl-gamma-acetyloxuleucin, ....
í
E je valin,
F, I a J jsou v každém případě N-methy11euci η,
- G je alanin,
- H je (D)-alanin nebo (D)-serin, a
K je N-methy1 val in.
«« «·»· * · » • ♦ • · · ·
• · j • ·
«« • ** » ·· · · » » • * · · · « » «»· · Λ ··· “ ·· ' »»’
Významným prvkem v předkládaném vynálezu je variace radikálu R ve vzorci III aminokyseliny C.
Příklady radikálu R ve vzorci ΙΊΙ jsou Ci - C6 alkyl, alkenyl nebo alkinyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, kde mohou být tyto skupiny dále substituovány hydroxylem, alkyloxy, acyloxy,
Ci - C/ι alkylamino nebo Ci - C4 dialkylamino. Příklady j sou methyL, ethyl, propyl, i sopropy 1 ,. n-buty 1., isobutyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc.pentyl, hexyl, cyklopropylmethyl, allyl, butenyl, pentenyl, isopentenyl, propargyl a butinyl. Příklady alkyloxy a acyloxy substituentů v radikálu R jsou methoxy, ethoxy, propyloxy, beta-methoxy a také acetoxy nebo pivaloyloxy. Příklady Ci - C4 alkylamino a Ci - C4 dialkylamino substituentů v radikálu R jsou methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, isopropylamino, dipropylamino, diisopropy1ami no a tertbutylamino. Radikál R2 v R může znamenat methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl. Kromě toho, R také může znamenat halogen nebo kyano. Radikál R3 v X-R3 může být Ci - C/( alkyl, alkenyl nebo alkinyl, s přímým řetězcem nebo rozvětvený, a, pokud X je S, pak to může být také aryl nebo heteroaryl. Příklady arylů jsou fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, a příklady heteroarylů jsou 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
2-pyrimidiny1, 4-pyrimidinyl, pyrazínyl a benzothiazol-2-yl.
Preferované sloučeniny jsou ty, ve kterých je radikál Rj v A propenyl, B je kyselina alfa-máselná, D je
N-methy1-gamma-hydroxyleucin, E je valin, F, I a J jsou v každém případě N-methyl1eucin, G je alanin, H je (D)-alanin a K je N-methylva 1 iň.
9 999 ·· 9 «· *·
9999 9996
99 9 9999 * * 9 9 9 9 9 9999 9
9999 9 9· 999 99 »·'
V této konfiguraci je radikál E ve vzorci III methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, hydroxymethyl, hydroxyethy1, hydroxybenzy1, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethýl, ethylaminomethy 1., diethylaminomethy 1, propy1ami nome thy1 , i sopropy lamí nome, thy 1, cl i propy 1 ami nome thy 1, di i sopropylaminomethy1, terč.butylaminomethy1, fluoromethyl, methoxymethy1 , ethoxymethy 1, methoxykarhony1, ethoxykarbony 1, propoxykarbony1, i sobuty'1 oxykarbony 1, methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, isopropy lam i nokarbony 1, fenylaminokarbonyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethy 1',.. propoxykarbony lmet hyl . terč. butoxykarbonylmethy 1 , methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terč.butoxy, ' hydroxyethoxy, methylthio, ethylthio, hydroxyethy1thio, propylthio, isopropy1thio,n-butylthio, isobuty1thio, t erc . but y 11 hi o , fenylthio, 2-pyr iclyl thi o , benzothiazo 1 -2-y 1 thio , kyano nebo fluor.
Nové sloučeniny mohou být připraveny za použití vhodných hází pro přípravu polyaniontů z cyklických peptidu podle obecného, vzorce I, kde D znamená N-methylleucin, reagováním*tohoto polyaniontů s vhodnými elektrofily a, pokud to je vhodné, podrobení nově zavedeného radikálu další transformaci tak, aby byla získána požadovaná substituce v aminokyselině C. Vzniklé produkty jsou potom hydroxy1 ovány prostředky mikrobiální transformace. Jiná možnost pro přípravu nových sloučenin spočívá, jak je popsáno výše, v použití vhodné báze pro přípravu polyaniontů z cyklických peptidu podle obecného vzorce I, kde D znamená N-methyl-gamma-hydroxyleucin, reagováním tohoto polyaniontů s vhodnými elektrofily a, pokud to je vhodné, podrobení nově zavedeného radikálu další transformaci tak, aby byla získána požadovaná substituce v aminokyselině C.
0000 0 0 0
0 • 0 «
0 0000 » * > 0 0 0 0# • 000 0 00 0 • 0 0 ·000 • 0 0 0 0000 0 • 0 000 »· 00
Polyanionty jsou připraveny reagováním počáteční sloučeniny ve vhodném nevodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při nízkých teplotách, preferovaně při teplotách nižších než je minus čtyřicet stupňů, s přebytkem vhodné báze, preferovaně 1 ithiumdiisopropylamid, rozpuštěném ve bezvodém tetrahydrofuranu a.vychytáním vzniklého polyaniontu vhodným e1ektrofi 1em. Tato metoda v podstatě koresponduje metodě, kterou popsal Seebach (D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta, svazek 76, 1564 - 1590. 1993). Další báze, které jsou vhodné, jsou jiné amidy alkalických kovů, jako je 1 ithumdiethylamid nebo ithiumhexamethyldisilazid, a také alkoholáty alkalických kovů, jako je methoxid draselný, terc.butoxid draselný, tert.amoxid draselný a methoxid sodný. Příklady vhodných elektrofilů jsou alkylhaiogenidy, jako je methyljodid, ethyljodid, allylbromid a benzyIbromid, alkoxymethylhalogenidy , jako je methoxymethy1 chlorid, methoxyethoxymethy1 chlorid a benzyloxymethylchlorid, nebo dále karbonylové sloučeniny, jako jsou aldehydy nebo některé ketony, například formaldehyd, acetaldehyd, benzaldehyd, aceton nebo cyklické ketony jako jle cyk1opropanon a jeho vyšší homologa, a také reaktivní derivátykyseliny uhličité, jako jsou isokyanáty a organických karboxylových kyselin, jako jsou estery, např. ethy1formi at, diethyloxalat, ethylbenzoaty a ethylnikotinaty. Jinými vhodnými elektrofily jsou halogeny a také- jiné zdroje pozitivních halogenů jako je N-chlorsukcinimid,
N-bromsukci n i mi d, N-f1uoro-N-neopentýl-p-to 1uensu1fonam id , perchlorylfluorid, N-halogenkyany, jako je chlorkyan a také disulfidy a jejich sulfoniové sole, jako je dimethyl sulfid, dimethyl thiomethylsul foniutn jodid, di f eny ld i sul f id , dipyridyldísulfid a 2,2'-benzothiazo1yldisulfid. Reakce těchto elektrofilů vedou ke tvorbě nových center chirality. Směsi, ve fafa fa V fa fa * fa fa • fa é fa t • fafa· fa • fa • fa • fa ··« fa· ·« fafa · • fafa • fafafa fa •fa ’*·’ kterých převládá jeden ze dvou možných diastereomeru, jsou získány v závislosti na reákčníeh podmínkách. Tyto nově tvořené diastereomery se jeden od druhého- liší v tom, že aminokyselina C podle obecného vzorce I má (D) konfiguraci v jednom případě, a (I.) konfiguraci ve druhém případě. V předkládaném, vynálezu jsou preferovány ty diastereomery, ve kterých je aminokyselina C podle obecného vzorce I v (D) konfiguraci. Faktory, které vedou k preferované tvorbě (D) diastéreomerú nebo (L) diastereomeru, a také vliv použité báze, a mnoho elektrófilů, byly zkoumány podrobně Seebachem pro případ, kdy je cyklosporin A počáteční sloučeninou, jak je popsáno v Literatuře (D. Seebach et al., Helv. Chim. Acta, svazek 76, 1564 - 1590, 1993), a jak bylo kriticky komentováno jinými autory (S. David, Chemtracts Organic Chemistry, svazek 6, 303 - 306, 1993). Pokusné podmínky, které jsou posány v předkládaném vynálezu, vedou k predoininantní tvorbě těch diastereomeru, ve kterých má nově vytvořené centrum chirality aminokyseliny C (D) konfiguraci. Bylo demonstrováno v předkládaném vynálezu, že tak je tomu také v případě 4-(gamma-hydroxy)-N-methy1-teucincyklosporinu, když je použit jako počáteční-sloučenina místo cyklosporinu A. Použití '
4-(gamma-hydroxy)-N-me thy1-1euci ncyklospor i nu jako počáteční sloučeniny pro takové transformace je nové a je předmětem předkl ádaného. vynál ezu. ...
Obecně, produkty, které jsou získány v těchto případech mají také predominantně konfiguraci (D) aminokyselin.
Mikrobiální hydroxylace gamma polohy aminokyseliny v poloze D může být provedena za použití různých mikroorganismů rodu Actinomyces, například za použití Sebekia benihana, jak je popsáno v Rur. J. Immunol,, 1987, 17, 1359. Význam této
9999
9 · 9999 999*
9 9« 9 9999 * · 9· 9 9 9 9999 9 . ? iiř ϊ · v -«
9999 9 99 «99 «9 9« transformace je zásadní v tom, že imunosupresivni účinek cyklosporinu je téměř kompletně eliminován v jednom kroku.
Protože jsou málo toxické, mají sloučeniny podle vzorce I výhodné biologické vlastnosti, zejména v to, že vykazují inhibiční účinek na virus lidské imunodeficience (HIV), a mohou proto být použity jako léky u HIV infekce. Tento inhibiční účinek byl pozorován-ve vhodných in vitro pokusech při koncentracích od 0,05 do 50 ing/1. Sloučeniny podle vzorce I, a pokud je to vhodné, tak její soli, mohou být použity jako léčiva bud samostatně, nebo ve vhodných medicinálních formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologicky indiferentními přídavnými substancemi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-N-methy1-(D)-serin-4-(gamma-hydroxy)N-methyl1eucincyklosporinu
Eur. J. Immunol., 1987, svazek 17, 1359, popisuje použití Sebekia benihana pro zavedení hydroxylové skupiny do gamma polohy N-methyl1euci nu v poloze 4 cyklosporinu Λ prostředky mikrobiální transformace. Tato bio transformace může být použita pro přípravu 3-N-methy1-(D)-ser in-4-gamma-hydroxy-N-methyl1euc incyk1 o spor i nu z 3-N-me thy1-(D)-serincyk1 ospor i nu. Kmen, který je použit, má označení NELL lilii a patří do rodiny Act i noplanaceae.
4 •
4494 • 944 • 94 *9 * *
44 •44 4 4 9 4 '♦»*
Počáteční kultura:
Agarové'ku 1 tury NRLL 11111 byly kultivovány při 27 °C po 10 dní've sterilizovaném mediu, které bylo upraveno na pH 7 a skládalo se z, 20 g glukosy, 10 g kvasinkového extraktu (Gistex), 10 g peptonu, 40 g škrobu, 2 g uhličitanu vápenatého, 40 g agaru a 1 1 vody.
Předběžná kultura
Předběžné kultivační medium se skládalo z 35 g glukosy, 50 g škrobu, 12,5 g peptonu, 50 g sladového extraktu, 22,5 g kvasinkového extraktu a 5 g uhličitanu vápenatého ve 5 1 vody. Kromě toho toto medium obsahovalo 5 ml roztoku stopových prvku (1 ml koncentrované kyseliny sírové, 5 g heptahydrátu síranu železnatého, 50 mg ΚΙ, 100 mg kyseliny borité, 4 g heptahydrátu síranu zinečnatého, 200 mg pentahydrátu síranu mécínatého a 2 g hexahydrátu chloridu hexahydrátu chloridu kobaltu v .1 1 destilované vody). Spory a mycelium počáteční kultury byly suspendovány v 10 ml 0,9% salinickébo roztoku a suspenze byla přidána ke 100 ml sterilizovaného předběžného kultivačního media. Tato kultura byla třepána při 27 °C po 4 dny na orbitální, třepačce při 200 otřesech/minutu. Po 4 dnech byla předběžná kultura ředěna (1:10) sterilizovaným předběžným kultivačním mediem a třepána po další 3 dny.
Hlavní kultura
Fermentační medium pro hlavní kulturu (t 1 destilované vody, 1 ml výše popsaného roztoku stopových prvků, 200 mg molybdátu amonného, 255 mg hydrogenfosforečnanu draselného, 120 mg iu «« ···· • 9 9
9 «
• á
MM · • · « · · ··
9 9· 9 9 9 9 • · * « · β a • ♦ 9 9 949 9 4
994 94 *94 dihydrogenfosforečnanu draselného, 100 mg heptahydrátu síranu hořečnatého, 50 mg hexahydrátu chloridu vápenatého, 12,5 g sojové moučky, 2,5 g kvasinkového extraktu, 10 g škrobu, 10 g dextrinu a 10 g cerelosy) bylo upraveno na pH 7,3 a sterilizováno při 120 °C po 20 minut. 10 ml předběžné kultury získané výše bylo potom přidáno a směs byla třepána při 27 °C po 24 hodin na orbitální třepačce a, po přidání 100 mg 3-N~methyl--(D)-serincyklosporinu, byla třepána po další 3 dny.
Izolace 3-N-methy1-(D)-serin~4-(gamma-hydroxy)N-methylleucincyklosporinu
Hlavni kultura je zbavena mycelia filtrací a filtrát je extrahován 5x dichlormethanem. Kombinované extrakty jsou koncentrovány na rotační odparce a zbytek je chromatografován na 250 g silikagelu (Merck silikagel, velikost částic 0,4 - 0,063 mesh). Další chromatografie cyklosporinových frakcí na 70 g silikagelu dávala 15 mg
3-N-me thy1-(D)-ser in-4-(gamma-hydroxy)N-methylleucincyklosporinu jako amorfního prášku. Optická otáčivost této substance' je (alfa)o = -166° (c = 0,5, dichlormethan). Tento produkt může být krystalizován z methanolu, se vzniklými krystaly tajícími při 150 - 152 ,°C. V IH NMR spektru, v deuterizovaném DMSO, se dvě methylové skupiny N-methy1-gamma-hydroxy1euci nu jeví jako singlety při 1,05 ppm.
Příklad 2
Příprava 3-N-methy1 — (D)-serincyklosporinu
Příprava této substance je popsána v literatuře, D. Seebach
I i
9« «99« «999 'i * 99 ·· • · 9· «99« • · 9 9 9 99 • 9 9 9 999« · tί « r-- . . * 9 · « «« 999 ·9 «· et al., Helv. Chim. Acta, svazek 76, 1564
1590, 1993.
Tato substance může být získána následujícím způsobem:
2a) 3-alfa-methoxykarbony1cyklosporin ml 1,6 tnolárního roztoku n-butyllithia v hexanu je přidáno po kapkách, při 0 °C a za atmosféry inertního plynu (argonu), do roztoku 8,7 ml di isopropylamidu v 800 ml sušeného THF. Po 20 minutách při 0 °C je roztok ochlazen na -78 °C a roztok 10,0 g cyklosporínu A ve 150 ml sušeného tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na -78 °C, je k němu po částech přidán. Vzniklá směs je míchána při -78 °C po l hodinu a potom jí. prochází proud suchého CO2 plynu. 6,4 ml methyl chloroformiátu je potom přidáno po kapkách a směs je míšena při -78 °C po 2 hodiny. Poté, co byl přidán 1,1-diisopropylamin, je teplota zvýšena na 20 °C a směs je míchána při této teplotě po 14 hodin; potom je zahřívána pod refluxem po 45 minut. Poté, co byla směs ochlazena na 20 °C je přidáno 100 ml fosforečné kyseliny a vodná fáze je extrahována 600 ml *ethylacetátu. Vodná fáze je opakovaně extrahována několikrát ethylacetátem. Organické extrakty jsou kombinovány, sušeny síranem hořečnatým a vysušeny ve vakuu. Vzniklý olej je chromatografován na 500 g silikagelu (0,02 - 0,05 mesh) za použití směsi 4:1 ethylacetatu a cyklohexanu. Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. 1,9 g 3-a1fa-methoxykarbony 1cyk1ospori nu je takto získáno jako bezbarvý prášek mající teplotu tání 138 °C.
2b) 3-N-methy1-D-s er incyklospor i n
2,4 ml 2,0 molárního roztoku borohydriclu lithného v THF je ·· *000
00 • * 0 * * 0* • 00 0 0 ·*·· · ·*
0 '0 0 přidáno po kapkách, při 0 °C, k roztoku 1,0 g 3-alfa-methoxykarbonycyklosporinu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Tato směs je míchána při 0 °C po 22 hodin.
' Potom jsou přidány 2 ml destilované vody, potom 10% kyselina chlorovodíková, která je přidána po kapkách, a potom dalších 10 .ml destilované vody. Tato směs je třepána s 25 ml ethylacetátu, potom jsou separovány fáze a vodná fáze je následné extrahována 3x 50 ml ethylacetátu pokaždé. Kombinované extrakty jsou sušeny síranem hořečnatým a vysoušeny ve vakuu. Zbytek je chromatografován na 300 g silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a koncentrovány ve vakuu, a je získáno 401 mg
3- N-methy1-(D)-serincyklospori nu jako bezbarvého prášku majícího .teplotu tání 128- 130 °C.
Příklad 3:
Příprava 3-N-me thy1-(D)-s e r in-4-(gamma-hydroxy)-N, methylleucincyklosporinu ze 4-(gamma-hydroxy)-Nmethy1leucincyklosporinu ml 1,6 molárního roztoku n-butyl1ithía v hexanu je přidáno po kapkách, při 0 °C za atmosféry inertního plynu, do roztoku 1,12 ml dl isopropylaminu v 50 ml suchého THF. Po 20 minutách při 0 °C je roztok ochlazen na--78 °C. a roztok
4- (gamma-hydroxy)-N-methylleucincyklosporinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na -78 °C, je do něj přidán po částech. Vzniklá směs je míšena při -78 °C po l hodinu, potom je monomerní formaldehyd zaveden do reakční směsi za použití mírného proudu argonu. Směs je míšena při -78 °C po další 2 hodiny. Teplota je potom zvýšena na 20 °C, potom s
3
0« * * 0 ·
0 0 0
00·0 * • 00 v« *000 *
00 0 0
0 ««I
0« 0· je přidáno 10 ml kyseliny fosforečné a vodná fáze je extrahována 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze je opakovaně extrahována několikrát ethylacetatem. Organické extrakty jsou kombinovány, sušeny síranem hořečnatým a vysušeny ve vakuu. Vzniklý olej je chromatografován·na 100 g silikagelu (0,02 - 0,05 mesh) za použití ethyl acetatu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, jsou kombinovány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem je získáno 5 mg
3-N-me thy 1-(D)-ser i n-4- (gammahydroxy )-N-methy11eucincyk1osporinu. Podle všech fyzikálně + chemických kriterii je substance připravená tímto způsobem identická se substancí, která byla připravena podle příkladu b.
Test protivirové aktivity
T-buňky linie MT4, které popsali I.'Myoshi et al., (Nátuře 294, str 770 - 771, 1981) byly použity pro tento test. HIV—1 (kmen IIIB) byl adsorbován na buňky po dobu dvou hodin při 37 °C. Inokulum bylo potom odstraněno a infikované buňky byly přneseny do tkáňových kultivačních ploten, které obsahovaly testovanou sloučeninu v různých koncentracích. V tomto kontextu bylo virové inokulum vybráno tak, aby se koncentrace virového p24 antigenu zvyšovala exponenciálně v buněčném supernatantu do čtvrtého dne infekce. Třetí a čtvrtý den po infekci byly buněčné supernatanty analyzovány ELISA na antigen p24. Byly určeny ICso hodnoty srovnáním koncentrací p24 v supernatantech infikovaných, substancí ošetřených buněk a v supernatantech neošetřených infikovaných kontrolních buněk. V tomto testu byla hodnota IC50 pro 3-N-methy1-(D)-ser in-4-(gamma-hydroxy)-Nmethy11eucincyk1 o spor i nu 0,1 mg/ml. Pro srovnání, korespondující hodnota pro cyklosporin A je 0,5 mg/ml.
Claims (11)
1. Nový cyklický peptid obecného vzorce I
B.C.D.E.F (I)
K.J.I.H.G.
kde A až. K znamenají zbytky následujících aminokyselin:
A je substituovaný homothreonin obecného vzorce II
Ri-CH 2 CH(CH 3)-CH(OH)-CH(NHCH 3)-COOH (II), ve kterém je Ri n-propyl nebo propenyl a dvojná vazba je preferovaně ve trans-konfiguraci,
B je kyselina alfa aminomáselná, valin, norvalin nebo threonin,
- C je (D)-aminokyse1ina obecného vzorce III
CHNH3-CH(R)-COOH (ΙΠ) , ve kterém
X v •4 4444
2. Cyklický peptid obecného vzorce I podle nároku 1, kde radikál Ri v A je propeny!, B je kyselina alfa-máselná, D je N-rnethyl-gamma-hydroxy l eucin, E je valin, F, í a J jsou v každém případě N-methylleucin, G je alanin, H je (D)-alanin a K je N-methylvalin.
3. Cyklický peptid obecného vzorce I podle nároku 2. kde radikál R ve vzorci III je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybenzy1, aminoinethyl, inethylaminomethyl, d i methyl am i notné thyl, ethylaminomethyl, diethylaminomethyl, propylaminamethy1, isopropy lam i notné thyl, dipropylaminomethyl, diísopropylaminomethy1, terč.butylaminomethyl, fluoromethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxykarbony1, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, methylaminokarbony1, ethylaminokarbony 1 , propylaminokarbonyl, i sopropy 1 aminokarbony l·, r
fenylaminokarbonyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethy1, pr opoxykar bony lme thyl, terč. but oxy karbony lrne thy 1 , methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terč.butoxy, hydroxyethoxy, methylthio, ethylthio, hydroxyethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, terč.butylthio, fenylthio, 2-pyridy1thio nebo benzothiazol-2-vl“thio.
4, 3^N-methyl-(D)-serin-4-(gamma-hydroxy)-N-methy11eucincyklo spor in.
•0 0000
0 0 0 0 0 0 ·
0 0 _ ‘0000 ·
4 44 44 • - 4 • 444 '4
- Η je (D)-alanin nebo (D)-serin, a
K j e N-m e t hylva 1 i n.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých má C výše uvedený význam a D znamená
N-methyl-gamma-hyclroxyl eucin, vyznačující se tím, že zahrnuje hydroxylaci cyklického peptidu obecného vzorce I, ve kterém D znamená N-methylleucin, za použití mikroorganisrnu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tí-in, že mikroorganismus je Sebekia beriihana.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D znamená N-methyl-gainma-hydroxyl eucin, vyznačuj í c í s e t í m, že zahrnuje konvertování cyklického peptidu obecného vzorce I, kde C je sarkosin a D je N-methyl-gamma-hydroxyleucin na polyanion za použití vhodných bází a transformování tohoto polyanionu na produkt podle nároku 1 jeho regováním s vhodnými elektrofily. ’*
SPOLEC všetečk/
Česká republika
A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2
I • ’ 0 0 _ · · · ··
δ.
Farmaceutická kompozice, která obsahuje jeden nebo více cyklických peptidů podle nároku 1 spolu s farmaceuticky pi'i jatelným ředidlem nebo přísadou.
9. Použití sloučeniny podle nároku. I pro.přípravu farmaceutik pro léčbu nebo prevenci infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Polyanion obecného vzorce I, kde v tomto vzorci je C sarkosin a D je N-methy1-gamma-hydroxyleucin.
11. Polyanion 4-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95111162 | 1995-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ5198A3 true CZ5198A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ290754B6 CZ290754B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=8219438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ199851A CZ290754B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-17 | Cyklický peptid, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a polyanion 1-(gamma-hydroxy)-N-methylleucin-cyklosporinu |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5948884A (cs) |
EP (1) | EP0842191B1 (cs) |
JP (1) | JP3920919B2 (cs) |
KR (1) | KR100441220B1 (cs) |
CN (1) | CN1141317C (cs) |
AT (1) | ATE209216T1 (cs) |
AU (1) | AU722858B2 (cs) |
BR (1) | BR9609795A (cs) |
CA (1) | CA2226880C (cs) |
CZ (1) | CZ290754B6 (cs) |
DE (1) | DE59608274D1 (cs) |
HU (1) | HUP9900405A3 (cs) |
IL (1) | IL122754A (cs) |
NO (1) | NO980195D0 (cs) |
NZ (1) | NZ315324A (cs) |
PL (1) | PL324531A1 (cs) |
WO (1) | WO1997004005A2 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7108988B2 (en) | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6270957B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-08-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Non-Imuunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of HIV infection |
US6316405B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cyclosporin a conjugates and uses therefor |
FR2772768B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
WO1999065933A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-23 | C-Chem Ag | Novel cyclosporins |
DK1091975T3 (da) | 1998-07-01 | 2006-04-18 | Debiopharm Sa | Ny cyclosporin med forbedret aktivitetsprofil |
KR100465012B1 (ko) * | 2001-05-11 | 2005-01-13 | 주식회사 엘지생활건강 | 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
PT1436321E (pt) | 2001-10-19 | 2006-10-31 | Isotechnika Inc | Sintese de analogos de ciclosporina |
US6987090B2 (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-17 | Lg Household & Health Care Ltd. | Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth |
AU2004222306A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
EP1804823A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
KR101309409B1 (ko) * | 2004-10-01 | 2013-09-23 | 싸이넥시스, 인크. | C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 3-에테르및 3-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 |
US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
JP5322647B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-10-23 | スシネキス インク | ウイルス感染の治療及び予防のためのシクロスポリンaのアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル誘導体 |
AU2006299426B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-07-26 | Scynexis, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US20070232532A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Amr Technology, Inc. | Use of cyclosporin alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
ATE502633T1 (de) | 2006-05-19 | 2011-04-15 | Scynexis Inc | Cyclosporins zur behandlung und vorbeugung von augenerkrankungen |
EP2027761A1 (fr) * | 2006-06-02 | 2009-02-25 | Claude Annie Perrichon | Gestion des electrons actifs |
WO2008069917A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
WO2010002428A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Scynexis, Inc. | Novel macrocyclic peptides |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
AU2009334790B2 (en) * | 2008-12-31 | 2016-09-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin A |
CN101874902B (zh) * | 2009-06-19 | 2013-04-03 | 清华大学 | 一种用于人工椎间盘髓核假体材料的制备方法 |
CN102834409A (zh) * | 2009-12-30 | 2012-12-19 | 西尼克斯公司 | 环孢菌素类似物 |
CN103153330B (zh) | 2010-08-12 | 2017-08-18 | 美国科技环球有限公司 | 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 |
DK2646043T3 (da) * | 2010-12-03 | 2017-05-22 | S&T Global Inc | Hidtil ukendte cyclosporinderivater til behandling og forebyggelse af en virusinfektion |
US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
AU2011342284C1 (en) | 2010-12-15 | 2017-07-13 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
EP0484281B2 (en) * | 1990-11-02 | 2000-11-22 | Novartis AG | Cyclosporins |
-
1996
- 1996-07-17 IL IL12275496A patent/IL122754A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 US US08/009,815 patent/US5948884A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 BR BR9609795A patent/BR9609795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 PL PL96324531A patent/PL324531A1/xx unknown
- 1996-07-17 DE DE59608274T patent/DE59608274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 CN CNB96196264XA patent/CN1141317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 AT AT96927023T patent/ATE209216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 NZ NZ315324A patent/NZ315324A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 KR KR10-1998-0700269A patent/KR100441220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 EP EP96927023A patent/EP0842191B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 HU HU9900405A patent/HUP9900405A3/hu unknown
- 1996-07-17 WO PCT/EP1996/003129 patent/WO1997004005A2/de active IP Right Grant
- 1996-07-17 AU AU67001/96A patent/AU722858B2/en not_active Ceased
- 1996-07-17 CZ CZ199851A patent/CZ290754B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 JP JP50628797A patent/JP3920919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 CA CA002226880A patent/CA2226880C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-15 NO NO980195A patent/NO980195D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7108988B2 (en) | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9900405A2 (hu) | 1999-06-28 |
NO980195L (no) | 1998-01-15 |
AU722858B2 (en) | 2000-08-10 |
AU6700196A (en) | 1997-02-18 |
CA2226880A1 (en) | 1997-02-06 |
EP0842191A2 (de) | 1998-05-20 |
CN1141317C (zh) | 2004-03-10 |
JP2000502320A (ja) | 2000-02-29 |
CN1192750A (zh) | 1998-09-09 |
NO980195D0 (no) | 1998-01-15 |
CA2226880C (en) | 2007-04-10 |
WO1997004005A2 (de) | 1997-02-06 |
KR100441220B1 (ko) | 2005-02-24 |
BR9609795A (pt) | 1999-03-16 |
KR19990028967A (ko) | 1999-04-15 |
PL324531A1 (en) | 1998-06-08 |
NZ315324A (en) | 1999-10-28 |
MX9800477A (es) | 1998-09-30 |
DE59608274D1 (de) | 2002-01-03 |
EP0842191B1 (de) | 2001-11-21 |
US5948884A (en) | 1999-09-07 |
WO1997004005A3 (de) | 1997-02-27 |
IL122754A0 (en) | 1998-08-16 |
CZ290754B6 (cs) | 2002-10-16 |
JP3920919B2 (ja) | 2007-05-30 |
HUP9900405A3 (en) | 2001-04-28 |
ATE209216T1 (de) | 2001-12-15 |
IL122754A (en) | 2001-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ5198A3 (cs) | Cyklosporinové deriváty s anti-HIV účinkem | |
BG107020A (bg) | Кахалалидни съединения | |
ES2408190T3 (es) | Microorganismo productor de un compuesto cíclico | |
ES2464723T3 (es) | Compuesto cíclico y sal del mismo | |
CA2497281A1 (en) | Novel depsipeptide compound | |
AU652639B2 (en) | WF11243 substance | |
KR20120027341A (ko) | 폴리케티드 화합물 | |
MXPA98000477A (en) | Cyclosporine derivatives with anti-effect | |
EP0618222A2 (de) | 5-Amino-4-Hydroxy-Hexansäuredipeptid Derivate | |
WO2019189331A1 (ja) | 新規k95-5901-1物質およびその製造方法 | |
JPH08151394A (ja) | ジペプチド化合物 | |
RU2207343C2 (ru) | Замещенные аммониевые соли 5'-н-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 | |
JPH0446194A (ja) | Ws1279a物質、その生産法及び用途 | |
RU2394105C2 (ru) | Группа соединений к04-0144, обладающих антимикробной активностью и усиливающим действием, и способ их получения | |
JPH05310726A (ja) | 免疫抑制物質 | |
JPH09221494A (ja) | Ws72545物質 | |
JPH10509187A (ja) | 微生物を用いた免疫抑制剤の生産 | |
JPH037244A (ja) | Ws1128物質、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
JP2006213703A (ja) | 新規発酵生産物 | |
CZ20004610A3 (cs) | Derivát cyklosporinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130717 |